Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Нормальная физиология кости 14
1.2. Патофизиология костных метастазов 15
1.3. Патофизиология костной резорбции 18
1.4. Физиологические пути метастазирования рака молочной железы 24
1.5. Фармакологические подходы к лечению болезненных
костных метастазов 26
1.5.1. Нестероидные противовоспалительные препараты 26
1.5.2. Опиоиды 27
1.5.3. Противосудорожные препараты 27
1.5.4. Бисфосфонаты 28
1.5.5. Кальцитонин 1.6. Гормональная терапия 30
1.7. Лучевая терапия 30
1.8. Радиофармацевтическая терапия 33 1.8.1. Хлорид стронция – 89 33 1.8.2.Фосфор-32 ортофосфат
1.8.3. Самарий-153 лексидронам 34
1.8.4. Рений-186 гидроксиэтилиден дифосфонат 35
1.8.5. Рений-188 гидроксиэтилиден дифосфонат 36
1.8.6. -излучатель на основе радия (223 Ra) (Alpharadin, Альфарадин) 37
1.9. Интервенционные подходы к лечению 37
1.9.1. Процедуры позвоночной абляции 37
1.9.2. Процедуры реконструкции позвонков (увеличение позвонка, позвоночника)
1.9.2.1. Вертебропластика 38
1.9.2.2. Кифопластика 38
1.10. Интратекальная терапия 39
1.11. Некоторые литературные данные о механизмах влияния магнитных полей, в т.ч. вихревого магнитного поля 40
1.12. Влияние магнитных полей, в т.ч. вихревого магнитного поля на опухоли в эксперименте 49 1.13 Данные о противоопухолевом действии магнитных полей в клинической онкологии 52
ГЛАВА 2. Материал и методики исследований 56
2.1 Дизайн исследования 56
2.2. Методика магнитотерапии 56
2.3. Методика предоперационного облучения 59
2.4. Методика лечения болезненных костных метастазов сочетанием лучевой терапии и ВМП. 60
2.5. Методы оценки объективного эффекта и выживаемости в исследуемых группах. 60
2.6. Методы оценки субъективного эффекта 61
2.7. Методы оценки качества жизни. 65
2.8. Статистические методы 68
2.9. Характеристика клинического материала. 69
ГЛАВА 3. Результаты исследования. 77
3.1. Объективный эффект лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы 77
3.1.1. Объективный эффект лечения по изучению критериев RECIST . 77
3.1.2. Эффективность лечения по показателю продолжительности промежутка времени до появления скелетных осложнений (SREs). 84
3.1.3. Общая выживаемость в сравниваемых группах больных с болезненными костными метастазами. 85
3.2. Субъективный эффект лечения болезненных костных метастазов. 89
3.2.1. Боль и е интенсивность – основной показатель субъективного эффекта лечения костных метастазов 89
3.2.2. Оценка общего состояния онкологического больного (Performance status) по индексу Карновского (0-100 баллов) в процессе лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы. 94
3.2.3. Качество жизни пациенток в процессе лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы 100
Заключение 107
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список сокращений 122
Список литературы
- Патофизиология костной резорбции
- Методика предоперационного облучения
- Объективный эффект лечения по изучению критериев RECIST
- Качество жизни пациенток в процессе лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы
Введение к работе
Актуальность работы.
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из распространнных онкологических заболеваний и занимает в структуре заболеваемости первое место среди новообразований у женщин в России. Основной причиной смерти больных от РМЖ является метастазирование [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Ряженов В.В., Горохова С.Г., 2011; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011].
Примерно у половины или более пациентов с диагнозом рака могут возникнуть боли в костях [Smith H.S., 2011]. Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости. Именно эта опухоль дат 70% всех костных метастазов при онкологических заболеваниях [Rankin W., Grill V., Martin T., 1997].
Не все пациенты с метастазами в кости испытывают боль с широким диапазоном клинической картины и тяжести болезни [Delaney A., Fleetwood-Walker S.M., Colvin L.A., Fallon M., 2008]. Метастазы в кости могут резко ухудшить качество жизни больных. Растущая, болезненная, метастазирующая опухоль в кости может привести к грозным клиническим проявлениям, таким как трудноизлечимая боль, патологические переломы, сдавление спинного мозга и нервов, гиперкальциемия, аплазия костного мозга, что именуется костными осложнениями (в англоязычной литературе skeletal-related events -SREs) [Colson J., Koyyalagunta D., Falco F.J., Manchikanti L., 2011].
