Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Патогенез развития ГИСО 13
1.2 Частота и характер молекулярно – генетических нарушений при первичных KIT и PDGFRА мутациях 14
1.3 Клиническая картина при местнораспространенных, рецидивных и метастатических ГИСО 16
1.4 Лучевая и эндоскопическая диагностика гастроинтестинальных стромальных опухолей 17
1.5 Факторы определяющие прогноз у больных диссеминированными ГИСО
1.6 Лекарственное лечение больных диссеминированными ГИСО 22
1.6.1 Эффективность лечения иматинибом в зависимости от мутационного статуса 23
Молекулярно-генетическая классификация ГИСО (модифицирована Corless, 2008) 26
1.6.2 Вторичные мутации, приводящие к резистентности к тирозинкиназным ингибиторам 26
1.6.3 Эффективность сунитиниба в лечение больных с резистентностью к иматинибу 28
1.7 Комбинированное лечение больных диссеминированными ГИСО 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика больных 40
2.2 Виды лечения и типы прогрессирования 43
2.3 Режимы лекарственного лечения 44
2.4 Методика исследования 45
2.4.1 Иммуногистохимическое исследование 46
2.4.2 Молекулярно-генетическое исследование 46
2.5 Статистический анализ 47
ГЛАВА 3. Непосредственные результаты хирургических вмешательств при диссеминированных ГИСО 48
ГЛАВА 4. Факторы прогноза при диссеминированных ГИСО
4.1 Выживаемость больных диссеминированными ГИСО в зависимости от варианта развития болезни 59
4.2 Выживаемость больных диссеминированными ГИСО в зависимости от органной принадлежности первичной опухоли 4.3 Выживаемость больных в зависимости от количества митозов в 50 полей зрения без увеличения (ПЗБУ) 62
4.4 Выживаемость больных в зависимости от микроскопического варианта строения ГИСО 63
4.5 Выживаемость больных диссеминированными ГИСО в зависимости от
распространенности метастазов 65
4.6 Выживаемость больных в зависимости от размера и количества метастазов 66
4.7 Сравнительный анализ выживаемости больных диссеминированной ГИСО при локализации мутации в 9-м экзоне, 11-м экзоне и при диком типе
ГЛАВА 5. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных диссеминированными ГИСО 77
5.1. Сравнительная оценка эффективности комбинированного и лекарственного методов лечения у больных диссеминированными ГИСО 77
5.2 Отдаленные результаты комбинированного лечения в зависимости от эффекта таргетной терапии иматинибом 400 мг на момент операции 83
5.3 Циторедуктивные вмешательства на фоне терапии иматинибом 400
мг/сутки в зависимости от радикальности операции 86
5.3.1 Отдаленные результаты лечения больных с диффузным прогрессированием на фоне лечения иматинибом 400 мг/сутки 87
5.3.2 Отдаленные результаты лечения больных с очаговым
прогрессированием на фоне лечения иматинибом 400 мг/сутки 93
5.3.3 Отдаленные результаты лечения больных, оперированных на фоне эффекта терапии иматинибом 400 мг/сутки 97
5.5. Эффективность терапии сунитинибом 103
5.6 Стратегия лечения больных диссеминированными ГИСО при метастазах в печени 105
5.7 Отдаленные результаты комбинированных операций с мультиорганными резекциями 118
Обсуждение 119
Выводы 132
Список литературы 134
- Клиническая картина при местнораспространенных, рецидивных и метастатических ГИСО
- Режимы лекарственного лечения
- Выживаемость больных диссеминированными ГИСО в зависимости от органной принадлежности первичной опухоли 4.3 Выживаемость больных в зависимости от количества митозов в 50 полей зрения без увеличения (ПЗБУ)
- Отдаленные результаты комбинированного лечения в зависимости от эффекта таргетной терапии иматинибом 400 мг на момент операции
Клиническая картина при местнораспространенных, рецидивных и метастатических ГИСО
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) имеющие нейрогенную и гладкомышечную дифференцировку, происходят из клеток Кахала или их предшественников, которые регулируют гастроинтестинальную перистальтику, как правило, характеризуются экспрессией иммуногистохимического маркера CD 117, указывающего на мутацию в гене c KIT. ГИСО являются наиболее распространенными саркомами желудочно-кишечного тракта [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. Впервые термин "gastrointestinal stromal tumor" (GIST) использовали в 1983 г. американские патологи М. Т. Mazur и Н. В. Clark [16] для описания лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуногистохимические маркеры, характерные не только для мышечных, но и для нейрогенных опухолей. В 1998 г. японские ученые S. Hirota и соавт. [17] обнаружили в этих опухолях мутацию в гене c KIT с экспрессией иммуногистохимического маркера CD 117.
