Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор используемой литературы 9
Глава 2. Материалы и методы 40
Глава 3. Результаты 54
3.1. Особенности клинико-морфологического течения различных биологических подтипов РМЖ 54
3.2. Хирургическое лечение 67
3.3. Послеоперационная лучевая терапия 75
3.4. Адьювантное лечение при различных биологических подтипах 76
3.5. Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности жизни на основе коморбидности и гериатрической оценки 83
Заключение 90
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список используемой литературы 95
- Обзор используемой литературы
- Хирургическое лечение
- Адьювантное лечение при различных биологических подтипах
- Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности жизни на основе коморбидности и гериатрической оценки
Введение к работе
Актуальность темы:
Рак молочной железы (РМЖ) одно из самых распространенных онкологических заболеваний и прочно занимает первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В.И. и др., 2013). По данным ВОЗ ежегодно в мире выявляется до 1,5 млн. новых случаев РМЖ и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ (Garcia М. et al., 2011; WHO Cahcer Facts, 2014). В России, так же как, и в западных странах, отмечается рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 50 тыс. новых случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13.4%. Около 24 тыс. женщин ежегодно погибают от этого заболевания в России, из них более 1000 - в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М.,2013).
Более половины новых случаев РМЖ диагностируется у женщин старше 65 лет, что отражает демографическую особенность нашего времени в росте абсолютного числа людей пожилого и старческого возраста в общей структуре населения, а также увеличения средней продолжительности жизни женщин. Так, например средняя ожидаемая продолжительность жизни у больных старше 65 лет - 17,5 лет, у пациенток старше 75 - 12,5 лет, а старше 80 - 8,6 лет, (Walter LC, 2001).
Старение остается ведущим фактором риска для развития первичного рака молочной железы. Предварительные подсчеты позволяют прогнозировать, что женщины в возрасте старше 65 лет станут самой распространенной группой пациентов в популяции рака молочной железы.(Grant R. Williams, Ellen Jones, Hyman В. Muss, 2013). В то же время риск смерти от РМЖ выше у пожилых больных, в сравнении с женщинами молодого возраста (Adami НО et al.,1986; Chang М et al.,1996).
В настоящее время не существует общепринятых стандартов лечения РМЖ в данной возрастной группе т.к. во многих клинических исследованиях 65-летний возраст является нижней «пограничной» линией включения (Семиглазов В.Ф. 2011).
Пожилые (>65лет) больные РМЖ, представляют собой далеко неоднородную группу, отличаясь как по количеству сопутствующих заболеваний (коморбидностью), так и по функциональным способностям (гериатрический статус). Помимо вышеперечисленного на прогноз РМЖ непосредственно влияют биологические особенности опухоли.
Обсуждаемые в литературе вопросы, связанные с выбором лечебной тактики в группе больных РМЖ старше 65 лет с учетом индивидуальных особенностей больных и наличия сопутствующих заболеваний, представляют большую практическую значимость.
Соответственно поиск оптимальных методов лечения у пожилых (>65 лет) женщин является актуальным и представляет практическое значение.
Цель работы
Улучшить результаты лечения РМЖ у пожилых (>65 лет) больных, с учетом соматического статуса и биологических особенностей заболевания.
Задачи исследования
-
Проанализировать клинико-морфологические особенности операбельного РМЖ у женщин пожилого (>65лет) возраста.
-
На основании иммунногистохимического исследования опухолей больных пожилого возраста и оценки уровней экспрессии ER, PR и HER2 определить удельный вес различных подтипов рака молочной железы у пожилых больных старше 65 лет.
-
Оценить влияние сопутствующих заболеваний и функционального статуса на ожидаемую продолжительность жизни и прогноз РМЖ в пожилом возрасте.
-
Изучить показатели выживаемости (общей и безрецидивной) и эффективность системной терапии в этой возрастной группе, в зависимости от биологического подтипа и коморбидности.
-
Оценить оптимальный объем местного лечения у пожилых больных.
Научная новизна
На основании анализа базы данных канцер-регистра ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, располагающей данными более чем на 5000 больных РМЖ с 2000 по 2013год. В соответствии с задачами исследования, проанализированы данные 577 пожилых больных раком молочной железы.
