Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 15
1.1 Статистика рака молочной железы 15
1.2 Биологические подтипы рака молочной железы 15
1.3 Факторы риска развития рака молочной железы 18
1.4 Морфологические, иммунногистохимические и ДНК-цитомет-рические характеристики рака молочной железы 30
1.5 Локальный гормональный статус, факторы роста и неоангио-генез в опухолевой ткани и ее перифокальной зоне при раке молочной железы 37
1.6 Иммунологическая характеристика 48
1.7 Клиническая значимость определения циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы 49
ГЛАВА 2 Характеристика клинического материала и методов исследования 52
2.1 Клинико-эпидемиологические исследования 52
2.2 Морфологические, иммунногистохимические исследования и ДНК-цитометрия 54
2.3 Исследования гормонального статуса, факторов роста и нео-ангиогенеза 58
2.4 Имуннологические исследования 58
2.5 Определение циркулирующих опухолевых клеток 59
2.6 Статистические методы 59
ГЛАВА 3 Многофакторный анализ ряда клинико-анамнес тических параметров различных биологических подтипов рака молочной железы в зависимости от репродуктивного статуса 62
3.1 Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных больных различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом по критерию достоверности
3.2 Результаты дисперсионного анализа клинико-анамнестических данных больных различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом 115
3.3 Способы прогнозирования эффективности химиотерапии и гормонотерапии у больных рака молочной железы по анамнестическим данным 123
ГЛАВА 4 Морфологические, иммунногистохимические и днк-цитометрические характеристики опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом 136
4.1 Морфологическая характеристика опухолей в зависимости от биологического подтипа опухоли и репродуктивного статуса 136
4.2 Иммунногистохимические характеристики опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом 138
4.3 Гормональный рецепторный статус опухолей при различных биологических подтипах рака молочной железы и репродуктивном статусе 158
4.4 Характеристика пролиферактивной активности опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом 163
ГЛАВА 5. Изучение уровня половых гормонов, факторов роста и компонентов активации плазминогена в тканях опухоли и ее перифокальной зоне при различных биологических типах рака молочной железы 174
5.1 Изучение содержание половых гормонов и пролактина в ткани опухоли и перифокальной зоне при различных биологических подтипах рака молочной железы и репродуктивном статусе пациенток 174
5.1.1 Локальный гормональный статус у больных различными биологическими подтипами рака молочной железы в постменопаузе 176
5.1.2 Локальный гормональный статус у больных различными биологическими подтипами рака молочной железы в перименопаузе 180
5.1.3 Локальный гормональный статус при различных биологических подтипах рака молочной железы у больных в репродуктивной группе 185
5.2 Изучение факторов роста и неоанг иогенеза в опухолевой ткани и ее перифокальной зоне у больных различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом 188
5.2.1 Уровень факторов роста у больных различными биологичес кими подтипами рака молочной железы в постменопаузе 188
5.2.2 Содержание факторов роста в опухоли и перифокальной зоне у больных различными биологическими подтипами рака молочной железы РМЖ в перименопаузе 191
5.2.3 Локальная насыщенность опухоли и перифокальной зоны факторами роста у больных различными биологическими подтипами рака молочной железы в репродуктивной группе 193
5.3 Изучение тканевой системы активации плазминогена в опухоли и перифокальной зоне при различных биологических подтипах рака молочной железы в постменопаузе 196
5.4 Обсуждение результатов 200
ГЛАВА 6. Иммунологические особенности микроокружения опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репроду тивным статусом 213
6.1 Характеристика локального иммунитета опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы 214
6.2 Характеристика локального иммунитета опухолей у больных раком молочной железы с различным репродуктивным статусом 218
ГЛАВА 7. Циркулирующие опухолевые клетки и биолог ческие подтипы рака молочной железы 222
Заключение 227
Выводы 272
Практические рекомендации 275
Список сокращений 276
Список литературы
- Морфологические, иммунногистохимические и ДНК-цитомет-рические характеристики рака молочной железы