Эта опухоль имеет признаки поражения как нервной, так и гладкомышечной ткани и происходит из клеток стенки желудочно-кишечного тракта, известных под названием интерстициальных клеток Кахаля (первоначально описаны Кахалом в 1889 г.).
Клетки Кахала располагаются в ЖКТ начиная от нижней трети пищевода до ануса и формируют сеть в мышечной стенке тракта, обеспечивая связь между гладкомышечными клетками и нервными окончаниями. Именно наличие или отсутствие активированного c-kit-рецептора и определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахала, так и клеток гладкомышечной ткани [18, 19, 20]. В настоящее время гастроинтестинальные стромальные опухоли введены как самостоятельная нозологическая единица в Международную классификацию опухолей ЖКТ [21].
Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются редкой патологией (10–20 случаев на 1 млн.) и, по данным литературы, составляют 0,1–3% всех новообразований ЖКТ. В последние годы отмечается рост заболеваемости, к примеру, в США заболеваемость ГИСО возросла за 10 лет почти в 2 раза. В определенной степени это связано с улучшением диагностики [22, 15, 23].
Точных данных по заболеваемости данными новообразованиями в России нет. Исходя из приблизительных расчетов, в России должно регистрироваться около 2000 пациентов в год. Несмотря на то, что ГИСО встречаются чаще в зрелом возрасте, в редких случаях они могут регистрироваться и у детей, так как около 5% ГИСО ассоциированы с одним из трех опухолевых синдромов: нейрофиброматозом типа 1 (NF1), триадой Карнея и семейным ГИСО-синдромом, их отличительной особенностью является «дикий» тип гена, однако не исключается и KIT мутация. Известны случаи ГИСО у новорожденных [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30].
Медиана возраста больных ГИСО по данным различных авторов колеблется от 58 до 63 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно одинаково. Риск развития заболевания увеличивается после 40 лет [31, 32, 11]. ГИСО могут развиться на любом из участков желудочно-кишечного тракта, при этом около 60-70% опухолей локализуется в желудке и только 30-40% — в тонкой кишке из них 5% в двенадцатиперстной кишке. Реже поражаются толстая и прямая кишка — 5%, пищевод — менее 5%. С не уточненной органной принадлежностью стромальные опухоли располагаются в большом сальнике, брыжейке тонкой кишки и забрюшинно — не более 2–5% [33, 34, 32]. Описаны единичные случаи первичного поражения желчного пузыря, мочевого пузыря, предстательной железы, поджелудочной железы, аппендикса [35, 36]. В зависимости от типа клеток, стромальные опухоли делят на веретеноклеточные (70%), эпителиоидноклеточные (20%) и смешанные (10%) [8, 9, 10, 11]. Следует отметить что, эпителиоидноклеточный вариант строения встречается редко, и, как правило, ассоциирован с высокой степенью злокачественности опухоли [32, 15].
По характеру роста относительно стенки органа можно выделить эндофитный (внутриорганный), экзофитный и смешанный типы роста [22, 11].
Микро-ГИСО размерами несколько миллиметров экспрессируют c-kit и часто содержат мутации в генах c KIT и PDGFRA. В серии аутопсий, микро-GIST выявлены в 22,5% случаев, у лиц старше 50 лет [37] .