Впервые в Российской Федерации выполнена оценка результатов лечения РМЖ у пожилых (>65лет) больных, с учетом биологических подтипов, коморбидности и гериатрической оценки.
Впервые в России проведен сравнительный анализ с реальной и предполагаемой продолжительности жизни, с помощью международных веб-калькуляторов.
Определены оптимальные методы лечения и даны рекомендации по практическому применению больных РМЖ в пожилом (>65лет) возрасте.
Практическая значимость
На основе результатов работы выработаны рекомендации по практическому применению оптимального методов лечения у больных пожилого (>65лет) возраста.
Положения, выносимые на защиту
В пожилом возрасте отмечается перевес местно-распространенных форм РМЖ.
Удельный вес гормончувствительных опухолей выше, чем у более молодых женщин, что обуславливает более благоприятное течение РМЖ в пожилом возрасте.
Высокая степень коморбидности, являются независимым неблагоприятным прогностическим маркером, негативно влияющим на общее состояние и продолжительность жизни.
Ожидаемая продолжительность жизни и оценка предполагаемой пользы от различного системного лечения имеет важное прогностическое значение в выборе тактики лечения. Использование веб-калькуляторов дает представление об ожидаемой продолжительности жизни, а о предполагаемой пользе того или иного вида системной терапии.
В лечении люминального А подтипа не выявлено преимущества химиотерапии над гормонотерапией. В то время как последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии в лечении люминального В (Her2 пей отрицательного) подтипа или таргетной терапии Her2neu положительного приносит достоверно благоприятный результат.
Химиотерапия гормонотрицательных опухолей достоверно улучшает показатели общей выживаемости.
Лучшие результаты выживаемости продемонстрировал выбор радикального хирургического вмешательства на аксиллярной области в сравнении с операциями без лимфодиссекции.
Включение лучевой терапии в план лечения при 1й и 2-й степени коморбидности несомненно положительно влияет на показатели безрецидивной выживаемости, в то время как при 3-й степени лучевая терапия несет потенциальный негативный эффект для здоровья больного.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертационной работы представлены на III конгрессе онкологов Узбекистана (16 мая 2015г.).
По теме диссертации опубликовано 10 статей в научных журналах, из которых 6 входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций выполнены автором лично.
Объем и структура диссертации
Обзор используемой литературы
Так, в настоящее время выделяют Люминальный А, Люминальный В, Нег2-сверхэкспресирующий и базально-подобный (трижды-негативный) биологический подтип, (Ни Z, et al 2006,Sorlie Т et al 2003). Биологические подтипы условно можно разделить на 2 большие группы: гормончувствительную (Люминальный А и Люминальный В подтипы) и гормоноотрицательную (Нег2-сверхэкспресирующий и базально-подобный подтип) (СМ. Perou et al.,2000).
Обзор наблюдения базы данных пролеченных и находящихся под наблюдением больных НИИ онкологии им.Петрова Н.Н., а так же анализ среди больных 65лет до 57% имеют опухоли люминального А и В подтипа и характеризуются более благоприятным прогнозом, а у больных 75 лет гормончувствительные опухоли встречаются до 80%. Базально-подобный (трижды-негативный) и Erb-B2/ Нег2-сверхэкспрессирующий биологические подтипы встречаются реже, чем в молодом возрасте.
Разделение этих групп на гормонотрицательный и гормончувствительный РМЖ было основным критерием выбора лечения у этих больных до недавнего времени. Однако, знание биологических подтипов позволяет нам индивидуализировать лечение и улучшить общую и безрецидивную выживаемость. Доказано что разделение на подтипы РМЖ является важным инструментом в индивидуальном прогнозировании заболевания (Nielsen Т.О., et al 2004).
