Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Рак эндометрия и метаболический синдром . 15
1.1. Встречаемость и критерии метаболического синдрома, многокомпонентность метаболического синдрома . 17
1.2. Взаимосвязь рака эндометрия со структурными особенностями метаболического синдрома. 20
1.3. Патогенетические варианты метаболического синдрома: клинические и гормональные аспекты. 21
1.4. Особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома. 26
1.4.1. Особенности инвазии и лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия. 28
1.4.2. Клинические и биохимические аспекты рака эндометрия в сочетании с миомой матки на фоне МС. 31
1.4.3. Риск развития рака эндометрия на фоне МС при использовании ВМС . 32
1.4.4. Особенности хирургического лечения больных раком эндометрия на фоне МС. 36
1.4.5. Дооперационное прогнозирование лимфогенного метастазирования при РЭ. 39
Заключение по обзору литературы. 42
Глава 2. Материалы и методы исследования. 43
2.1. Общая характеристика исследуемых больных 43
2.1.1. Клиническая характеристика больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами эндометрия на фоне МС. 46
2.2. Методы исследования 48
2.2.1. Клиническое обследование больных 48
2.2.2. Оценка гормонально-метаболического статуса 50
2.2.3. Морфологическое исследование эндометрия 51
2.2.4. Методы статистической обработки материалов. 52
Глава 3. Результаты исследования. 53
3.1. Особенности метаболического синдрома у больных раком эндометрия. 53
3.2. Уровень адипокинов в плазме крови больных c гиперпластическими процессами и раком эндометрия. 57
3.3. Особенности миомы матки и использование ВМС у больных РЭ на фоне метаболического синдрома . 58
3.4. Значимость клинических и гормонально-метаболических параметров в дооперационном прогнозировании риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия I клинической стадии 64
3.5. Значимость гормонально-метаболических параметров в отдалённых результатах лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома . 73
Обсуждение полученных результатов 77
Выводы: 92
Практические рекомендации: 93
Список литературы: 94
- Встречаемость и критерии метаболического синдрома, многокомпонентность метаболического синдрома
- Риск развития рака эндометрия на фоне МС при использовании ВМС
- Особенности миомы матки и использование ВМС у больных РЭ на фоне метаболического синдрома
- Значимость гормонально-метаболических параметров в отдалённых результатах лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома
Встречаемость и критерии метаболического синдрома, многокомпонентность метаболического синдрома
Интерес к проблеме МС неуклонно возрастает, появились многочисленные публикации в международной прессе, что позволило лучше представить патогенез МС, определить подходы к коррекции этой патологии. В тоже время остаются споры относительно включения критериев для его диагноза. Об этом, в частности, свидетельствует одновременное использование нескольких параллельно существующих вариантов консенсусов, посвящённых синдрому [39].
Диагностические критерии МС были определены рядом различных исследовательских групп, включая ВОЗ, Европейскую группу по изучению резистентности к инсулину, Национальную образовательную программу по холестерину (NCEP), Международную федерацию диабета (IDF), Американскую ассоциацию клинических эндокринологов [77] и многие другие. Затруднения и споры по поводу выделения критериев синдрома в значительной степени связаны с разными взглядами на его патогенез.
Наиболее широко признанными критериями МС являются те, которые были приняты NCEP [70] и IDF [51] с использованием окружности талии, этот критерий возник в результате эпидемиологического анализа и впоследствии подтверждена его связь с кардиометаболическими рисками во многих других исследованиях взрослых европейского происхождения.
В апреле 2005 г. состоялся консенсус IDF, который определил единые критерии постановки диагноза «метаболический синдром». Данные консенсуса в настоящее время остаются хронологически последними и включают диабет 2-го типа в число критериев. Согласно этим рекомендациям основными критериями МС является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин — европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из следующих 4 факторов: повышение триглицеридов более 1,7 ммоль/л или лечение дислипидемии;
снижение ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение;
повышение артериального давления: систолическое более 130 мм рт. ст. или диастолическое более 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия;
повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет II типа, что представлено в таблице 1.
Также общепризнанными и широко применяемыми критериями МС являются критерии, разработанные Всероссийским научным обществом кардиологов и включённые в рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС. Основным критерием этих рекомендаций является абдоминальное ожирение (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин) в сочетании с двумя дополнительными критериями, представленными в таблице 2.