Эти данные позволяют предположить, что большинство микро-GIST не переходят в большие макроскопические опухоли, несмотря на присутствие в них мутации c KIT или PDGFRA.
Основным методом лечения больных с локализованными ГИСО в настоящий момент является радикальное хирургическое удаление опухоли, однако примерно у половины пациентов развивается прогрессирование заболевания. У больных с первично диссеминированными формами ГИСО и при прогрессировании заболевания после хирургического лечения основным методом становится таргетная терапия.
До эпохи применения тирозинкиназных ингибиторов в лечении больных гастроинтестинальными стромальными опухолями медиана выживаемости пациентов с рецидивными и метастатическими формами заболевания составляла не более 16 месяцев [38, 33, 1, 39].
Режимы лекарственного лечения
В зависимости от проведенного лечения все больные разделены на три группы: в I группе — 91 больной, которым проводилось комбинированное лечение; во II группе — 7 больных — только хирургическое лечение (историческая группа — до эпохи применения ТКИ, а так же больные ГИСО синдромами); в III группе — 42 больных только лечение тирозинкиназными ингибиторами. Медиана наблюдения за больными составила 44,5 месяцев.
Учитывая многократное применение и чередование хирургического и лекарственного лечения у одного больного, данный подход правильно расценивать как мультимодальное лечение, однако термин комбинированное лечение более распространенный в связи с чем и применяется.
В I группе у 44 больных хирургическое лечение проведено после терапии иматинибом 400 мг, у 47 больных — до начала таргетной терапии. Из 44 больных, оперированных после таргетной терапии, у 12 (27,2%) хирургическое вмешательство выполнено на фоне эффекта лечения (отсутствие признаков прогрессирования болезни). 22 (50%) больных оперированы на фоне очагового прогрессирования (прогрессирование некоторых очагов на фоне стабилизации остальных), ещё 10 (22,7%) больных — на фоне диффузного прогрессирования (много очаговое прогрессирование). Медиана времени терапии иматинибом 400 мг до момента выполнения операции на фоне эффекта составила 11,5 месяцев, на фоне очагового прогрессирования – 28,5 месяцев, на фоне диффузного прогрессирования – 14,5 месяцев. На фоне лечения иматинибом, очаговое прогрессирование отмечено у 30 больных. Из них 22 больным выполнены циторедуктивные операции, остальные 8 — переведены на альтернативные режимы таргетной терапии.
Диффузное прогрессирование на фоне лечения тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ) отмечено у 27 больных. Из них 10 больных оперированы, а 17 больных продолжали получать таргетную терапию. Непосредственные результаты хирургических вмешательств изучены после 126 операций, выполненных в РОНЦ, у 82 больных в объёме радикального (R0-резекция) или паллиативного удаления опухоли (R2-резекция) (n=44). В зависимости от объёма хирургического вмешательства операции разделены на комбинированные (n=67) и простые (n=59).
Отдаленные результаты лечения оценивались по показателям общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования.
Выживаемость оценивалась у больных первично диссеминированными ГИСО с момента постановки диагноза, у вторично диссеминированных — с момента возникновения прогрессирования.
Большинство больных (n=128; 91,4%) диссеминированными ГИСО в 1-й линии лечения получали иматиниб в дозе 400 мг/сутки, однократно ежедневно до прогрессирования заболевания.
У 5 (3,6%) больных, терапия в первой линии проводилась нилотинибом, при прогрессировании больные были переведены на иматиниб 400 мг.
Вторая линия таргетной терапии выражалась в эскалации дозы иматиниба до 800 мг/сутки у 27 (20,3%) больных, 32 (24,1%) пациента получали сунитиниб (50 мг/сутки per os в течение 4 недель, 2 недели перерыв) до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Ещё у 32 (25,6%) больных после терапии иматинибом 400 мг/сутки в качестве 2-й линии терапии применялись различные режимы: интерферон + иматиниб; гемцитабин + доцетаксел, иматиниб + авастин, химиотерапия по схеме MAID, нилотиниб, сорафениб, регорафениб, повторное назначение иматиниба. 2.4 Методика исследования
Всем пациентам проводились диагностические исследования в условиях клиники института согласно общепринятым стандартным методикам.
