Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Эпидемиология и статистические данные рака пищевода 15
1.2. Внутрипросветная эндоскопическая хирургия 17
1.3. Хирургические лечение рака пищевода 18
1.4. Предоперационная химиотерапия 23
1.5. Адъювантная химиотерапия .26
1.6. Химиолучевая терапия 27
Глава 2. Материал и методы исследования 30
2.1. Характеристика исследуемых групп 30
2.2. Методы диагностики 38
2.3. Методика комбинированного и хирургического лечения больных раком пищевода 41
2.3.1. Техника операции: абдоминальный этап (желудочный стебель) 41
2.3.2. Техника операции: абдоминальный этап (трансплантат из толстой кишки) 43
2.3.3. Техника операции: Торакальный этап 45
2.3.4. Техника операции: Шейный доступ 47
2.4. Оценка результатов комбинированного лечения 48
2.5 Оценка лечебного патоморфоза 50
2.6. Статистические методы исследования .51
Глава 3. Непосредственные результаты комбинированного лечения рака пищевода II-III стадии 52
3.1. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии 52
3.2. Осложнения предоперационной химиотерапии при лечении рака пищевода II-III стадии по схеме гемцитабин/цисплатин .55
3.3. Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения 57
3.4. Лечебный патоморфоз после проведения предоперационной химиотерапии .63
3.5. Оценка отдаленных результатов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком пищевода с применением предоперационной химиотерапии II–III стадии 67
3.6. Клинический случай 75
Заключение 79
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 91
- Хирургические лечение рака пищевода
- Характеристика исследуемых групп
- Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения
- Клинический случай
Хирургические лечение рака пищевода
Хирургическое лечение РП является основным и единственно радикальным методом воздействия, однако в самостоятельном виде может применяться только на ранних (сT1-2сN0M0) стадиях заболевания [5, 90]. Кроме того, в течение 1-го после операции рецидив заболевания возникает в 54–79% случаев, а медиана общей выживаемости составляет всего лишь 1,3 года [78].
Основная цель хирургического лечения РП состоит в том, чтобы добиться локального контроля опухоли, что, в свою очередь, требует выполнения резекции R0 и удаления регионарных лимфатических узлов.
Ключевым моментом в определении хирургической тактики лечения, прогноза при РП являются уровень расположения и распространенность опухоли. По литературным данным, в 4,1–8,7% случаев встречается поражение верхней трети пищевода, в 20–45,6% – средней трети пищевода, в 19,5–50,7% – нижней трети пищевода, затем в около 20% кардиоэзофагеальный рак [16, 40, 41]. Несмотря на радикальность хирургического лечения при опухолевом поражении верхней трети пищевода, больные не доживают до 5 лет. При использовании комбинированного лечения 5-летняя выживаемость составляет – 30–35% [18, 113]. 5-летняя выживаемость после хирургического лечения при опухоли в средней трети составляет около 10%, при комбинированном — 18– 35% [18, 113]. При опухолевом поражении нижних отделов пищевода с назначением преоперационного лечения можно достичь 5-летней выживаемости в 32–45% случаях, без него около – 25% [18, 45, 113].
Хирургический метод является основой лечения больных РП, так как онкологическая целесообразность операций обоснована. Стандартом в хирургическом лечении РП в мире и России являются расширенные операции с двухзональной лимфодиссекцией (в средостении и брюшной полости) [6, 31, 11, 37,].
Но, при местнораспространенном РП проведение только одного хирургического лечения недостаточно, так как при глубине инвазии T3 полная резекция опухоли R0 достигается в около 70% случаев, и при T4 достигается всего лишь в около 50% случаев. При местнораспространенном РП применение предоперационной ХТ или ХЛТ дает возможность улучшить показатели R0 резекции и выживаемости, а также резекция пищевода с расширенной двухзональной лимфодиссекцией является одним из важных этапов комбинированного лечения местнораспространенного РП [32, 35, 39, 58, 70, 99, 108].