Ежегодно выявляется около 1,38 миллиона новых случаев заболевания и более 500 000 случаев смерти от рака молочной железы (МАИР, Globocan, 2012 г.). На сегодняшний день рак молочной железы является самым распространенным опухолевым заболеванием у женщин во всем мире, как в развитых, так и в развивающихся странах (Мерабишвили В.М.2012г) В 2000 г. доля пожилых и людей преклонного возраста составляла приблизительно 14% от населения Земли, а к 2050 г. может достигнуть 25% и более. В развитых странах 46% случаев рака регистрируется в возрастной группе старше 64 лет, а в 2050 г. ожидается прирост этого показателя до 71%. Согласно прогнозу ВОЗ, увеличение народонаселения и старение человеческой популяции могут стать причиной роста онкологических заболеваний к 2020 г. до 15 млн и увеличение частоты смертельных исходов до 10 млн.
Несмотря на то, что с помощью профилактики можно достигнуть некоторого снижения риска заболеваемости, такая стратегия не может предотвратить большинство случаев онкопатологии молочной железы в странах с низким и средним уровнем дохода, где заболевание диагностируется на очень поздних стадиях. Коэффициенты заболеваемости во всем мире варьируются в широких пределах, при этом в Северной Америке стандартизированные по возрасту показатели достигают 99,4 на 100 000. В Восточной Европе, Южной Америке, Южной Африке и Западной Азии отмечаются относительно умеренные коэффициенты заболеваемости, однако в последнее время они возрастают. Самые низкие коэффициенты заболеваемости наблюдаются в большинстве африканских стран, но и здесь эти показатели растут. Показатели выживаемости при раке молочной железы в разных странах варьируются в широких пределах - от 80% и более в Северной Америке, Швеции и Японии, до 60% в странах со средним уровнем дохода и менее 40% в странах с низким уровнем дохода (Coleman et al., 2008). Низкие показатели выживаемости в менее развитых странах объясняются, главным образом, отсутствием программ по раннему выявлению, что приводит к повышению частоты выявления заболевания на поздних стадиях, а также отсутствием необходимых средств и оборудования для адекватного диагностирования и лечения (IARC, 2008; Lacey et al., 2009, Мерабишвили В.М. 2013).
Наличие рака молочной железы в семейном анамнезе увеличивает риск заболевания в два-три раза. Некоторые мутации, особенно BRCA1, BRCA2 и р53, приводят к крайне высокому риску развития рака молочной железы. Однако, такие мутации происходят редко, и на них приходится незначительная доля общего числа случаев рака молочной железы, не более 5-12% (Имянитов Е.Н. 2012г). Краеугольным камнем в борьбе против рака молочной железы является его раннее выявление в целях улучшения результатов лечения и выживаемости (Anderson et al., и др., 2008). Так например, текущие рекомендации Американского онкологического общества включают в себя начало скрининга с 40 лет, что включает в себя ежегодную маммографию и клиническое обследование молочной железы в рамках периодического медицинского осмотра. Американское онкологическое общество рекомендует пожилым женщинам выполнять маммографию так долго, как это возможно по состоянию здоровья (ASCO-2003).
Лучшая стратегия скрининга РМЖ это серия маммограм на протяжении длительного времени. При таком подходе 8 международных проспективных клинических исследований показали снижение смертности у женщин 50-70 лет на 20-30%, а в трех из них достигнута значительная статистическая достоверность.
Хирургическое лечение
Для пациенток с высокой ожидаемой продолжительностью жизни с ER-негативными опухолями следует рассматривать использование адъювантной лучевой терапии. Выполнение молекулярных тестов может дать дополнительные полезные данные для принятия решения о системном лечении. Большинство пожилых пациенток с ER- позитивными опухолями, как правило, имеют более низкую степень злокачественности по результатам гистологии. У таких пациенток с ER-позитивными опухолями, и с низкой степенью злокачественности, являющихся кандидатами на принятие Тамоксифена, при удалении всей ткани молочной железы лучевая терапия может быть исключена. Для пациенток с ТІ ER-позитивными опухолями, принимающих Тамоксифен, и выполненной органосохраняющей операции, уровень рецидива примерно утраивается при отсутствии облучения между подгруппами 1 степени (10 % - 10-летний рецидив) и 3 степени (27 % - 10-летний рецидив).