Проблема лечения больных РМЖ с болезненными метастазами в кости является сложной и до конца не решнной. Для этих целей в современной онкологической практике используется мультидисциплинарный подход, стратегия которого заключается в использовании различных видов терапии для болезненных костных метастазов [Gnant M., Mlineritsch B., Stoeger H. et al., Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А., Добровольская Н.Ю., Большакова С.А., 2012, Лукьянова Е.В., 2012]. По утверждению Модникова О.П., Новикова Г.А., Родионова В.Е. [2001] эта проблема имеет два аспекта: лечение болевого синдрома и лечение самой метастатической опухоли.
Во многих работах авторы рекомендуют использовать магнитные поля, как и вихревое магнитное поле (ВМП), в купировании болевого синдрома при различных заболеваниях, в том числе и у онкологических больных [Бахмутский Н.Г., 2003, Сердюк В.В., 2004]. Метод лечения злокачественных новообразований ВМП, новизна которого заключается в одновременном и синхронном воздействии на все органы и системы больного вращающимся, плавно изменяющимся по амплитуде, магнитным полем разработан в КубГМУ [Синицкий Д.А., 1982]. Реализуется этот метод с помощью установки «Магнитотурботрон» [Синицкий Д.А., Синицкий С.Д., 1996].
Исследованиями Бахмутского Н.Г., Лебедя Е.В. [2007], Бодни В.Н. [2012] показано, что ВМП ещ и обладает радиомодифицирующим действием при его использовании в комплексном лечении опухолей.
Актуальной проблемой в онкологии является поиск и разработка новых
схем и методик лечения больных с болезненными костными метастазами РМЖ.
Учитывая вышесказанное, целесообразно было изучить и выявить
преимущества сочетанного лечения РМЖ с метастазами в кости, используя ВМП.
Цель и задачи исследования. Цель: Улучшить непосредственные и отдалнные результаты лечения больных раком молочной железы с болезненными метастазами в кости, используя вихревое магнитное поле в сочетании с лучевой терапией.
Задачи:
-
Разработать методику сочетанного лечения (ВМП + лучевая терапия) болезненных костных метастазов РМЖ.
-
Оценить объективный эффект терапии болезненных костных метастазов, используя международные критерии ответа солидных опухолей на лечение.
-
Определить время до появления костных осложнений в двух сравниваемых по подходу к лечению группах больных болезненными костными метастазами РМЖ.
-
Изучить общую выживаемость больных болезненными костными метастазами РМЖ при использовании сочетанной терапии или только лучевой терапии.
-
Оценить субъективный эффект лечения по изменению интенсивности болевого синдрома в двух сравниваемых группах больных костными болезненными метастазами РМЖ, используя шкалу боли.
-
Изучить оценку общего состояния онкологического больного по индексу Карновского в двух рандомизированных группах больных с болезненными костными метастазами РМЖ.
-
Оценить качество жизни в двух сравниваемых группах больных болезненными костными метастазами РМЖ.
Научная новизна исследования.
-
Впервые оценены объективный и субъективный эффекты лечения болезненных костных метастазов РМЖ сочетанным методом, включающим ВМП и лучевую терапию, и показаны его преимущества по сравнению с лучевой терапией.
-
Впервые показаны преимущества сочетанного лечения перед лучевой терапией в профилактике скелетных осложнений у больных болезненными костными метастазами РМЖ.
-
Впервые показано улучшение выживаемости больных болезненными костными метастазами РМЖ, получающих сочетанное лечение вихревым магнитным полем с лучевой терапией.
-
Впервые показано, что предложенная сочетанная терапия улучшает качество жизни больных с болезненными костными метастазами РМЖ.
-
Впервые рекомендована схема лечения болезненных костных метастазов РМЖ с использованием вихревого магнитного поля в сочетании с лучевой терапией и показаны е преимущества.
-
Исследования проводились на основе научного открытия «Закономерность изменения пролиферативной активности опухолевых клеток под воздействием вихревого магнитного поля на организм человека» (диплом
6 № 335, зарегистрировано 15.11.07) и патентов РФ на изобретения, разработанных в КубГМУ, № 2063254 «Установка для лечения вихревым магнитным полем» и № 2098153 «Способ лечения злокачественных новообразований». В процессе работы получен патент на изобретение № 2421256 «Способ лечения метастазов злокачественных новообразований в кости» (авторы: Бахмутский Н.Г., Василенко И.Н., зарегистрирован 20.06.11).
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показано, что сочетание лучевой терапии и вихревого магнитного поля усиливают объективный эффект лечения болезненных костных метастазов, что сказывается на улучшении выживаемости этих больных и увеличении у них времени до появления костных осложнений. Сочетанная терапия влияет также на субъективный эффект лечения, с усилением обезболивающего эффекта, улучшением индекса Карновского и качества жизни. Практическая значимость работы заключается в обосновании и предложении новой методики лечения болезненных костных метастазов сочетанным методом, включающим помимо лучевой терапии ВМП, что улучшает показатели лечения данных больных. Полученные результаты доказывают целесообразность использования этой методики в онкологии.