Хирургическое лечение РП начало активно внедряться с начала XX века после выполненной первой трансплевральной резекции пищевода F. Thoreck ом (1913г), теоретические основы и практическое применение которой разработал в г. Томске В.Д. Добромыслов в 1903 г. [43]. Огромный вклад в развитие хирургии РП в нашей стране внесли В.И. Казанский, Б.В. Петровский, А.Г. Савиных, А.А. Русанов, С.А. Гаджиев, А.А. Шалимов, Е.Л. Березов, Ю.Е. Березов, Э.Н. Ванцян, А.Ф. Черноусов.
Оптимальным методом хирургии РП на современном этапе считается одномоментная субтотальная резекция пищевода или его экстирпация с расширенной лимфодиссекцией, сочетанная с эзофагопластикой целым желудком или стеблем из большой его кривизны и формированием пищеводно-желудочного (глоточножелудочного) соустья в куполе правой плевральной полости или на шее, основанные на максимальной безопасности, онкологической адекватности и высокой функциональности [7, 9, 8, 19, 32, 43, 47, 63, 113, 127].
В настоящее время существует множество подходов при хирургическом лечении РП, выбор которых зависит от оснащения лечебного учреждения, объема лимфодиссекции, органа, из которого формируют трансплантат, пути его проведения, дополнительного использования химио- и/или лучевой терапии. В связи с этим достаточно трудно определить единый стандарт, базирующийся на основах доказательной медицины [45, 78, 86, 94, 111].
Общепризнанными являются две разновидности трансторакальной резекции пищевода – операция Льюиса (правосторонняя торакотомия и лапаротомия, с наложением внутриплеврального анастомоза) и операция Мак-Кена (лапаротомия и правосторонняя торакотомия, с формированием анастомоза на шее). При этом выбор операционного доступа зависит от ряда факторов, таких как предпочтения хирурга, локализация опухоли и выбора органа, которым будет замещаться удалённый пищевод.
В последние годы распространяется применение чрезбрюшинной эзофагэктомии. Основными преимуществами данного объема хирургического лечения перед трансторакальной являются меньшие травматичность вмешательства, число послеоперационных осложнений и более высокая его результативность, а также то, что объем резекции пищевода, равен субтотальному, и кроме того дает возможность вынесения анастомоза на шею [13, 21, 25, 28, 29, 40–45, 63, 113]
По данным литературы [79], существенных различий между чрезбрюшинной и трансторакальной эзофагэктомией не выявлено. Однако в рандомизированном исследовании J.B. Hulscher [80] при анализе результатов лечения у больных с аденокарциномой пищевода при выполнении чрезбрюшинной и трансторакальной эзофагэктомии было показано, что чрезбрюшинная эзофагэктомия сопровождается меньшим количеством легочных осложнений. Следует отметить, что 5-летняя выживаемость при обоих вариантах хирургического лечения составила около 20%.
Хирургическое лечение ряд авторов считают оправданным только при распространенности РП в пределах Т1–Т2 и при регионарном метастазировании в пределах одного коллектора — при N1а. При этом в настоящее время большинство хирургов практически всегда проводят одноэтапные операции [5, 22, 26, 29, 40–44, 47, 63, 106, 113]. Следовательно, при III и IV ст. РП резецирующая операция теряет свою радикальность, и цель ее выполнения подвергается сомнению, тем не менее и при III–IV ст. выполняют резецирующие операции типа Льюиса и др., а для большей радикальности предлагают убирать всю малую кривизну желудка [16, 22].