- Исследования гормонального статуса, факторов роста и нео-ангиогенеза
- Результаты дисперсионного анализа клинико-анамнестических данных больных различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом
- Иммунногистохимические характеристики опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом
Морфологические, иммунногистохимические и ДНК-цитомет-рические характеристики рака молочной железы
РМЖ не единообразен (Семиглазов В.Ф., 2011; 2012). Исследования подтвердили, что давно известные клинические и фенотипические различия коррелируют с различиями на уровне экспрессии генов (Perou СМ. et al., 1999; 2000; Sorlie Т. et al., 2001; 2003; Brenton J.D. et al., 2005; Weigelt B. et al., 2010). Схема экспрессии нескольких биомаркеров, таких как РЭ, РП, Her2, Herl и цитокератины, может использоваться для распределения РМЖ по различным группам, которые могут соответствовать данным подтипам (Abd El-Rehim D.M. et al., 2004; Nielson Т.О. et al., 2004). В литературе имеется большое число данных проведенных исследований по изучению гетерогенности молекулярно-биологических подтипов РМЖ. Однако, не все представленные результаты сопоставимы друг с другом, так как критерии распределения опухолей по подтипам менялись с течением времени по мере того, как расширялись знания по этому вопросу. В многочисленных исследованиях до 2009 г. использовалась следующая классификация: люминальный А (ЭР+ и/или ПР+, Her-2-neu-), люминальный В (ЭР+ и/или ПР+, Her-2-neu+), Her-2-neu+ подтип (ЭР-, ПР-, Her-2-neu+), базально-подобный подтип (ЭР-, ПР-, Her-2-neu-, цитокератин 5/6+ и/или EGFR+), неклассифицированный рак (все маркеры отрицательные) (Yang X.R. et al., 2007; Kwan M.L. et al., 2009). Приблизительно на 70% базально-подобный и triple-negative подтипы совпадали, поэтому в суррогатной классификации был принят термин тройной негативный рак. Далее до 2013 г. классификация биологических подтипов была следующая (St.Gallen, 2011): люминальный А (ЭР+ и/или ПР+, Her-2-neu-, Ki 67 14), люминальный В HER2+ (ЭР+ и/или ПР+, Her-2-neu+, КІ67 любая), люминальный В HER2- (ЭР+ и/или ПР+, Her-2-neu-, Ki67 14), Her-2-neu+ подтип (ЭР-, ПР-, Her-2-neu+), ТНР (ЭР-, ПР-, Her-2-neu-, КІ67 любая). И, наконец, в 2013 г. (St.Gallen, 2013) уровень «cut off» индекса пролиферативной активности Ki 67 для разделения люминальных подтипов был изменен на 20%. Таким образом, большинство ранее проведенных исследований мало сопоставимы с современными данными.
Частота встречаемости того или иного подтипа РМЖ различна. Наиболее распространенными являются люминальные РМЖ - 75%. На долю HER2neu+ приходится 8%. Согласно ряду исследований частота ТНР составляет приблизительно 15-20% от всех случаев РМЖ (Bauer K.R. et al., 2007; Morris G.J. et al., 2007; Yang X.R. et al., 2007; Lund M.J. et al., 2009).
Около 75% вновь диагностируемых случаев РМЖ являются РЭ+ (Christy A.R., 2014). Люминальный А-тип составляет до 45% всех наблюдений, является эстроген-зависимой группой, диагностируется преимущественно у женщин в постменопаузе. Для этого подтипа, в сравнении с остальными, определяются низкие показатели рецидивирования и высокие - общей выживаемости (Завьялова М.В. и соавт., 2013; Zavyalova M.V. et al., 2013). Люминальный В-тип встречается до 18% случаев, чаще обнаруживается у молодых больных. Оба люминальных подтипа являются эстроген-зависимыми. Согласно исследованиям M.C.U. Cheang et al. (2009), прогноз заболевания при люминальном А РМЖ лучше, чем при люминальном В, который чаще сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и рецидивированием (Yanagawa М. et al, 2012). В зависимости от HER2/neu статуса и пролиферативной активности В-тип подразделяется на два варианта: с экспрессией Кі67 20% в сочетании с негативным HER2/neu статусом и независимо от уровня КІ67 с позитивной экспрессией HER2/neu (Лазукин А.В., 2014).
Уже достаточно давно как неблагоприятный фактор прогноза РМЖ рассматривается гиперэкспрессия HER2/neu (Chang J.C., Hilsenbeck S.G., 2004; Corkery В. et al., 2009). Прогностически неблагоприятным фактором является также высокий индекс пролиферативной активности КІ67 (Domagala W. et al., 1996; Trihia H. et al., 2003; de Azambuja E. et al., 2007). HER2-neu+ РМЖ встречается до 15% случаев. При ИГХ исследовании определяется негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная экспрессия HER2-neu. Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости (Телегина Н.С, 2014).