Больным с подозрением на прогрессирование ГИСО после ранее выполненной операции, выполнялись УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки, уточнялась распространенность опухолевого процесса с помощью компьютерной томографии брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. Первично диссеминированным больным выполнялись традиционные рентгенологическое и эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта с целью выявления первичной опухоли, проведения дифференциальной диагностики, определения прогноза и получения материала для морфологического исследования. Гистологические препараты из других медицинских учреждений в обязательном порядке пересматривались в РОНЦ им Н.Н. Блохина.
Морфологический материал в случае его отсутствия в виде готовых гистологических стекол и блоков, получали путем либо эндоскопической биопсии при локализации опухоли в желудке, 12-перстной кишке или толстой кишке, либо путем Core-биопсии метастаза.
Трансабдоминальная ультразвуковая томография проводилась на аппаратах «SonolainElegra», «AcusonS2000» (Siemens) мультичастотными датчиками с рабочими частотами от 2,5 до 13.0 МГц с программным обеспечением, позволяющим выполнять исследование в режиме тканевой гармоники и цветового доплеровского картирования.
Выживаемость больных диссеминированными ГИСО в зависимости от органной принадлежности первичной опухоли 4.3 Выживаемость больных в зависимости от количества митозов в 50 полей зрения без увеличения (ПЗБУ)
В настоящее время после прогрессирования на фоне лечения иматинибом 400 мг/сутки применяется эскалация дозы до 800 мг. В нашем исследовании эскалация дозы иматиниба проведена у 27 больных, в исследуемую группу включены больные с комбинированным лечением (n=13) и с исключительно лекарственным лечением (n=14), у которых применялась терапия иматинибом 800 мг/сутки. С целью определения тактики лечения при возникновении различных вариантов прогрессирования (очаговое, диффузное), проведен сравнительный анализ определяющий выживаемость до прогрессирования на фоне терапии иматинибом 800 мг/сутки и после хирургического лечения с учётом радикальности циторедуктивной операции и варианта прогрессирования. В группу сравнения вошли уже анализируемые нами группы больных оперированных на фоне прогрессирования при терапии иматинибом 400 мг/сутки.
Среди больных, которым проводилась терапия иматинибом 800 мг/сутки, у 8 (29,6%), эффекта от эскалации дозы не отмечено, что проявилось дальнейшим прогрессированием (диффузным / очаговым), у остальных больных прогрессирование наступило в интервале от 2 до 9 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования больных, которым эскалация дозы назначена на фоне очагового прогрессирования, составила 4 месяца. При эскалации дозы иматиниба на фоне диффузного прогрессирования, медиана выживаемости без прогрессирования составила 3 месяца. У больных с очаговым прогрессированием на фоне терапии иматинибом 400 мг/сутки, медиана выживаемости без прогрессирования после выполнения циторедуктивной операции составила 15 месяцев при R0-резекции, и 6 месяцев после выполнения R2-резекции, что статистически значимо превышает результаты терапии иматинибом 800 мг/сут. (р 0,05) (рис. 33).
Выживаемость без прогрессирования больных при эскалации дозы иматиниба до 800 мг/сутки (группа 1) и больных после хирургического лечения в объёме R2 на фоне очагового прогрессирования при лечении иматинибом 400 мг/сутки (группа 2). Р=0,008.
Полученные результаты подтверждают преимущество выполнения R2-резекции на фоне очагового прогрессирования над эскалацией дозы иматиниба до 800 мг/сутки.