Независимо от распространенности опухоли расширенная двухзональная лимфодиссекция является один из основанных этапов хирургического лечения РП. Согласно рекомендациям Национальной всеобщей раковой сети США (NCCN 2015), для адекватного стадирования заболевания требуется удаление не менее 15 лимфатических узлов [11, 48]. В мультицентровом исследовании C. G. Peyre [121] на примере 2303 больных РП, которым была выполнена эзофагэктомия, было показано, что одним из независимых факторов прогноза выживаемости является число удалённых лимфатических узлов. Наибольшая 5-летняя выживаемость была достигнута у больных при удалении не менее 23 лимфатических узлов. Схожие данные были получены N.P. Rizk [124], который проанализировал результаты хирургического лечения у 4627 больных РП.
По мнению разных авторов [33, 77, 80, 90, 119], выполнение 3-зональной лимфодиссекции увеличивает количество послеоперационных осложнений и летальных исходов.
Характерное для РП внутристеночное метастазирование на расстояние более 10 см от основного опухолевого очага делает операцией выбора экстирпацию пищевода для опухолей нижне- и среднегрудного отдела. Даже при раннем раке чистоту линии резекции гарантирует лишь удаление практически всего пищевода [97, 104, 114, 118, 128].
По данным некоторых авторов, уровень резекции пищевода в куполе плевральной полости или на шее при поражении средней или нижней трети пищевода не влияет на отдаленные результаты после резекции или экстирпации пищевода с расширенной лимфадиссекцией [21], в связи с этим одна из самых популярных операции – операция Льюиса (I. Lewis, 1946) — субтотальная резекция пищевода с расширенной двухзональной лимфодиссекцией (2F), которая выполняется из лапаротомного и торакотомного доступа справа с одномоментным выполнением эзофагопластики целым желудком с наложением анастомоза в правой плевральной полости. Нельзя считать справедливым утверждение, что расстояние между высоким внутриплевральным анастомозом и соустьем на уровне щитовидного хряща на шее равно всего 3–4 см, на самом деле оно больше. Иногда анастомоз выносят на шею, применяя для этого еще и третий — шейный — доступ [28]. Для реконструкции обычно используют свободный аутотрансплантат: тонкую кишку, желудок или левую половину толстой кишки [1, 46, 90, 95,107, 137, 146].
Трансплантат может быть расположен антеторакально, ретростернально, в заднем средостении. Размещение желудочного трансплантата в плевральной полости более физиологично, нежели внеплевральная его локализация, и осуществляется при формировании внутриплевральных анастомозов разной локализации [7, 36, 149].
Желудок в качестве пластического материала допустимо использовать при сохранности экстраорганной и внутриорганной сосудистых сетей, при этом язвы, структурные изменения проксимальной части желудка, не затрагивающие сосудистой сети его дна, наличие гастростомы не должны являться сдерживающим фактором для его применения [20]
Характеристика исследуемых групп
В работе проведен анализ результатов комбинированного лечения 70 пациентов с морфологически подтвержденным плоскоклеточным РП II–III стадии за период с 2012 по 2019 год, находившихся на обследовании и лечении в абдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ.
Исследование проходило в соответствии с Хельсинкской Декларацией 1964 г. (исправленной в 1975 и 1983 гг.) и с разрешения локального этического комитета института по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ онкологии Томского НИМЦ». Больные, включенные в исследование, ранее не получали специализированного лечения. Соматическое состояние больных соответствовало ECOG 0–1.
Больные были распределены на две группы методом «случай-контроль». Основную группу составили 35 больных, которым проведено комбинированное лечение: 2 курса предоперационной ХТ по схеме гемцитабин/цисплатин и радикальное оперативное вмешательство. В контрольную группу вошли 35 больных, у которых было проведено только хирургическое лечение.
Возраст больных варьировал от 41 до 71 года, медиана возраста составила 56 лет.
Преобладали больные в возрастном интервале от 60 до 69 лет – 17 из 35 больных в основной группе, и 19 из 35 больных в контрольной группе. Отличия больных в сравниваемых группах по возрасту оказались статистически не значимыми (p0,05)
Характеристика больных РП по возрасту представлена в таблице 1.