Внедрение результатов исследования. Разработанный метод лечения болезненных костных метастазов сочетанием лучевой терапии и ВМП внедрн на краевом уровне и используется в ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» департамента здравоохранения Краснодарского края, в Краевой клинической больнице №1 Краснодарского края.
Основные положения, выносимые на защиту.
Использование вихревого магнитного поля в сочетанном лечении с лучевой терапией улучшает результаты лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы, что подтверждается улучшением объективного и субъективного эффектов лечения, усилением обезболивающего эффекта, увеличением выживаемости больных и улучшением качества их жизни.
Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 24 февраля
2015 года на заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии
ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ. Основные положения диссертации
доложены и обсуждены на Всероссийском научном форуме «Радиология 2005»,
Москва, 2005г., научно-практической конференции с международным участием
«Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях,
включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии.
Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов России, Москва, 2009 г., краевой научно-практической конференции «Достижения онкологической службы Краснодарского края», Краснодар, 2012.
Соответствие диссертации научной специальности. Основные
научные положения диссертации соответствуют п. 2 «Совершенствование методов лучевой терапии и радиохирургии» паспорта специальности 14.01.12 – «онкология».
Публикации: по теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 6 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание учной степени кандидата и доктора наук.
Объм и структура диссертации. Работа изложена на 156 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, заключение, практические рекомендации, выводы, указатель литературы, включающий 68 отечественных и 259 зарубежных источников. Текст диссертации содержит 20 таблиц, 20 рисунков.
Патофизиология костной резорбции
Для развития метастазов в кости нужно, чтобы раковые клетки сначала метастазировали в костный мозг, состоящий в основном из гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), которые преобразуются в две различные биологические структуры - остеобласты и сосудистые щели [Santini D., Galluzzo S., Zoccoli A. et al., 2010]. Взаимодействие между остеобластами, а также другими клетками стромы опухоли и HSCs, в основном, приводится посредством хемопритягательных факторов, таких как выделенный на стромальных клетках фактор 1 (SDF-1) и его рецептор CXCR4 на HSCs [Jung Y., Wang J., Schneider A. et al., 2006]. Это взаимодействие между опухолевыми клетками и HSCs костного мозга является наиболее важным для развития костных метастазов. Во взаимодействии между опухолью и костью важную роль играет SDF-1 (также известный, как CXCL12), связывающийся с CXCR4, после получения сигнала от CXCR4. В привязанности остеокластов к кости/коллагену в значительной степени играет роль 3, а также катепсин К, который подвергает последовательность Arg-Gly-Asp (RGD) в коллагене, с образованием 3. В остеолитические проявления и боль, по-видимому, вносит значительный вклад остеобластная активация. В ответ на связывание интегринов увеличивается c-Src – киназная активность и также RANK-RANKL взаимодействие. Увеличение c-Src стимулирует функции остеокластов.
Костное метастазирование и его развитие представляет собой многоэтапный процесс, который включает в себя следующие этапы событий - рост опухоли, отделение от не раковых клеток, местная инвазия их через базальную мембрану в ткань стромы (признак, характеризующий метастатическую клетку); неоангиогенез; выход опухолевых клеток из ткани внутрь сосудов, их прилипание к эндотелию сосудов в органах-мишенях; выживание в кровяном русле; хемоаттракция и задержка (стыковка и остановка) в эндотелиальной стенке сосуда костного мозга; экстравазация или кровоизлияние в ткани; организация метастатической микросреды [Koutsilieris M., 1993,1995, Msaouel P., Pissimissis N., Halapas A., Koutsilieris M., 2008, Бахмутский Н.Г., 2014].
Секреция опухолевыми клетками матриксных металлопротеиназ (MMPs) и катепсина К поддерживает эти события [Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C., 2002, Bussard K.M., Gay C.V., Mastro A.M., 2008]. Стромальные и переходные клетки являются другими двумя группами клеток внутри костного микроокружения, которые способствуют метастазированию. С помощью молекул, таких как сосудистая молекула клеточной адгезии (VCAM-1), синдекан-1 (syndecan-1) и матриксные металлопротеиназы (MMP-2) стромальные клетки способствуют дифференцировке и пролиферации опухолевых клеток [Michigami T., Shimizu N., Williams P.J. et al., 2000, Maeda T., Alexander C.M., Friedl A., 2004, Lipton A., 2010]. Помогают расти и метастазировать опухолевым клеткам различными путями и через различные молекулы переходные клетки, которые включают эритроциты, Т-клетки и тромбоциты [Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C., 2002, Бахмутский Н.Г., 2014].