При диффузном прогрессировании на фоне терапии иматинибом 400 мг/сутки, у оперированных больных в объёме R2-резекции медиана выживаемости без прогрессирования составила 2 месяца против 3 месяцев при эскалации дозы иматиниба (р=0,048 — различия статистически значимы) (рис. 32). Двум больным с диффузным прогрессированием выполнена R0-резекция, медиана выживаемости без прогрессирования после операции составила 10 месяцев р=0,07 — различия статистически не значимы по сравнению с эскалацией дозы, но близки к таковым. Выживаемость без прогрессирования больных с диффузным прогрессированием при лечении иматинибом 400 мг/сутки в зависимости от дальнейшего лечения. Группа 1 — терапия иматинибом 800 мг/сутки; группа 2 — R2-резекция. Р=0,04323 — различия статистически значимы.
С учетом полученных данных, эскалация дозы иматиниба до 800 мг/сутки имеет преимущество лишь у больных с диффузным прогрессированием на фоне терапии иматинибом в стандартной дозировке, которым по клинико-рентгенологическим данным, невозможно выполнить радикальную операцию. Терапия иматинибом 800 мг/сутки может быть назначена в качестве паллиативного метода лечения больных, которым хирургическое лечение не показано.
После прогрессирования болезни на фоне иматиниба 32 (24,1%) больным проводилась терапия сунитинибом в дозе 50 мг/сутки в течение 4 недель c 2 недельным перерывом, до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Терапия сунитинибом у 23 больных проведена после диффузного прогрессирования на фоне иматиниба, у 9 больных после очагового прогрессирования. Медиана выживаемости без прогрессирования больных, получавших сунитиниб, составила 9 месяцев при исходно очаговом прогрессировании и 6,5 месяцев при исходно диффузном прогрессировании. В общей группе — медиана выживаемости без прогрессирования при терапии сунитинибом составила 8 месяцев.
Медиана выживаемости без прогрессирования с момента операции у больных, оперированных в объёме R2-резекции на фоне диффузного прогрессирования при лечении иматинибом 400 мг/сутки, составила 2 месяца, против 6,5 месяцев в случае терапии сунитинибом (р=0,035).
У больных с очаговым прогрессированием на фоне терапии иматинибом 400 мг/сутки, оперированных в объёме R2-резекции — медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев, по сравнению с 9 месяцами при терапии сунитинибом (р=0,428). Выполнение R2-резекции может быть показано больным с очаговым прогрессированием на фоне терапии иматинибом 400 мг/сутки, а терапия сунитинибом может быть отложена в качестве резерва.
Отдаленные результаты комбинированного лечения в зависимости от эффекта таргетной терапии иматинибом 400 мг на момент операции
Наши данные соответствуют данным литературы, которые показывают, что больные диссеминированными ГИСО, имеют лучшие результаты при выполнении циторедуктивных операций, в том случае если они отвечают на терапию иматинибом по сравнению с теми пациентами, у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне таргетной терапии. Самые лучшие результаты достигаются при хирургическом лечение с максимальной циторедукцией (Стилиди И.С, Мussi C.).
По мнению ряда авторов (Rutkowski, Gronchi, De Matteo…) возможность выполнить циторедуктивную операцию прогрессивно снижается с увеличением количества прогрессирующих очагов. Также снижаются и показатели безрецидивной и общей выживаемости. Показатели выживаемости не улучшаются и у больных, оперированных на фоне диффузного прогрессирования по сравнению с исключительно таргетной терапии. В нашем исследовании продемонстрировано, что выполнение R2 резекции у больных с диффузным прогрессированием не показано, так как медиана выживаемости без прогрессирования после операции в данном случае составляет всего 2 месяца, а эскалация дозы иматиниба до 800 мг/сутки позволяет достичь лучших результатов с медианой выживаемости без прогрессирования 3 месяца, р 0,05. У 2 больных с генерализованным прогрессированием на фоне терапии иматинибом 400 мг/сут., которым выполнена радикальная операция, мы получили значимое увеличение выживаемости по сравнению с неоперированными больными: продолжительность жизни у них превысила 36 месяцев. Медиана общей выживаемости с момента прогрессирования в группе неоперированных больных составила 11 месяцев, 2-летняя выживаемость — 29%. Мы полагаем, что выполнение радикальной операции на фоне диффузного прогрессирования может иметь преимущество над таргетной терапией.