Наиболее часто опухолевым процессом как в основной, так и в контрольной группе поражался среднегрудной отдел пищевода – 24 (68,6%) и 22 (62,9%) соответственно, затем нижнегрудной отдел – 11 (31,4%) и 13 (37,1%) соответственно (рисунок 2).
В исследование включены только больные плоскоклеточным РП II–III стадии различной степени дифференцировки. Наиболее часто встречался плоскоклеточный рак умеренней степени дифференцировки (G2) – в 55,7%. Доля плоскоклеточного рака низкой степени дифференцировки (G3) составила 30,0%. Относительно реже определялся плоскоклеточный рак высокой степени дифференцировки (G1), который выявлен всего в 14,3% случаев. Отличия больных в сравниваемых группах по степени дифференцировки плоскоклеточного рака статистически не значимы (p0,05). Более подробная информация представлена на рисунках 3–4. Стадия заболевания устанавливалась в соответствии с международной классификацией TNM Classification of Malignant Tumours (7th Edition, 2010).
В группах исследования в основном встретилась III стадия – 39 (55,7%) больных, затем II стадия заболевания – 31 (44,3%) больной. Более подробно информация по распространенности опухолевого процесса в группах представлена в таблице 2.
Следует отметить, что до начала лечения в основной группе у 30 (85,7%) и в контрольной группе у 29 (82,8%) больных имелась дисфагия различной степени выраженности (рисунки 7–8). При дисфагии III–IV степени в основной группе у 16 (45,7%) и в контрольной группе у 14 (40%) больных проводилось парентеральное питание, состав и объем которого зависели от состояния больного и лабораторных показателей. Кроме того, в основной группе у 2 (5,7%) больных в связи с дисфагией IV степени для восстановления проходимости пищевода были установлены саморасширяющиеся непокрытые стенты.
Кроме того, до начала лечения в основной группе у 2 (5,7%) и в контрольной группе у 3 (8,6%) больных отмечалось повышение уровня креатинина. Гипопротеинемия встречалась в основной группе у 6 (17,4%) и в контрольной группе у 8 (22,8%) больных. Данные лабораторные отклонения соответствовали I степени и имели клинических проявлений. В связи с этим проводилась этиотропная и симптоматическая терапия с положительным эффектом. Достоверных отличий между исследуемыми группами не было (р 0,05).
Таким образом, по основным прогностическим признакам исследуемые группы были сопоставимы, что позволило провести сравнительный анализ результатов лечения.
Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения
В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных РП главным критерием является количество послеоперационных осложнений и летальности. В послеоперационном периоде больным обеих групп проводились мероприятия, направленные на купирование воспалительных явлений, улучшение дренажной функции бронхиального дерева, показателей функции внешнего дыхания, сопровождающая терапия.
Средняя продолжительность операции в основной группе составила 300±15 мин, в группе контроля – 310±20 мин. Различия между группами по продолжительности операции не значимы (р0,05).
Интраоперационная кровопотеря в основной группе составила – 400±55 мл, среднее значение этого показателя в контрольной группе – 410±45 мл (р0,05).
Дренажные трубки удалялись из брюшной полости на 3–4-е сут при объеме менее 100 мл, из плевральной полости тоже на 3–5-е сут при объеме менее 50 мл серозного характера. Послеоперационный период в обеих группах в среднем составлял 13–15 сут. Нахождение в отделении интенсивной терапии, как правило, не превышало 5 сут.
Послеоперационные осложнения в основной группе развились у 12 (34,3%) больных, в контрольной группе – у 14 (40%). Достоверных различий по частоте осложнений в сравниваемых группах не было выявлено (р 0,05).
Следует отметить, что общее количество осложнений превышало число больных, так как у некоторых больных развилось несколько послеоперационных осложнений.
Структура послеоперационных осложнений в исследуемых группах представлена в таблице 7.