Кроме основных критериев, IDF consensus group рекомендует исследование дополнительных метаболических параметров, ассоциированных с МС, в их числе: оценка нарушения распределения жировой ткани; биомаркеры жировой ткани (лептин, адипонектин, резистин и др.); инсулинорезистентность (уровень инсулина/проинсулина натощак, HOMA-IR); провоспалительный статус (повышенный С-реактивный белок, повышенные воспалительные цитокины — фактор некроза опухоли, ИЛ–6); протромботический статус, которые помогут оценить риск и определить прогноз сердечно-сосудистых заболеваний и/или диабета. Исследование этих факторов позволит со временем модифицировать диагностические критерии МС, также предоставит дополнительные клинические данные по различным этническим группам [51, 143].
Риск развития рака эндометрия на фоне МС при использовании ВМС
В последнее время широко обсуждают взаимосвязь между использованием внутриматочной спирали (ВМС) и развитием рака эндометрия. Впервые в нашей стране эту проблему стал изучать Я. В. Бохман. В своих результатах он показал морфологические изменения эндометрия в зависимости от длительности использования ВМС. При стоянии ВМС 60 мес. в 20,4 % случаев наблюдались эндометриты, и в 2,2 % — железистая гиперплазия эндометрия. При стоянии ВМС 60 мес. в 6,1 % случаев отмечались эндометриты, в 2,6 % — железистая гиперплазия эндометрия, в 0,9 % — атипическая гиперплазия эндометрия. У ранее использовавших ВМС в 10,9 % случаев наблюдалась железистая гиперплазия эндометрия и в 2,0 % — атипическая гиперплазия эндометрия [7].
Внутриматочные спирали (ВМС), долговременные, широко распространённые и обратимые контрацептивы, вызывают ряд иммунологических и биохимических изменений в среде матки, которые могут повлиять на риск развития рака эндометрия. В настоящее время насчитывается более 150 миллионов женщин, использующих внутриматочную контрацепцию, из них более ста миллионов — в Китае. В Европейских странах более тридцати процентов женщин, использующих какие-либо контрацептивы, применяют ВМС [84]. На сегодняшний день существуют несколько видов внутриматочных спиралей (ВМС), которые условно можно разделить на две группы — инертные, представляющие собой изделия из пластика разнообразной конструкции, и медикаментозные, которые могут содержать в своём составе металл, чаще всего медь, или гормон [38]. К недостаткам рассматриваемого метода контрацепции можно отнести повышенный риск развития эндометрита и воспалительных процессов в других органах малого таза [14]. Так, при длительном использовании ВМС в месте контакта с эндометрием могут возникать атрофические изменения. В определённом проценте случаев встречаются гиперпластические процессы, в частности развитие железистой гиперплазии [38, 40].
В ходе исследования, проведённого М. Т. Хамдамовой (2016), было показано, что длительное использование медьсодержащих ВМС (более 2 лет) приводит к повышению концентрации и накоплению метгемоглобина, а также снижению активности фермента его инактивирующего, что обусловливает развитие гипоксии. Вторично активируются свободнорадикальные процессы и падает эффективность антиоксидантных систем, что усугубляет состояние [42]. Кроме того, было выявлено, что при применении внутриматочных контрацептивов претерпевал изменение ритм активности таких важных энзимов, как щелочная и кислая фосфатазы, лактатдегидрогеназа, что можно характеризовать как временное, обратимое изменение функционального состояния эндометрия. Было отмечено снижение количества гликогена в секреторную фазу и увеличение в пролиферативную с развитием гиперпластических процессов эндометрия [38].