Местная резорбция кости достигается опухолевыми клетками путм хемокомпрессии с привлечением клеток-предшественников остеокластов из моноцитов/макрофагов клеточной линии и их стимулированием путм слияния и формированием зрелых остеокластов. Процесс остеокластогенеза регулируется ядерным фактором kB (NFkB), который является лигандом системы RANKL/RANK/OPG. Экспрессия RANKL, в основном, происходит на поверхности остеобластов; тогда как экспрессия его специфического рецептора (RANK) осуществляется на предшественниках остеокластов. Образование остеокластов и их активацию индуцирует стимуляция RANK его лигандом [Hsu H., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al., 1999]. Ловушкой рецептора является растворимый гликопротеин OPG, который связывается с RANKL и это, следовательно, ингибирует RANK-RANKL взаимодействие [Msaouel P., Pissimissis N., Halapas A., Koutsilieris M., 2008, Mori K., Le Goff B., Charrier C. et al., 2007, Бахмутский Н.Г., 2014].
На поверхности остеобластов секретируемая урокиназа (uPA) связывается со своим рецептором (uPA-R), тем самым она активирует протеолитическую активность в местах, которые примыкают к остеобластам что приводит к локальному увеличению протеолиза, либо вследствие прямой активности протеазы uPA, или косвенной uPA-опосредованной генерации плазмина и последующей активации матриксных металлопротеиназ (MMPs) [Koutsilieris M., Frenette G., Lazure C. et al., 1993, Reyes-Moreno C., Frenette G., Boulanger J. et al. 1995, Бахмутский Н.Г., 2014].
Местно продуцируемый в кости остеобластами инсулиноподобный фактор роста (IFG-1) и его биополезность далее усиливается uPA/плазмин каскадным высвобождением IGF-1 из IGF-связывающих белков (IGFBPs) через гидролиз IGFBPs. Установлено, что функциональными глюкокортикоидными рецепторами (GRs) как в клетках опухолей, так и в остеобластах модулируется увеличение продукции IGF-1 в местах костных метастазов [Koutsilieris M., Dimopoulos T., Milathianakis C. et al., 2007].
К болям метастазы в кости могут приводить, стимулируя ноцицепторы болевыми посредниками, такими как цитокины, простагландин Е, брадикинин, серотонин, субстанция Р). Может также приводить к болям сжатие или растяжение, вовлечение или инвазия чувствительных к боли структур кости, включающих надкостницу, нервы, сосудистую сеть и микротрещины различных объединнных структур. Боли при метастазах в кости могут происходить также в связи с механической нестабильностью «ослабленных костей» или внутрикостного высокого давления ( 50 мм рт. ст.) [Smith H.S., 2003]. Большая часть причин боли, несмотря на способствующие многочисленные факторы, приводящие к боли при костных метастазах, по-видимому, связана с разрушением кости остеокластами.
Вовлекая цистеин-протеиназу, остеокласты могут растворять минералы (например, гидрооксиапатит) и разрушать органический матрикс (например, коллаген I типа). Кислая среда, продуцируемая протонной секрецией вакуолярных H+ATPases в мембранах остеокластов, является той средой, где происходит резорбция кости. Началом процесса костной резорбции является прилипание остеокластов к поверхности кости. Это прилипание является опосредованным специфическими рецепторами. Основным местом в процессе фиксации к кости остеокластов являются подосомы (Podosomes).
Они состоят из интегринов и цитоскелетных белков: актина из микрофиламентов, окружнных винкулином и талином [Galasko C.S., 1982]. Излюбленным местом прикрепления служат рецепторы витронектина (например, 3 интегрин), который можно распознать RGD последовательностью аминокислот в разных белках костного матрикса (остеопонтин, витронектин, костный сиалопротеин) [Galasko C.S., 1982, Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A. et al., 2005, Granot-Attas S., Luxenburg C., Finkelshtein E., Elson A., 2009].
Методика предоперационного облучения
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием лицензионного пакета программ Statistica 10,0. Применялись следующие методы статистического анализа: расчет описательных статистик (среднее М, стандартная ошибка среднего m), сравнение частот по критерию 2, сравнение средних значений количественных показателей по критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок. Проверка на нормальность распределения выполнялась по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Полученные цифровые данные обрабатывались статистически параметрическим методом (t-критерий Стьюдента). Для сравнения значений показателей, распределение которых не соответствовало нормальному, использовали непараметрические критерии (U-критерий Манна– Уитни). Различия считались статистически значимыми при уровне р 0,05. 2.8. Характеристика клинического материала
В исследование включены наблюдения за 163 больными с болезненными костными метастазами РМЖ. Методом рандомизации из этих пациентов было сформировано две группы – одна основная, состоящая из 80 пациенток и вторая контрольная из 83 больных.
В первой группе лечение включало помимо лучевой терапии воздействие ВМП на установке «Магнитотурботрон-АЛМА», в контрольной проводилась только лучевая терапия.