При анализе осложнений отмечено, что наиболее грозными явлениями в обеих группах являлись несостоятельность внутригрудного анастомоза – 7 (10%) случаев и нарушение трофики интраторакальных трансплантатов – 3 (4,3%) случая, что привело к развитию эмпиемы плевры на стороне поражения – 3 (4,3%) и медиастинита – 2 (2,8%). В подобных случаях всем больным проводилось повторное оперативное вмешательство с целью санации и дренирования плевральной полости.
Послеоперационная пневмония в основной группе была зафиксирована у 4 (11,4%) больных, в контрольной группе – у 5 (14,3%) больных (р 0,05). Травматическое повреждение легочной ткани с нарушением васкуляризации, дренажной функции бронхиального дерева стало ведущей причиной развития послеоперационной пневмонии в обеих группах. Из них в двух случаях отмечена двусторонняя нижнедолевая пневмония. Всем больным была назначена этиотропная антибактериальная терапия. Кроме того, проводилась регулярная санация трахеобронхиального дерева с одновременным назначением адекватной дезинтоксикационной, десенсибилизирующей терапии.
В раннем послеоперационном периоде у 4 (5,7%) больных встречался острый послеоперационный панкреатит – по 2 (5,7%) случая в основной и контрольной группе. Проводилась консервативная терапия, каких-либо повторных оперативных вмешательств не потребовалось.
Со стороны послеоперационной раны у 1 (2,8%) больного в основной и 2 (5,7%) в контрольной группе отмечено нагноение, которое успешно было ликвидировано с помощью местного лечения.
В целом, полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих мировых и российских онкологических клиниках и находятся в пределах среднестатистического показателя [2, 13, 15, 35, jiang, 122, 140].
В раннем послеоперационном периоде в основной группе умерло 3 (8,5%) больных: причинами смерти являлись острая сердечно-сосудистая недостаточность, прогрессирующая полиорганная недостаточность и дыхательная недостаточность – по 1 (2,8%) случаю.
В контрольной группе умерло 2 (5,7%) больных: от прогрессирующей полиорганной недостаточности – 1 (2,8%), от тромбоэмболии крупных ветвей легочной артерии – 1 (2,8%). Достоверных отличий по уровню послеоперационной летальности в исследуемых группах нет (р 0,05) (таблица 8).
Таким образом, применение предоперационной ХТ по схеме гемцитабин/цисплатин не приводит к увеличению послеоперационной летальности. Полученные нами результаты не отличаются от литературных данных [2, 101, 122, 103, 140, 3, 151, 130].
Таким образом, можно утверждать, что применение предоперационной ХТ не приводит к увеличению количества интра- / послеоперационных осложнений. Структура послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности в основной группе не отличается от таковой в контрольной группе, т. е. статистически не значима (р0,05).
Клинический случай
Пациент З., 1960 г. р., поступил в отделение абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ 19.02.2018. Жалобы при поступлении на затрудненный акт глотания, боли за грудиной, похудание на 7 кг, общую слабость. Из анамнеза: в детстве (примерно в 1966 г.) по ошибке выпил уксусную кислоту, после чего развилась стриктура пищевода. В связи с этим в течение многих лет больному неоднократно накладывалась гастростома и проводилось баллонное бужирование пищевода, с временным эффектом. С декабря 2017 г. состояние ухудшилось, и он обратился в поликлинику по месту жительства, где была выполнена ФГДС (12.01.2018): Опухоль с/3 пищевода. Но диагноз верифицировать не удалось. И больной был направлен в НИИ онкологии Томского НИМЦ. В плане комплексного обследования больному проведено:
КТ ОГК и ОБП с внутривенным контрастированием (21.02.2018): в с/3 пищевода имеется опухоль, которая перекрывает его просвет. Протяженность опухолевого процесса составляет 57 мм, диаметр – 34 мм (рисунок 28).