ТНРМЖ характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам и к HER2/neu. Встречается в случаях до 40% от всех наблюдений. Агрессивное течение ТНР, а также неблагоприятный прогноз этого биологического подтипа отмечено в многочисленных исследованиях (Azambuja Е. et al., 2006; Haffty B.G. et al., 2006; Rakha E.A. et al., 2006; Bauer K.R. et. al., 2007; Lin N.U. et al., 2008; Carey L. et al., 2010). Гистологически он представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом, некрозами паренхиматозных структур и воспалительной инфильтрацией в строме новообразования. ИГХ определяется высокая пролиферативная активность, позитивная экспрессия HER1. Опухоли имеют большие размеры, чаще метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные органы, характеризуются низкими показателями выживаемости (Телегина Н.С., 2014; Carey L. et al., 2010; Ferguson N.L. et al., 2013). Также THP ассоциирован с более частыми мутациями BRCA (Lakhani S., Van De Vijver M., 2002). По результатам более позднего исследования кумулятивный риск развития РЭ- РМЖ к 70-летнему возрасту у носителей мутации BRCA1 составил 55%, а РЭ+ РМЖ - только 18% (Mavaddat N. et al., 2010).
Число рецидивов и отдаленных метастазов зависит от стадии РМЖ, возраста пациентки, ИГХ данных анализа опухоли (Dent R. et al., 2007; Tischkowitz M. et al., 2007). Различные биотипы РМЖ характеризуются своеобразным клиническим течением и, соответственно, исходом процесса. При сочетании ТНРМЖ, а также НЕТ 2-подтипе самый высокий процент рецидивов (Рассказова Е.А., Пак Д.Д., 2012). Интересно, что даже характер отдаленного метастазирования зависит от подтипа РМЖ. В частности, отмечено более частое висцеральное метастазирование при ТНР по сравнению с другими подтипами (Dent R. et al., 2007), а поражение костей при люминальных подтипах (Lin N.U. et al., 2008; Smid M. et al., 2008). При HER2neu+ опухолях чаще встречается метастатическое поражение головного мозга, чем при других локализациях (Bendell J.C. et al., 2003; Leyland-Jones В., 2009), а также наибольшая частота (71%) лимфогенного метастазирования (Телегина Н.С, 2014).
Исследования гормонального статуса, факторов роста и нео-ангиогенеза
Учитывая, что с возрастом распространенность сопутствующей патологии увеличивается, мы оценивали только различия по подтипам. Также, учитывая сопоставимые данные по этому параметру у больных люминальным В РМЖ вне зависимости от амплификации или гиперэкспрессии HER2neu, мы его не разделяли. У больных репродуктивного периода они не достоверны (р 0,05). Сопутствующая экстрагенитальная патология встречалась во всех подгруппах от чуть более 16% при люминальном В и ТНР до 25% при люминальном А и 20,3% при HER2neu+ РМЖ (таблица 3.18). При этом преобладали сахарный диабет 2 типа - 45,3% всей сопутствующей патологии, заболевания щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз) и хронические заболевания ЖКТ. Однако у больных пери- и постменопаузы при люминальном А РМЖ сопутствующая патология встречалась чаще, чем при других подтипах. В группе перименопаузы различия достоверны в отношении HER2neu+ и ТНР (35,7% против 20,0 и 9,1, соответственно). В группе постменопаузы различия достоверны в отношении ТНР (66,9 против 40,0%). В качественном отношении сопутствующая патология была также разнообразна. Однако в этих группах превалировала артериальная гипертензия - 69,4%, сахарный диабет 2 типа - 51,5%, варикозное расширение вен нижних конечностей - 37,6%.
Закономерным является и то, что больные люминальным А подтипом чаще отмечали постоянный прием лекарственных препаратов для лечения сопутствующей патологии по сравнению с больными других групп. Различия достоверны в отношении люминального В HER2neu+ и HER2neu+ подтипов (р 0,05) и тенденция к достоверности в отношении ТНР и люминального В HER2neu- (р 0,1) (рисунок 3.18).