Распределение по возрасту в двух группах больных представлено на Рис. 2.6.-2.7. и в Табл. 2.2.
При анализе показателей возраста в контрольной и основной группах отмечена их равнозначность, т.е. больные в рандомизированных группах находились в близких интервалах. Для количественных показателей возраста определяли характеристики описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиану ит.д.), соответствие фактического распределения числовых значений теоретическому нормальному распределению с такими же характеристиками, а также различие характеристик показателей и их числовых распределений в группах пациентов.
Проверку на соответствие нормальному закону фактического распределения числовых значений показателей возраста и ниже времени от момента первичной диагностики РМЖ до метастазирования в кости осуществляли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и поправки Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка. Сравнение показателей и их распределений с целью выявления статистически значимых различий осуществляли с помощью непараметрических критериев Манни-Уитни и Колмогорова-Смирнова (Табл. 2.2., Табл. 2.3.).
Распределение больных по возрасту в основной группе Проверка на соответствие нормальному закону распределения показала, что распределение показателя возраста для контрольной группы отличается от нормального (р 0,01 для поправки Лиллиефорса и р=0,0298 для критерия Шапиро-Уилка).
Проверка на соответствие нормальному закону распределения показала, что распределение показателя возраста для основной группы также отличается от нормального (р 0,01 для поправки Лиллиефорса и р=0,00476 для критерия Шапиро-Уилка). Аналогично отличается распределение числовых значений показателя времени от момента первичной диагностики РМЖ до метастазирования в кости от нормального для обеих групп пациентов (р 0,05). Таблица 2.2 Средние значения (М±SD) и медиана (25%; 50%; 75%) для показателя «возраст» и его сравнение в контрольной и основной группах Показатель Группы Критерий Манни-Уитни Критерий Колмогорова-Смирнова контрольная основная Возраст 56,9±6,0(52; 57; 62) лет 56,6±6,7 (51; 56; 62) лет 0,716866 p 0,10 Поэтому сравнение показателей для двух групп проводили с помощью непараметрических критериев Манни-Уитни и Колмогорова-Смирнова (Табл. 2.2., Табл. 2.3.).
Исходя из анализа, можно сделать вывод, что показатель возраста в группах сравнения статистически не отличаются, т.е. по этому показателю группы равноценны.
Таким образом, в нашем исследовании средний возраст больных для контрольной группы был равен 56,9±6,0 лет (разброс от 52 до 62 лет), для опытной – 56,6±6,7лет (разброс от 51 до 62 лет) (р 0,10). Кроме возраста было подвергнуто исследованию время от момента первичной диагностики рака РМЖ до установления момента метастазирования в кости также в двух группах. Проведение статистического исследования этого показателя выявило также равноценность двух сравниваемых групп в рандомизированном исследовании. Время, прошедшее от момента диагностики РМЖ до метастазирования опухоли в кости составляло для контрольной группы 37,5±12,0 месяцев, для основной – 35,0±9,5 месяцев (р 0,10). Таблица 2.3 Средние значения (М±SD) и медиана (25%; 50%; 75%) для показателя «время от момента первичной диагностики РМЖ до метастазирования в кости» и его сравнение для контрольной и опытной групп Показатель Группы Критерий Манни-Уитни Критерий Колмогорова-Смирнова контрольная основная Время 37,5±12,0(ЗО; 36; 40)месс 35,0±9,5(29; 34; 39)месс 0,188983 р 0,10
Далее, мы анализировали больных с болезненными костными метастазами по стадиям, первично у них диагностированными. Так, I стадия в контрольной группе была отмечена у 8 больных, II стадия - у 23 пациенток и III стадия - у 52 женщин. В основной группе распределение по стадиям соответствовало для I стадии – 4 больным, II стадии – 29 женщинам, III стадии – 47 пациенткам. Локализация метастазов до начала лечения для контрольной группы выглядела следующим образом. Болезненные костные метастазы локализовались в позвонках у 33 больных, в костях тазобедренного сустава -у 18-ти, в костях таза - у 10-ти, в костях крестца - у 6-ти, в плече - у 4-х, в бедре - у 6-ти, в ребре - у 6-ти.
Объективный эффект лечения по изучению критериев RECIST
Для признака «частичный эффект» частота встречаемости у пациентов контрольной группы составляла 21,2%, опытной группы – 6,2%, но различие было статистически не значимым. То есть можно сделать вывод, что в подгруппах пациенток с регистрацией «умеренной боли», в сравниваемых группах, «полный эффект» лечения встречался в 1,4 раза чаще в основной группе, чем в контрольной. Пациенток с признаком «отсутствует эффект» в основной группе было достоверно меньше, чем в контрольной группе. Частота наблюдения «частичного эффекта» у пациентов сравниваемых групп была близка.