Для пациенток с опухолями высокой степенью злокачественности (по данным EBCTG) необходимо добавлять адъювантное облучение вне зависимости от размера опухоли. Когда при ТІ - G3 пациентам, которые принимали Тамоксифен, было добавлено облучение, уровень вероятности 10-летнего рецидива сократился с 27 % до 7 %, что верно для большого числа пациенток, у которых локальный рецидив был предупрежден с помощью добавления адъювантной лучевой терапии.
При назначении адъювантной лучевой терапии существуют различные варианты дозирования (стандарт против гиперфракционирования) и объемов лечения (вся грудь или часть). Хотя детальные нюансы планирования облучения находятся вне проблемного поля данного исследования, существует единое мнение экспертов, обеспечивающее строгие рамки для клинического принятия решения о лечении. После органосохраняющих операций на молочной железе, консервативная лучевая терапия снижает скорость рецидивирования и уменьшает смертность от рака молочной железы. В тоже время абсолютные выгоды от радиотерапии могут существенно изменяться в зависимости от состояния здоровья пациента и биологического типа опухоли. 1.6.2. Хирургическое лечение РМЖ.
Варианты хирургического лечения рака молочной железы обычно включают мастэктомию или органосохраняющую операцию. Роль подмышечной лимфодиссекции является областью активной дискуссии. В рандомизированном исследовании (IBCSG) 473 женщин старше 60 лет с гормончувствительным РМЖ сравнивались операции с лимфодиссекцией и без, с клинически интактными лимфоузлами. Средний возраст составлял 74 года, и все больные получили Тамоксифен после операции. При медиане наблюдения 6,6 лет выживаемость без признаков рецидивов и общая выживаемость была одинаковой в обеих группах. Исследователи пришли к выводу, что возможно избежать подмышечную лимфодиссекцию у больных в возрасте 60 лет и старше с гормончувствительным раком молочной железы и клинически негативными лимфатическими узлами, при условии, что пациенты получат адьювантную эндокринную терапию после операции. В настоящее время пересмотрен подход к объему оперативного лечения как в отношении молочной железы так и в отношении лимфоузлов. Многими авторами подмышечная лимфодиссекция рассматривается как диагностическая, а не лечебная манипуляция. Важную роль играет биопсия сигнальных лимфоузлов в случае клинически подозрительных лимфоузлов. До сих пор является дискутабельным вопрос о пользе подмышечной лимфодиссекции у пожилых больных с клинически пораженными лимфоузлами, и их роль в общей и безрецидивной выживаемости (IBCSG 2006).
Следует признать, что возраст уже не самый важный фактор в определении хирургического риска у пожилых больных. Предоперационная оценка рака у пожилых людей (PASE) включает в себя элементы всеобъемлющей гериатрической оценки (CGA) и рекомендации Американского общества анестезиологов. Даже в старших возрастных группах хирургическое лечение РМЖ не несет в себе выраженного риска смертности и может быть выполнено под местной анестезией, если риск общей анестезии слишком высок.
Интересная дилемма существует в хирургической профилактике РМЖ, в частности, среди тех пожилых больных, которые хотели бы уменьшить риск развития контралатерального рака молочной железы с помощью профилактического удаления молочной железы. У больных РМЖ старшего возраста польза от профилактической операции является неопределенной. Несмотря на то, что риск развития рака второй молочной железы увеличивается с возрастом, это значение было статистически не значимым. Таким образом, сделать вывод о относительной эффективности профилактической контрлатеральной мастэктомии у пожилых по сравнению с более молодыми трудно. Даже при генетической мутации (BRCA- 1 и 2) профилактическая мастэктомия и удаление яичников не может иметь значительного преимущества у пожилых (Schrag D и соавт.,2000).
Адьювантное лечение при различных биологических подтипах
При анализе хирургических вмешательств 178(30,8%) операций выполнены с аксиллярной лимфодиссекцией при клинически N0. Что можно принять за избыточный объем операции, т.к. при анализе общей и безрецидивной выживаемости оказывает статистически не значимое влияние на выживаемость, однако отрицательно влияет на качество жизни и количестве послеоперационных осложнений. Выбор операции без выполнения лимфодиссекции или же отказ от биопсии сигнального лимфоузла при клинически не пораженных лимфоузлах должен тактически, обоснованным. Оперативное вмешательство с сохранением ткани молочной железы, или же с гистологически подтвержденным опухолевым поражением аксиллярных лимфоузлов должно дополняться лучевым лечением на ткани молочной железы и подмышечную область т.к. это напрямую влияет на безрецидивную выживаемость.