Что касается самих лекарственных препаратов, то наиболее часто применялись антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антигипоксанты и антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов для лечения сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. У больных люминальным А подтипом на долю этих препаратов приходилось 78,9% всех постоянно употребляемых лекарственных средств, люминальным В HER2neu+ - 80,6%, люминальным В HER2neu— 79,5%, HER2neu+ РМЖ - 33,3%, ТНРМЖ - 81,8%. На втором месте по частоте применения были гипогликемические препараты: маннинил, глибомед, диабетон, сиафор, гледиап, дибикор, глюкованс. 10,5% больных люминальным А, 6,9% люминальным В HER2neu+, 7,5% люминальным В HER2neu-, 3,6% HER2neu+ и 2,1% ТНРМЖ применяли их постоянно. При этом не была обнаружена взаимосвязь какого-либо лекарственного препарата и того или иного биологического подтипа РМЖ. Однако, учитывая, что по характеру употребляемых лекарственных средств, группы были достаточно разнородны, однозначных выводов по этому вопросу все-таки сделать нельзя. Тем более, что в литературе подобные единичные сведения присутствуют в незначительном количестве (Alimova N. et al., 2009; Chlebowksi R.T. et al., 2011).
Частота приема лекарственных препаратов в постоянном режиме для лечения сопутствующей патологии закономерно отличалась у пациенток различного репродуктивного статуса. Так, несмотря на ее наличие, только единичные пациентки в репродуктивной группе и перименопаузе отметили постоянный прием лекарственных препаратов. Группа больных РМЖ в постменопаузе относится к старшей возрастной группе и поэтому имеет большую выраженность сопутствующей патологии и большую частоту постоянного приема лекарственных препаратов для её лечения. Однако, по этому параметру больные с различными биологическими подтипами достоверно отличались друг от друга. Чаще всего постоянный прием лекарственных препаратов для лечения сопутствующей патологии отметили пациентки в постменопаузе люминальным А РМЖ, при этом различия достоверны (р 0,05) (рисунок 3.19).
Наиболее часто применялись антигипертензивные препараты - 35,9% пациентов, гипогликемические препараты - 18,8%, АПФ блокаторы - 17,2%, бета-адреноблокаторы - 15,6%, антиагреганты - 9,4%, глюкокортикоиды и блокаторы кальциевых каналов по 3,1 %, диуретики - 4,7%, антиангинальные средства - 6,3%, бета-адреномиметики - 1,6%.
В нашем исследовании группы с различными биологическими подтипами РМЖ не отличались достоверно друг от друга по наличию отягощенной онконаследственности (р 0,1). При этом мы учитывали наличие РМЖ или РЯ у родственников первой линии (мать, отец, сестра, брат, дети). В группе люминального А РМЖ из 140 человек у 6 (4,3%), в группе люминального В HER2neu+ РМЖ из 196 человек у 15 (7,7%), люминального В HER2neu- из 313 человек у 24 (7,7%), в группе HER2neu+ из 63 человек у 6 (10%), в группе ТНР у 11 человек из 138 (8%) отягощенная онконаследственность по РМЖ и РЯ. Причем только при люминальном В РМЖ HER2neu- у 4 женщин был РЯ у родственников 1 линии (в 3-х случаях у матерей и в 1-м случае у сестры). Полученные в дальнейшем результаты дисперсионного анализа подтвердят, что, по нашим данным, факт отягощенной наследственности по РМЖ и РЯ не влияет на развитие того или иного подтипа РМЖ вне зависимости от репродуктивного статуса женщины.
Что касается менструальной функции, то нами, кроме описанного выше распределения больных согласно менструальному статусу в основных группах, рассматривались и другие показатели. У менструирующих женщин - начало менархе, продолжительность и регулярность менструального цикла, длительность менструальных кровотечений, наличие или отсутствие предменструального синдрома, у женщин в менопаузе - возраст наступления менархе и менопаузы, наличие или отсутствие климактерических расстройств. Полученные данные представлены в таблицах 3.19 и 3.20.
Результаты дисперсионного анализа клинико-анамнестических данных больных различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом
Как следствие, постоянный прием лекарственных препаратов также несет значительную факторную нагрузку в развитие люминального А подтипа (F=6,12078, р=0,000490). Таким образом, как представляется из полученных данных, немаловажный вклад в развитие именно люминального А подтипа обеспечивает наличие у пациентки метаболического синдрома. Касается это прежде всего больных в пери- и постменопаузе. При этом интересным являются статистически достоверные отличия люминальных подтипов РМЖ друг от друга.