В мета-аналитическом исследовании были объединены данные из 4 когортных и 14 исследований случай-контроль, всего в анализ вошли 8 801 случай рака эндометрия и 15 357 случаев женщин, использующих ВМС. Используя многопараметрическую логистическую регрессию, были оценены объединённые коэффициенты шансов (объединённые OR) и 95 % доверительные интервалы (CI) для риска рака эндометрия, связанного с постоянным использованием, типом устройства, возрастом при первом и последнем использовании, продолжительностью использования и временем с момента последнего использования ВМС. Было показано, что использование ВМС когда-либо было обратно связано с риском развития рака эндометрия (OR = 0,81, 95 % ДИ = 0,74–0,90). По сравнению с никогда не использовавшимся, сниженный риск рака эндометрия наблюдался для инертных ВМС (OR = 0,69, 95 % ДИ = 0,58– 0,82), более старшего возраста при первом использовании ( 35 лет OR = 0,53, 95 % ДИ = 0,43–0,67), более старшего возраста при последнем использовании ( 45 лет, OR = 0,60, 95 % ДИ = 0,50–0,72), более длительной продолжительности использования ( 10 лет, OR = 0,61, 95 % ДИ = 0,52–0,71). Авторы отмечают, что детального объяснения общего протективного действия ВМС, особенно инертных систем, очень мало. В частности достаточно противоречивые данные имеются в отношении влияния медь-содержащих ВМС на уровень рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в эндометрии. В частности, в работе de Castro A. et al. (1986) выявлено снижение уровня PR в эндометрии, в то время как уровень ER не менялся [60]. По данным Punnonen R. et al. (1984) уровень обоих видов рецепторов в эндометрии при применении ВМС не менялся [114], а в работе Guleria K. (2004) выявлено снижение уровня ER в эндометрии, но не PR [79].Механизм снижения риска развития рака эндометрия при использовании левоноргестрел-содержащих ВМС более понятен и связан с местным антипролиферативным действием выделяющихся прогестинов. Однако, этот протективный эффект может быть нивелирован тем, что такая контрацепция используется женщинами уже имеющими повышенный риск развития рака эндометрия — с гиперпластическими процессами эндометрия, гиперплазией в сочетании с эндометриозом, при наличии атипичной гиперплазии эндометрия, особенно в молодом репродуктивном возрасте. Протективный эффект ВМС в отношении риска рака эндометрия также связывают с повышенной децидуализацией при использовании всех типов ВМС, что по мнению Felix A.S. et al. (2015) может вести к удалению предраковых изменений эндометрия. Среди наиболее значимых факторов влияющих на риск развития рака эндометрия у женщин, использующих ВМС, отмечены менопаузальный статус, использование гормонзаместительной терапии и бесплодие в анамнезе. Так, риск развития рака эндометрия снижался на 52 % у бесплодных женщин, использующих ВМС, по сравнению с не использующими никогда, был значительно ниже у женщин, использующих ВМС в постменопаузе, по сравнению с такими же женщинами, но моложе 35 лет, а также у женщин, применявших заместительную гормонотерапию в постменопаузе и ВМС по сравнению в женщинами с ВМС, которые гормонотерапию не получали [71, 40].
В исследовании Fu Y. et al. (2014) проводилась оценка эффективности внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел (LNG-IUS), в отношении индуцированных тамоксифеном поражений эндометрия у больных раком молочной железы. В трёх подходящих рандомизированных клинических исследованиях, в которых приняли участие 359 пациентов, анализ показал, что больные раком молочной железы, получавшие тамоксифен, имеют преимущества при использовании LNG-IUS от профилактики полипов de novo (P 0,0001, OR 0,18, 95 % CI: 0,08–0,42). Однако использование LNG-IUS не влияло на развитие атрофии (P = 0,13, OR 0,24, 95 % CI 0,04–1,53) или гиперплазии эндометрия без атипии (P = 0,08, OR 0,20, 95 % CI 0,04–1,18). При применении LNG-IUS не было повышенной частоты рецидивов рака молочной железы (P = 0,28, OR 1,75, 95 % CI: 0,64–4,80) и смерти от рака (P = 0,71, OR 1,22, 95 % CI: 0,42–3,52). Кровотечение в группе лечения LNG-IUS было статистически чаще, чем в контрольной группе (ОШ 6,20, 95 % ДИ: 2,99–12,85, P 0,00001). Таким образом, проведённый мета-анализ подтверждает эффективность LNG-IUS в профилактике полипов, индуцированных тамоксифеном [74].
Однако использование ВМС в анамнезе больными РЭ на фоне МС детально не анализировалось и не изучалось.
Особенности миомы матки и использование ВМС у больных РЭ на фоне метаболического синдрома
Учитывая высокую распространённость миомы матки среди больных РЭ, нами были проанализированы клинические и гормонально-метаболические особенности течения рака эндометрия в сочетании с миомой и без миомы матки на фоне метаболического синдрома (табл. 8, 9).
Таким образом, не выявлено каких-либо клинических особенностей больных раком эндометрия с миомой матки и без миомы матки, ассоциированных с метаболическим синдромом.
Учитывая доказанную роль половых гормонов в развитии миомы матки, нами был проведён анализ гормонально-метаболических изменений и их связь с наличием миомы матки у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома (табл. 9).
Из данных таблицы видно, что уровень адипонектина был статистически значимо выше у больных РЭ с миомой матки по сравнению с больными без миомы матки на фоне МС.