Для подгрупп пациенток с регистрацией у них до лечения «сильной боли» выявление «полного эффекта» отмечено в контрольной группе с частотой в 60,5%, а в основной группе - в 84,1%. Это различие было статистически значимым, так как по критерию 2 уровень достоверности был равен 0,016324 (р=0,016324), что меньше критического р=0,05 (Таб. 3.9). Аналогично для категории «отсутствие эффекта», в контрольной группе его частота регистрации была равна 13,2%, в основной группе – 0,0%. Это различие в сравниваемых группах так же является статистически значимым, так как уровень достоверности равен 0,013027 (р=0,013027). Для категории «частичный эффект» частота его встречаемости у пациенток контрольной группы составляла 26,6%, в опытной группе – 15,9%, с статистически не значимым различием (р=0,246374).
Таким образом, резюмируя вышесказанное, можно с уверенностью отметить, что в подгруппах пациенток с регистрацией «сильной боли», в сравниваемых группах, «полный эффект» лечения мы регистрировали в 1,39 раз чаще в основной группе, чем в контрольной группе. Пациенток с категорией «отсутствие эффекта» в основной группе было достоверно меньше, чем в контрольной группе. Частота наблюдения категории «частичный эффект» у пациенток сравниваемых групп была близка. 3.2.2. Оценка общего состояния онкологического больного (Performance status) по индексу Карновского (0-100 баллов) в процессе лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы
Итого 38 100% 44 100% В нашей работе мы также дали оценку субъективного эффекта по общему состоянию больных (Performance status) с болезненными костными метастазами индексом Карновского (0 – 100 баллов).
Если рассмотреть все данные в 2-х группах (контрольной и основной), то можно отметить, что в контрольной группе до лечения индекс в 40 баллов был отмечен у 8 больных, в 50 баллов - у 22 больных, в 60 – у 24, в 70 – у 26 и в 80 баллов у 3-х женщин.
После проведения курса лучевой терапии индекс Карновского в контрольной группе улучшился. Так 50 баллов отмечено всего лишь у 1-ой женщины, 60 – у 8-ми, 70 – у 46 и 80 баллов отмечено у 28 больных (Табл. 3.10.)
Теперь проанализируем показатели общего состояния больных в основной группе, где к лучевой терапии было добавлено лечение вихревым магнитным полем (ВМП).
До начала лечения в основной группе пациенток со статусом, оцененным в 40 баллов, было 10, в 50 баллов – 17, в 60 – 30, в 70 – 18 и в 80 баллов оценено 5 женщин. После лечения значительно улучшились показатели индекса Карновского за счт включения в схему лечения ВМП. Так женщин с 70 баллами осталось всего лишь 5, с 80 стало 31, в 90 баллами - 37 и со 100 баллами – 7 (Табл.3.10.).
Кроме этого мы рассмотрели субъективный эффект по оценке общего статуса по Карновскому в группах, где интенсивность боли регистрировалась, в соответствии со шкалой (Pane Scale). В контрольной группе показатели общего статуса у пациенток со «слабой болью» до лечения из 12 изменились у 10 больных, у 2-х остались на том же уровне. Так из 10 пациенток у 3-х до лечения показатель составлял 80 баллов, у 9-ти – 70. У 3-х пациенток метастазы регистрировались в плече, бедре и ребре. У 9-ти пациенток метастазы локализовались – у 4-х в позвонках, у 2-х в костях тазобедренного сустава, у одной в кости таза и у одной в бедре. Изменилось с 70 баллов общее состояние на 90 у1-ой больной с метастазами в бедро, с 70 на 80 у 6-ти (локализация: 4 –позвонки, 1 – кости тазобедренного сустава, кости таза), с 80 на 90 (1 – бедро, 1 – плечо, 1 – ребро) – у 3-х. У 2-х пациенток с поражением костей таза и тазобедренного сустава показатели индекса Карновского не изменились.
В контрольной группе у пациенток с умеренной болью до лечения общий статус, оцениваемый в 60 баллов, был отмечен у 16 больных. Из этих больных у 10 метастазы локализовались в позвонках, у 3-х – в тазовых костях, у 2-х было поражено бедро и у 1-ой – тазовый сустав. 70 баллов до начала лечения имели 17 больных. У них локализация метастазов была следующей. У 7-ми были поражены кости таза, у 2-х – позвонки, у 4-х – ребро и по 1-ой больной имели метастазы в костях крестца, в плече и бедре.