Отличие люминального А подтипа от люминального В (вне зависимости от HER2neu статуса) проявляется и в различном влиянии репродуктивных факторов риска на их развитие. Как показали данные сравнительного и дисперсионного анализов, большое количество беременностей в сочетании с большим количеством медицинских абортов является фактором риска для развития люминального А подтипа и ТНР (F=3,039890, р=0,029483 и F=4,045787, р=0,007757). При этом количество самоабортов и родов прогностического значения не имели (F=0,055404, р=0,982812 и F=l,087629, р=0,354773, соответственно). А вот медицинский аборт в качестве исхода первой беременности по результатам сравнительного и дисперсионного анализа по разному влияет на развитие люминального А подтипа и ТНР. Если для ТНР это является фактором риска (F=4,948040, р=0,006861), то для люминального А прогностического значения не имеет. Самоаборт, как результат первой беременности, является фактором риска развития люминальных подтипов РМЖ (как А, так и В) (F=l,804980, р=0,046555). Что касается люминального А подтипа, то вклад самоаборта при первой беременности является продолжением тех гормонально-метаболических нарушений, которые были выявлены ранее при этом заболевании. Следует отметить, что все вышесказанное справедливо только в отношении больных в пери- и постменопаузе. На наш взгляд, это говорит о том, что для реализации вклада этих факторов необходимо определенное время.
Проведенный дисперсионный анализ показал, что бесплодие, причем не столько сам его факт, сколько его характер, также определяет развитие того или иного биологического подтипа РМЖ. Так, первичное бесплодие является фактором риска развития люминальных подтипов (F=2,378073, р=0,040178), а вторичное бесплодие - ТНР (F=2,44147, р=0,042353).
Фактором риска развития люминального А подтипа согласно данным дисперсионного анализа является использование ВМС для контрацепции больными в перименопаузе (F=4,204491, р=0,023709). Причем, как и в случае с рядом других факторов, прогностическое значение использования ВМС для люминальных подтипов А и В отличается.
Согласно результатам дисперсионного анализа сфера занятости пациентки оказывает существенное влияние на развитие того или иного биологического подтипа РМЖ. Это представляется закономерным, так как она во многом определяет образ жизни, степень физической активности и степень влияния внешних факторов. Например, прогностически значимым явилось образование на уровне средне-специального (F=3,823986 и р=0,010436), что является фактором риска развития HER2neu+ подтипа РМЖ у больных перименопаузы (F=3,521988, р=0,041294) и постменопаузы (F=3,355445, р=0,020706). С этими данными коррелируют и данные о вкладе рабочей специальности в развитие HER2neu+ и ТНР у пери- и постменопаузальных женщин (F=2,579034, р=0,026992 и F=l,503526, р=0,016217). В то же время, домохозяйки в этих группах больше подвержены развитию люминальных подтипов РМЖ (F=2,579034, р=0,028518 и F=3,058819, р=0,030306). По всей вероятности, в развитии нелюминальных подтипов в данной ситуации играют роль внешние факторы, такие как, например, различные профессиональные вредности. А низкая физическая активность у домохозяек в сочетании с высокой частотой метаболического синдрома способствует развитию люминального РМЖ.
Для создания способов раннего прогнозирования чувствительности опухоли к химиотерапии и гормонотерапии нами применялся многофакторный регрессионный анализ с определением бета-стандартизированного коэффициента регрессии. На основании выделенных факторов риска нами разработаны регрессионные модели, которые по совокупности возрастных, анамнестических и соматометрических показателей позволяют до определения биологического подтипа РМЖ прогнозировать эффективность использования в комплексном лечении химиотерапии (патент РФ № 2551232 от 20.04.2015 г.) и гормонотерапии (патент РФ №2559152 от 10.07.2015 г.) путем раннего определения гормонозависмости опухоли. В-стандартизированный показатель регрессии отражает значимость фактора в формировании подтипа РМЖ среди больных, сгруппированных по биологическому подтипу и репродуктивному статусу (Малов С, 2013).
Иммунногистохимические характеристики опухолей у больных с различными биологическими подтипами рака молочной железы и репродуктивным статусом
Для того, чтобы определить влияние биологических подтипов РМЖ и репродуктивного статуса пациенток на уровень половых гормонов и пролактина в тканях опухоли и перифокальной зоны, было проведено исследование насыщенности тканей эстрогенами, их метаболитами, андрогенами, прогестероном и пролактином у больных в менопаузе, перименопаузе и пациенток, с сохраненным менструальным циклом.