Опухоль располагается на уровне с/3 пищевода, с тотальным стенозом ФГДС (16.02.18): осмотр с использованием технологии NBI. Вход в пищевод свободен. Сосудистый рисунок четко просматривается. Слизистая розовая, блестящая, на уровне 28 см от резцов по правой боковой стенке с распространением на всю стенку циркулярно определяется крупнобугристая ткань с наложением фибрина на поверхности. Опухоль стенозирует просвет пищевода до 3 мм, аппарат удалось провести до 30 см от резцов. Просвет пищевода супрастенотически расширен. Биопсия 4 фр. Заключение: Опухоль с/3 пищевода. Стеноз просвета пищевода 2б.
УЗИ ОБП и периферических лимфатических узлов (19.02.18): Диффузные изменения печени, почек, поджелудочной железы. Признаки хронического холецистита. Нефроптоз.
Также проведен контроль онкомаркеров, выполнены ФБС, ЭхоЭКГ, спирография, по данным которых патологических изменений не выявлено.
Таким образом, больному установлен диагноз: Рак с/3 грудного отдела пищевода, gr. III, T3N1M0. Гистология №731720/18 от 21.02.18.
Плоскоклеточная карцинома умеренной степени дифференцировки.
Осложнения заболевания: Опухолевый стеноз 2б. Дисфагия III–IV степени.
Учитывая наличие у больного дисфагии III–IV степени, 05.03.18 была проведена баллонная дилатация просвета пищевода и установлен пищеводный стент для восстановления проходимости.
В отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии ТНИМЦ с 09.03.18 по 09.04.18 больному проведено 2 курса предоперационной ХТ по схеме гемцитабин 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день. Проведённую полихимиотерапию перенес удовлетворительно.
Через 3 нед после завершения предоперационного лечения больному проведено контрольное обследование для уточнения распространенности опухолевого процесса.
КТ ОГК и ОБП с внутривенным контрастированием (20.04.18): в средней трети пищевода установлен стент – просвет пищевода свободен (рисунок 29). Рисунок 29 – Аксиальные срезы КТ ОГК после завершения предоперационной ХТ. На уровне с/3 пищевода находится пищеводный стент, просвет свободно проходим ФГДС (23.04.18): Панэндоскоп свободно проведен в пищевод. На 25 см от резцов проксимальный край стента. Аппарат проведен до дистального края стента, далее просвет сужен до 6–7 мм. Заключение: Опухоль с/3 пищевода. Состояние после стентирования пищевода.
Кроме того, выполнены ФБС, ЭхоЭКГ, спирография, УЗИ вен нижних конечностей, по данным которых патологических изменений не выявлено.
После предоперационной подготовки 4.05.18 был выполнен второй этап комбинированного лечения. Выполнена операция McKeown с расширенной лимфодиссекцией (2F) из комбинированного лапаротомного и отдельного торакотомного доступа справа. В качестве трансплантата использовалась левая половина толстой кишки (изоперистальтическая пластика). Отдельным доступом на шее сформирован эзофаго-колоанастомоз.
В процессе выполнения оперативных вмешательств каких-либо особенностей отмечено не было. Интраоперационных осложнений, связанных с проведением предоперационной терапии, не наблюдалось. Макропрепарат представлен на рисунке 30.
Гистология №14545-600/18 от 11.05.19. Образование представлено изъязвленным участком эпителия с густой, преимущественно лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и наличием гигантских многоядерных клеток в глубоких слоях подлежащей стромы и сегментоядерной нейтрофильной инфильтрацией в поверхностных слоях, с выраженными акантотическими разрастаниями эпителия по периферии образования. Среди клеточных элементов в области дна язвы отсутствует экспрессия Cytokeratine АЕ1/АЕ3. Заключение: Лечебный патоморфоз IV степени. Лимфатические узлы (№30) без МТС поражения. Границы резекции - без особенностей.
Послеоперационный период протекал гладко, без особенностей. Дренажи удалены на 3-4-е сут. Заживление раны первичным натяжением. Больной выписан на 14-е сут.