После проведения лучевой терапии улучшились результаты лечения. Так, в 60 баллов общий статус был оценен только у 1-ой пациентки с поражением метастазами бедра. 70 баллов было отмечено у 18 женщин: из них у 8-ми пациенток метастазы локализовались в позвонках, у 3-х – в костях тазового сустава, у 4-х – в костях таза, у 2-х - в бедре и у одной в плече. Таблица 3.10 жлтое поле – зона показателей соответствующих нормальной физической активности и больные не нуждаются в специальном уходе. зелное поле – зона, указывающая на ограничение нормальной активности больного при его полной независимости До 80 баллов улучшился общий статус у 14 больных: из них у 4-х с поражением позвонков, у 5-ти костей тазобедренного сустава, у 4-х – ребра и у 1-ой – крестца.
У больных контрольной группы, одним из основных симптомов которых была «сильная боль» до лечения общий статус в 40 баллов был отмечен у 8 больных. Из них метастатический процесс локализовался в позвонках у 5-ти женщин и у 3-х - в костях таза. 50 баллов до лечения было отмечено у 22 больных: из них метастазы локализовались в позвонках у 12-ти женщин, в костях тазобедренного сустава – у 7-ми и по одной больной – в крестце, бедре, плече. Общий статус по индексу Карновского в 60 баллов был отмечен у 8 больных, у 4-х был поражн метастазами крестец и по 1-ой – кости таза, плечо, ребро, кости тазобедренного сустава.
После лучевой терапии общий статус пациенток контрольной группы улучшился. Индекс в 50 баллов остался только у 3-х больных с поражением позвонков. Общий статус в 60 баллов зарегистрирован у 7-ми больных. Метастазы локализовались у 3-х в позвонках, у 3-х в костях таза и у одной в костях тазобедренного сустава. До 70 баллов улучшился общий статус у 17 больных, из них: у 10-ти были поражены позвонки, у 4-х –кости тазобедренного сустава, у 2-х – крестец и у одной – бедро. Общий статус в 80 баллов был отмечен у 11 больных. Из них у 3-х был поражн крестец, у 3-х – кости тазобедренного сустава, у 2-х – плечо и по 1-ой – кости таза, позвонки, ребро (Таб. 3.11., 3.12., 3.13.).
В основной группе пациенток с симптомом «слабой боли» было 4. До лечения общий статус с индексом в 80 баллов был отмечен у всех 4-х. Больные имели метастазы в бедро (2 пациентки) и в ребро (2женщины). После проведения сочетанной терапии в этой подгруппе больных c 90 баллами зарегистрировано 2-е (метастазы в бедро) и со 100 баллами также -2-е (метастазы в ребро).
Качество жизни пациенток в процессе лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы
В нашей работе мы также дали оценку субъективного эффекта по общему состоянию больных с болезненными костными метастазами РМЖ (Performance status) по индексу Карновского (0 – 100 баллов).
Если рассмотреть все данные общего состояния больных в 2-х группах (контрольной и основной), то можно отметить, что в контрольной группе до лечения индекс в 40 баллов был отмечен у 8 больных, в 50 баллов - у 22 женщин, в 60 – у 24 пациенток, в 70 – у 26 больных и в 80 баллов - у 3-х женщин. После проведения курса лучевой терапии индекс Карновского в контрольной группе улучшился. Так 50 баллов отмечено всего лишь у 1-ой женщины, 60 – у 8-ми больных, 70 – у 46 пациенток и 80 баллов отмечено у 28 женщин.
Показатели общего состояния больных по индексу Карновского в основной группе, где к лучевой терапии было добавлено лечение ВМП были лучше. До начала лечения в основной группе пациенток со статусом, оцененным в 40 баллов было 10, в 50 баллов – 17, в 60 – 30, в 70 – 18 и в 80 баллов оценено 5 женщин. После лечения значительно улучшились показатели индекса Карновского за счт включения в схему лечения ВМП. Так женщин, оценивающих сво состояние, в 70 баллов осталось всего лишь 5, в 80 стало 31 больная, в 90 баллов – 37 пациенток и в100 – 7 женщин.
Понятие качества жизни (КЖ) больного появилось в Index Medicus в 1977 году и в настоящее время широко используется в медицине зарубежных стран [Wardley A., Davidson N., Barret-Lee P. et al., 2005]. В Европе под КЖ понимают интегральную характеристику физического, психологического/эмоционального и социального функционирования человека. Американские исследователи определяют КЖ как физическое, эмоциональное, социальное, финансовое и духовное благополучие человека. Оценка КЖ представляет собой простой и наджный метод изучения состояния здоровья человека, основанный на субъективном восприятии и дающий интегрально-цифровую характеристику его физического, психологического и социального функционирования [Tharmalingam S., Chow E., Harris K., 2008]. Определение КЖ в рандомизированных исследованиях является одним из важных критериев оценки эффективности лечения в онкологии. Наряду с традиционными клиническими критериями (выживаемость, непосредственная эффективность лечения – «опухолевый ответ», безрецидивная выживаемость) КЖ является одним из наджных критериев оценки результатов лечения. На конференции Национального Института Рака США (NCI) и Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) в 1990 году постулировано, что КЖ является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем первичный опухолевый ответ. В рандомизированных исследованиях КЖ может быть дополнительным или основным критерием оценки эффективности терапии в зависимости от целей, задач и результатов протокола. КЖ оказывается основным критерием в том случае, если не выявлены достоверные различия в выживаемости между группами больных, включнных в протокол рандомизированного исследования. В этом случае именно на основании данных КЖ может быть сделан выбор правильной программы лечения заболевания [Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А., 1998].