Влияние послеоперационной лучевой терапии на общую 10 летнюю безрецидивную выживаемость.
Как показал анализ, проведение лучевой терапии у кого улучшает показатели общей выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 94,2% в сравнении с 82,1% без лучевой терапии, 10-летняя - 81,2% и 58,9%, соответственно (р=0,02, рис. 9).
Похожие результаты получены при оценке безрецидивной выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 78,7% в сравнении с 69,3% без лучевой терапии, 10-летняя - 38,9% и 28,7%, соответственно (р=0,04).
При анализе больных получивших лучевую терапию по степеням коморбидности были получены следующие результаты болезнь-специфичной выживаемости: 1 степень коморбидности 5-летняя выживаемость -84,1%, 10 летняя 31,6%. При 2й степени 5-летняя выживаемость составила 72,9% и 10-летняя-23,1. При 3 степени коморбидности 5-летняя -66,1%, 10-летняя 12,2%. Таким образом лучевая терапия при высокой степени коморбидности может обладать потенциальным негативным эффектом, (рис 3.20)
Всего получивших адьювантное лечение с Люминальным А подтипом было 307 (53%) больных. Из них 301 получили гормонотерапию, 35 в сочетании с полихимиотерапией (6 безантрациклиновых схем, 5 таксансодержащих и 24 антрациклинсодержащих) и 108 в сочетании с лучевой терапией. 13 больных не получили системного лечения (только хирургическое), что было связано с высоким индексом коморбидности и средним возрастом пациентов старше 71 года. В 23 случаях больные получили комплексное лечение, включающее в себя как гормонотерапию так и лучевую терапию и химиотерапию. Только химиотерапию получила 1 пациентка, только лучевое лечение - 5.
У 6 женщин не назначалась гормонотерапия, 5 из них получили лучевую, 1 химиотерапию. Средний возраст этих больных составил 70 лет. Только гормонотерапия была у 187 больных. p=0.01 Рисунок. 3.21 Общая 10 летняя выживаемость Люминального А подтипа получивших системное лечение. Отмечается высокая 5-летняя общая выживаемость люминального А подтипа вне зависимости от гормонотерапии. Группа больных получивших ингибиторы ароматазы не уступают группе получивших Тамоксифен - 90% и 91,2%, соответственно. При анализе 10-летней выживаемости разница в более чем 10% (64,5% в группе ингибиторов ароматазы и 76,1% в группе Тамоксифена), можно объяснить более высокой степенью коморбидности пациенток получивших гормонотерапию ингибиторами ароматазы. Улучшение общей и безрецидивной выживаемости от добавления химиотерапии в данной группе не обнаружено(р=0.01).
Из 131 женщин с люминальным В подтипом вошедших в исследование 119 получили гормонотерапию, 31 помимо гормонотерапии получали химиотерапию (6 безантрациклиновую, 9 таксансодержащию и 22 антрациклинсодержащию), 45 получили лучевую терапию, 6 только химиотерапию, 5 только хирургическое лечение (во всех 5 случаях это связано с возрастом и тяжелыми сопутствующими заболеваниями) в 3 случаях выживаемость достигла 5 летней, у одной пациентки смерть наступила от прогрессирования, в остальных случаях смерть наступила от других причин связанных с тяжелой сопутствующей патологией сердечнососудистой системы.
24 больных получили гормонотерапию ингибиторами ароматазы, причем 10 из них получали неоадьювантное лечение 5 химиотерапию и 5 гормонотерапию, в 9 из 10 был получен частичный регресс, а у 1 пациентки получившей антрациклинсодержащую химиотерапию стабилизация. В последующем у 5 пациенток не зависимо от полученного лечения, прогрессирование заболевания. Нет достаточного пула данных для достоверного анализа проводимого лечения. 88 больных получили гормонотерапию Тамоксифеном. И 7 больных получили гормонотерапию Тамоксифеном с последующим переводом на ингибиторы ароматазы.
Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности жизни на основе коморбидности и гериатрической оценки
Показатели предполагаемой 10-летней выживаемости полученные с помощью он-лайн программы www, epro gnosis. org, распределились следующим образом: в группе 65-70 лет при первой степени коморбидности -37%,при второй - 30% и 26% при третьей степени коморбидности. В группе 70-75лет - 34%,28% и 21%, соответственно. В группе старше 75лет -32%,27%и18%.
Сравнительная характеристика показала схожую картину предполагаемой и продолжительностью жизни. Указанные результаты позволяют рекомендовать использование веб-калькуляторов, оценивающих предполагаемую продолжительность жизни при принятии решения о тактике лечения, т.к. разница между оцениваемой и реальной продолжительностью жизни составила не более 10%(р 0.5).
Отсутствие четких критериев отбора при назначении системного лечения пожилым больным заставляет врачей ориентироваться на собственный опыт и немногочисленные данные международных исследований.
В исследовании представлены и проанализированы отдаленные и непосредственные результаты как неоадьювантного так и адьювантного лечения с учетом различных биологических подтипов РМЖ. Проанализирована и дана сравнительная оценка результатов лечения больных отделения опухолей молочной железы.
В настоящее время не существует единых стандартных критериев стратификации пожилых онкологических больных для химиотерапии. Оценочные шкалы, применяемые в гериатрии, не применимы для онкологических больных, а оценка функционального состояния больного, применяемая в онкологии, не учитывают возрастные изменения.
Высокая коморбидность, как и функциональный статус, пожилого больного являются независимым неблагоприятным прогностическим маркером, негативно влияющим на общее состояние и продолжительность жизни. Наиболее значимыми сопутствующими заболеваниями являются: коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, почечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, ожирение. Во всех биологических подтипах в исследовании отмечено благоприятное течение заболевания. Однако это не должно являться причиной отказа для системного лечения в случае необходимости.
При анализе общей и безсобытийной выживаемости наиболее благоприятные показатели течения были при Люминальном А подтипе, что подтверждено международными данными. Отмечен хороший ответ на неоадьювантную химиотерапию, о пользе которой для общей и безсобытийной выживаемости для этого Люминального подтипа сложно оценить исходя из небольшой группой пациентов получивших это вариант лечения. Включение адьювантной химиотерапии не влияет на улучшение общей продолжительности жизни, и оказывает негативный токсический эффект на пожилых больных.
В случае Люминального В Нег2 отрицательного подтипа последовательное назначение химиотерапии и последующая длительная гормонотерапия в сравнении с только гормонотерапией или же только химиотерапией достоверно положительно влияет на продолжительность жизни.
Несмотря на описываемую благоприятную картину течения РМЖ в данной когорте больных Нег2 положительные подтипы продемонстрировали самую низкую общую, безрецидивную выживаемость. Что обусловлено в большинстве случаев отсутствием таргетной терапии.
Подобные результаты получены и при трижды негативном РМЖ, что как показано в работе объясняется отказом от адьювантной терапии у пожилых.
Хирургическое вмешательство остается одним из основных методов лечения, а в некоторых случаях единственным. Включение лучевой терапии в лечение РМЖ у пожилых носит стандартные показания и не отличается от таковых у молодых больных.
Прогноз РМЖ в ежедневной клинической практике основывается на индивидуальных особенностях: размер опухолевого образования, вовлечение в процесс лимфоузлов, кожи, грудной мышцы, наличие или отсутствие отдалённых метастазов, набор факторов входящих в клиническую классификации по системе TNM, что в итоге отражается в формировании стадии заболевания, которая в итоге определяет лечебную тактику.
Однако в рамках каждой стадии РМЖ течение болезни оказывается чрезвычайно неоднородным по темпу роста опухоли, по её склонности к метастазированию и по чувствительности к нео- и адьювантному лечению, даже без привязки к возрасту больной. С этим и связаны попытки разработок инструментов прогноза, способных осветить различные особенности каждой опухоли.