В литературе есть сведения, что ткань молочной железы и нормальная, и опухолевая, содержит все необходимые ферменты для локального биосинтеза эстрогенов (Smuc Т. et al., 2006; Dassen Н. et al., 2007). Ароматаза (CYP19 P450) у женщин в постменопаузе локализуется в основном в жировой ткани, а также в нормальной и опухолевой ткани молочной железы и эндометрия, и отвечает за конверсию андростендиона в эстрон. Высокая ароматазная активность обнаруживается именно в тех квадрантах молочной железы, которые содержат опухоль (Верескунова М.И. 2011; Reed M.J. 2004). Учитывая тот факт, что эстрадиол и эстрон представляют собой только 10-15% от всего количества эстрогеновых производных в клетке (Верескунова М.И., 2011), а основная доля, 85-90%, приходится на метаболиты эстрогенов (Castagnetta L.A. et al., 2003), в настоящем исследовании особое внимание было уделено определению их не только в крови и моче, но и исследованию насыщенности метаболитами эстрогенов ткани молочной железы.
Как известно, основные продукты гидроксилирования - 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1), 2-гидроксиэстрадиол (2-ОНЕ2), и 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЕ1). 2-гидроксиметаболиты оказывают слабый эффект на пролиферацию по сравнению с 16а-ОНЕ1, что было показано в исследованиях на клеточных культурах (Кит О.И. и соавт., 2013). Возможно, что связываясь с эстрогеновыми рецепторами, оказывает блокирующее действие на них, что не позволяет воздействовать на клетку более мощным производным эстрогена. 2-гидроксиметаболиты являясь сильными антиоксидантами, защищают организм от перекисного окисления липидов и повреждения ДНК. Они также индуцируют апоптоз в раковых клетках (Mooberry S.L., 2003). 16а-гидроксиэстрон является мощным агонистом эстрогенов (Кит О.И. и соавт., 2013). Митогенность 16а-ОНЕ1 в 2 раза выше, чем у эстрадиола. Это обусловлено тем, что 16а-ОНЕ1 может ковалентно необратимо связываться с локусами эндоплазматического ретикулума, а также с ядерными эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает их стимуляцию на протяжении дней, а не часов, при этом эффект сохраняется до момента деградации связывающих белков (Шишкина О.Г., 2012; Lord R.S., Bongiovanni В. 2002). В исследованиях in vivo было показано, что метаболизм эстрогенов по пути 16-гидроксилирования в 4,6 раз выше у пациенток с РМЖ по сравнению с образцами тканей женщин контрольной группы, перенесших редукционную маммопластику (Верескунова М.И. 2011; Osborne М.Р., Bradlow H.L., 1993).
Показатели насыщенности опухоли и перифокальной зоны эстрогенами и их метаболитами в зависимости от биологического типа рака представлены в таблице 5.1. Установлено, что у пациенток, находящихся в постменопаузе, для люминальных типов РМЖ было характерно равнозначное повышение уровня эстрадиола (Е2) в 1,5-1,9 раз, как в опухоли, так и в перифокальной зоне. В случае отсутствия в опухоли рецепторов к половым гормонам, нелюминальная группа злокачественных опухолей, ситуация с насыщенностью тканей Е2 сложилась следующая. Только при HER2neu+ РМЖ в опухолевой ткани уровень Ег был повышен в 1,6 раза по сравнению с показателями в интактной молочной железе. В перифокальной зоне при HER2neu+PM)K, а также в опухоли и перифокальной зоне ТНРМЖ насыщенность тканей эстрадиолом оказалась сниженной в 2,1-3 раза.
Что касается эстрона (Еі), то его содержание в опухоли и перифокальной зоне при люминальном А РМЖ, превышало показатели в интактной ткани в 1,6 раз и 1,8 раза, а при люминальном В - в 4,2 раза и в 1,7 раз соответственно. Исследование нелюминальных типов РМЖ выявило повышение насыщенности эстроном только тканей опухоли: в 3 раза при HER2neu+PM)K и в 1,7 раз - при ТНР. Однако перифокальная зона при этих типах рака была либо обеднена в 2 раза - HER2neu+ РМЖ, либо не отличалась по уровню содержания эстрона от интактной ткани молочной железы - ТНР.
При сопоставлении уровня эстрадиола к эстрону установлено, что только при люминальном А РМЖ соотношение E2/Ei соответствует показателям в интактной молочной железе. В остальных случаях наблюдается превалирование эстрона в опухоли, снижение E2/Ei в 2,5 раза - люминальный В и в 1,3 раза HER2neu+PM)K, со значительным усилением данного эффекта в тканях ТНРМЖ, в 6,7 раза в опухоли и в 2,7 раза в перифокальной зоне.