Эскалация дозы иматиниба до 800 мг/сутки показана больным, у которых возникло диффузное прогрессирование на фоне терапии иматинибом в стандартной дозировке и которым по клинико рентгенологическим данным невозможно выполнить радикальную операцию. Во всех остальных случаях циторедуктивная операция является методом выбора. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных, которым эскалация дозы назначена на фоне очагового прогрессирования, составила 4 месяца. При эскалации дозы иматиниба на фоне диффузного прогрессирования медиана выживаемости до прогрессирования составила 3 месяца. У 8 (29,6%) из 27 больных эффекта от эскалации дозы не отмечено.
Изучена эффективность терапии сунитинибом после возникновения резистентности к иматинибу. Медиана выживаемости без прогрессирования при терапии сунитинибом составила 9 месяцев в группе больных, у которых наблюдалось очаговое прогрессирование на фоне терапии иматинибом, и 6,5 месяцев при переходе на сунитиниб после диффузного прогрессирования на фоне лечения иматинибом. В общей группе медиана выживаемости без прогрессирования на фоне терапии сунитинибом составила 8 месяцев. Таргетная терапия сунитинибом может быть показана больным с диффузным прогрессированием на фоне терапии иматинибом. По данным различных исследований, медиана времени до прогрессирования на фоне терапии сунитинибом во второй линии лечения после иматиниба составляет 6–8 мес., медиана общей выживаемости — 19,8 мес. (Heinrich, Raut.)
В настоящее время при метастазах в печени у больных ГИСО не существует общепринятой тактики лечения. В анализируемой нами литературе мы нашли лишь скудные данные, касающихся хирургических вмешательствах на печени. Данная группа больных отдельно не анализировалась, и не изучались показания к операции и объёмы хирургических вмешательствах на печени. Нами определена стратегия хирургического лечения метастазов ГИСО в печени.
У больных при одновременном метастатическом поражении печени и брюшины, хирургическое вмешательство на печени не показано, так как не улучшает показатели выживаемости, однако эффективным может явится хирургическое удаление прогрессирующего очага в печени путем экономной резекции печени либо применение термоабляции и оставление не прогрессирующих очагов в печени и по брюшине. Однако малая численность наблюдений не позволила нам достоверно изучить данный вопрос.
При изолированном метастатическом поражении 2 долей печени у больных диссеминированными ГИСО результаты свидетельствуют о значимом улучшении показателей общей выживаемости в случае выполнения резекции печени по сравнению с группой больных с исключительно лекарственным лечением.
Улучшение показателей общей выживаемости при комбинированном лечении с хирургическим вмешательством на печени отмечено и у больных, у которых имелось поражение только одной анатомической доли, по сравнению с неоперированными больными. R0-резекция печени у больных диссеминированной ГИСО с метастатическим поражением одной доли печени увеличивает медиану общей выживаемости на 28 месяцев, а 5-летнюю общую выживаемость — почти в 2 раза (32% против 60%) по сравнению с аналогичной группой больных, у которых единственным методом лечения явилась таргетная терапия (p=0,0479 — различия статистически значимы).
Одним из принципов хирургии печени при ее метастатическом поражении является минимизация объёма резекции. Сегментарная резекция является достаточным объёмом хирургического вмешательства на печени. Гемигепатэктомия у больных с метастазами ГИСО в печени должна выполняться только в тех случаях, когда нет технической возможности для сегментарной резекции, так как она сопряжена с большей частотой послеоперационных осложнений. Основным осложнением гемигепатэктомии является развитие печеночной недостаточности, что препятствует назначению иматиниба, который является основным методом лечения больных диссеминированными ГИСО. По нашему мнению, термоабляция — эффективный метод лечения метастазов в печени при соблюдении показаний к данному методу. Перспективным является проведение рандомизированных исследований с целью изучению роли циторедуктивных операций на фоне новых таргетных препаратов: сунитиниба и регорафениба.