Пациенты с костными метастазами РМЖ часто испытывают значительные скелетные осложнения, включая не только изнурительную боль в костях, но и другие – которые негативно влияют на качество жизни.
В нашем исследовании мы изучили КЖ у больных двух сравниваемых групп, используя опросник 30 (EORTC QLQ-C30). Опросник QLQ-C30 включал девять подпунктов: 5 функциональных шкал (физическую, ролевую (работа, бытовые виды деятельности), когнитивную или познавательную, эмоциональную и социальную), три шкалы симптомов (усталость, боль и тошнота с рвотой) и шкалу общего здоровья и качества жизни. Опрос больных по этим вопросам проводили вначале лечения и через 2 недели после его окончания.
Изучая шкалу физического функционирования качества жизни, выявлено, что средний балл до лечения у больных контрольной группы составлял 3,17±0,12. После лучевой терапии средний балл по шкале снизился и стал составлять 2,36±0,08 баллов, достоверно отличая его от базового показателя (р 0,05). В основной группе по шкале физического функционирования в начале лечения средний балл составлял 3,15±0,08, немного отличаясь от среднего балла контрольной группы. После сочетанного лечения вместе с ВМП показатели стали намного лучше, чем в контрольной группе. Средний балл по всей группе составил 1,95±0,12,что достоверно отличает его от базового (р 0,05). При сравнении среднего балла по шкале в двух группах после лечения отмечено также достоверное улучшение показателя физического функционирования по 4-х балльной шкале для основной группы (Р 0,05).
Оценка шкалы социального функционирования выявила следующие результаты. Средний балл в контрольной группе, как показатель качества жизни составлял 2,83±0,14. После проведения лучевой терапии показатели для этой шкалы улучшились и средний балл стал равен 2,23±0,04, что достоверно меньше начального (р 0,05). Для основной группы показатели 80 женщин в группе были следующими. До лечения пациентки указали на средний базовый показатель в 2,83 ±0,08 баллов. После проведенной сочетанной терапии костных метастазов РМЖ у этих женщин показатели значительно улучшились. Средний балл в основной группе был равен 1,50±0,03,что достоверно отличало его от базового, а также он значительно был лучше в сравнении с средним баллом группы, где проводилась только лучевая терапия (р 0,05).
Оценка эмоционального функционирования в контрольной группе по шкале выявила, что. средний балл по группе до лечения составил 3,05±0,12. После проведения лучевой терапии средний балл по группе улучшился и уменьшился до 2,27±0,08 (р 0,05). В основной группе показатели шкалы были следующими. Средний базовый показатель до лечения составил 3,09±0,05 балла по всей группе. После проведения сочетанной терапии средний показатель по группе снизился до 1,83±0,07,что статистически достоверно отличало его от показателя до лечения в этой группе, так и от показателя в группе, где проводилась только лучевая терапия.
При изучении общих когнитивных шкал нужно отметить, что в контрольной группе они оставались стабильными на протяжении всего исследования и незначительно отличались в группе до лечения и после лечения лучевой терапией. Так до лечения у 15 больных отмечался показатель по шкале в 3 балла, у 52 женщин – 2 балла и у 16-ти – 1 балл. До лечения средний показатель в баллах составлял – 1,98±0,04, после лечения средний показатель по группе уменьшился незначительно и стал составлять 1,95±0,02 (p 0,05). Значительно лучшие показатели были выявлены в основной группе. Средний базовый показатель до лечения был равен 1,90±0,04, после лечения средний показатель уменьшился и стал составлять 1,52±0,06, что достоверно его отличает от базового показателя внутри группы, так и от среднего показателя контрольной группы после лечения (p 0,05).
Одними из основных оставшихся показателей качества жизни онкологического больного были показатели ролевого функционирования. Они также как и показатели когнитивного функционирования были стабильными в контрольной группе. Так до лечения средний показатель в этой группе составил 2,10±0,07, после проведения лучевой терапии в контрольной группе изменений особых не было и средний показатель после лечения в контрольной группе составил 1,99±0,05 и он достоверно не отличался от базового. В основной группе показатели были намного лучше. Средний балл в основной группе до лечения составил 2,17±0,04, после лечения вс изменилось в лучшую сторону,