Кроме того, нами была проанализирована связь метаболических параметров с локализацией и количеством миоматозных узлов у больных РЭ с метаболическим синдромом (табл. 10). Таким образом, выявлена взаимосвязь метаболических параметров с локализацией миоматозных узлов у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Так, при субсерозной локализации узлов у больных РЭ наблюдался более благоприятный липидный профиль в сочетании с оптимальным уровнем глюкозы, тогда как у больных с субмукозными и интрамуральными узлами уровень ХС ЛПНП и глюкозы был погранично высоким, а также имелась тенденция к гипертриглицеридемии.
Кроме того, у больных РЭ с метаболическим синдромом уровень метаболитов был проанализирован с длительностью наличия в анамнезе миомы матки и объёмом матки. Был проведён корреляционный анализ, который не выявил каких-либо взаимосвязей.
Также нами была проанализирована связь уровня адипокинов сыворотки крови с локализацией и количеством миоматозных узлов у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома (табл. 11).
Таким образом, выявлена взаимосвязь уровня адипонектина и висфатина в плазме крови с количеством миоматозных узлов у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома. При наличии множественных миоматозных узлов уровень адипонектина снижен по сравнению с больными с единичными узлами, 25,4 ± 8,33 и 42,6±8,50 нг/л соответственно, в то время как уровень висфатина повышен, 32,4 ± 1,40 и 27,0 ± 1,20 нг/л соответственно, p 0,05.
С учётом непрекращающихся споров на протяжении длительного время по поводу влияния ВМС на морфологические изменения в эндометрии, нами был проведён анализ взаимосвязи использования инертных и медь-содержащих ВМС с различными клиническими параметрами РЭ, включающими возраст, ИМТ, наличие метаболического синдрома и вариант метаболического синдрома, наличие гипертонической болезни и СД II. Результаты представлены в таблице 12.
Анализ полученных данных не выявил взаимосвязи использования ВМС в анамнезе с возрастом, ИМТ, наличием и вариантом метаболического синдрома, наличием гипертонической болезни и сахарного диабета II типа.
Далее было проанализировано среднее время использования ВМС больными раком эндометрия. Этот параметр не коррелировал с возрастом и ИМТ, наличием МС, гипертонической болезни и сахарного диабета II типа, однако выявлены взаимосвязи с вариантом метаболического синдрома. Среднее время использования ВМС у больных с трёхкомпонентным синдромом составило 82,7 ± 12,0 мес., у больных с четырёхкомпонентным синдромом — 50,0 ± 12,0 мес., у больных с пятикомпонентным синдромом — 132,0 ± 12,9 мес., p 0,05. Таким образом, полученные данные выявили тенденцию к использованию ВМС преимущественно у пациенток с трёхкомпонентным МС, однако максимальное время использование ВМС было у пациенток с пятикомпонентным метаболическим синдромом.
Значимость гормонально-метаболических параметров в отдалённых результатах лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома
Анализ отдалённых результатов лечения 96 больных показал, что в 9 (9,3 %) случаях были выявлены рецидивы заболевания в сроки 21,2 ± 2,4 месяца. При этом летальных исходов было зарегистрировано — 4 случая (4,4 %). Сроки динамического наблюдения составили от 2 до 72 месяцев, средний срок наблюдения составил 35 ± 2,2. В связи с этим, нами была проведена попытка оценить роль гормонально-метаболических показателей в прогнозе развития рецидивов и отдалённых результатов. Был проведён однофакторный анализ прогностических параметров. Установлено, что большинство компонентов МС не относятся к статистически значимым прогностическим факторам (табл. 18).
По данным таблицы видно, что статистически значимыми факторами 2-х летней безрецидивной выживаемости явились: наличие метаболического синдрома, уровень ТГ и уровень глюкозы плазмы крови.
Проведена оценка 2-х летней безрецидивной выживаемости по Каплан-Майерус с оценкой прогностической значимости ассоциированных с МС параметров (рис. 6).
Таким образом, двухлетняя безрецидивная выживаемость у больных РЭ I стадии с метаболическим синдромом составила 87,3 ± 2,02 %, у пациентов с «метаболически здоровым ожирением» — 100 %, у пациентов без метаболических нарушений — 92,2 ± 1,08 %, p 0,05. Высокие уровни триглицеридов 1,7 ммоль/л и глюкозы плазмы натощак 5,6 ммоль/л у больных раком эндометрия I стадии ассоциировались с низкой двухлетней безрецидивной выживаемостью 75,5 ± 1,0 % и 72 ± 1,4 % соответственно.
Таким образом, выявленные гормонально-метаболические особенности у больных РЭ I стадии с МС позволяют не только оценить дооперационный риск лимфогенного метастазирования с оптимизацией объёма хирургического лечения, но и выявить дополнительные факторы прогноза отдалённых результатов лечения.