Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Местно-распространенный первично неоперабельный HER-2 негативный рак молочной железы у женщин: клинико-биологические характеристики заболевания и их значение (обзор литературы) 11
1.1. Статистика рака молочной железы 11
1.2. Факторы прогноза течения рака молочной железы 12
1.3. Биологические подтипы рака молочной железы 14
1.4. Клиническая значимость определения циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы 18
1.5. Экспрессия HER2/neu циркулирующих опухолевых клеток 23
1.6. Калликреин-кининовая система и трипсиноподобные протеиназы плазмы крови больных раком молочной железы 25
1.7. Другие биологические маркеры прогрессирования рака молочной железы 28
Глава 2. Материал и методы исследования. 39
2.1. Характеристика клинического материала 39
2.2. Методы исследования 47
Глава 3. Клинические результаты лекарственной терапии у больных с местно-распространенной первично неоперабельной формой рака молочной железы 52
3.1 Непосредственные результаты лекарственной терапии у больных с местно-распространенной первично неоперабельной формой рака молочной железы 52
3.2 Осложнения лекарственной терапии 55
3.3 Ближайшие и отдаленные результаты лекарственной терапии 58
Глава 4. Влияние химиотерапии на содержание факторов роста и прогрессирования в крови больных раком молочной железы 62
Глава 5. Влияние химиотерапии на уровень калликреинкининовой системы и трипсино-подобных протеиназ плазмы крови больных раком молочной железы 71
Глава 6. Влияние химиотерапии на уровень гормонов в крови больных раком молочной железы 82
Глава 7. Влияние химиотерапии на количество циркулирующих опухолевых клеток в крови больных раком молочной железы 90
Заключение 105
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список сокращений 123
Список литературы 125
- Клиническая значимость определения циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы
- Непосредственные результаты лекарственной терапии у больных с местно-распространенной первично неоперабельной формой рака молочной железы
- Влияние химиотерапии на уровень калликреинкининовой системы и трипсино-подобных протеиназ плазмы крови больных раком молочной железы
- Влияние химиотерапии на количество циркулирующих опухолевых клеток в крови больных раком молочной железы
Клиническая значимость определения циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы
Тактика лечения рака молочной железы, как и любого другого онкологического процесса, определяется степенью распространенности опухолевого процесса, т.е. стадией заболевания. Размер первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов и наличие или отсутствие отдаленных метастазов являются стандартными клиническими показателями (Кит О.И. и соавт., 2018). По данным литературы, приблизительно 25% пациенток с первично-локализованным РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов имеют отдаленные метастазы после успешно проведенного лечения, и почти 30% больных с первоначальными метастазами в подмышечные лимфоузлы наблюдаются без признаков рецидива заболевания в течение 5–10 лет (Fisher B. et al., 2002).
Одним из факторов-предикторов неблагоприятного отдаленного прогноза являются циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК). Thiersch C. в 1865 г. первым сообщил об инвазии опухолевыми клетками вен и лимфатических сосудов у онкологического больного. В 1869 г. T. Ashworth обнаружил клетки опухоли в просвете сосудов пациента, умершего от метастатического рака: «…клетки, похожие на клоны клеток из первичной опухоли, будучи выявленными в периферической крови, могут проливать некоторый свет на способ происхождения множественных опухолей, существующих в том же самом человеке» (Ненахова Ю.Н. и соавт., 2016). В последнее десятилетие получают бурное развитие новые методы идентификации, подсчета и фенотипирования циркулирующих в крови опухолевых клеток.
Определение ЦОК является новым независимым прогностическим фактором РМЖ (Ly A. et al., 2012; Zhang L. et al., 2012). В 2004 г. M. Cristofanilli et al. установили пороговый уровень ЦОК в крови, имеющий прогностическое значение. Так, при диссеминированном РМЖ в количестве ЦОК менее 5 на 7,5 мл крови имелись наилучшие показатели как общей (18 и 10,1 мес.), так и без рецидивной выживаемости (7,0 и 2,7 мес.) в сравнении с больными, у которых выявили большое количество ЦОК. J.J.Gafforio et al. (2003) было выполнено исследование ЦОК в периферической крови у пациентов РМЖ до начала химиотерапии, определена корреляция между выявленными опухолевыми клетками, экспрессией рецепторов к эстрогенам и статусом регионарных лимфатических узлов.
Прогностическая ценность выявления ЦОК при РМЖ также была подтверждена в ряде других исследований (Pierga J.Y. et al., 2008; Bidard F.C. et al., 2012). При этом, проведенные исследования показали информативность метода как при раннем РМЖ (Cristofallini M. et al, 2004; Pierga J.Y. et al., 2012; Giordano A. et al., 2013), так и при метастатическом РМЖ (Lucci A. et al., 2012). В начале 1990-х годов было показано, что ЦОК в крови у женщин ранним (N0) РМЖ обнаруживаются в 30% случаев, больных местно-распространенным (N+) раком – 36%, у больных метастатическим раком – в 70% случаев (Krishnamurthy S. et al., 2010). Выявление циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови не зависит от возраста, менструальной функции, стадии, гистологического типа опухоли, уровня экспрессии рецепторов прогестерона, c-erbB2, p53 и Ki67. Было продемонстрировано, что ЦОК могут и являются прогностическим маркером раннего рецидива.
Некоторыми исследователями предпринята попытка изучить зависимость определения ЦОК от биологических характеристик опухоли. При этом, полученные показатели очень противоречивы. Так, J.E. Lang et al. в 2009 году показали, что только HER2neu+ статус повышает риск выявления ЦОК, тогда как состояние гормональных рецепторов и уровень Ki67 значения не имеют. В другом исследовании метастатического рака выявлено, что не только количество ЦОК зависит от биологического подтипа, но и прогноз течения заболевания при их наличии (Munzone E. et al., 2012). HER2neu+ подтип является исключением, так как его прогноз не зависит от исходного уровня ЦОК (Giordano A. et al., 2012). Однако в более раннем исследовании (Rack B. et al., 2007) ни рецепторный статус опухоли, ни HER2neu+ статус не коррелировали с уровнем ЦОК.
В проведнном исследовании Jeffrey B. Smerage et al. (2014) подтверждает прогностическую значимость ЦОК у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию первой линии. Данные показывают, что неспособность лечения снизить ЦОК спустя 21 день после первого курса химиотерапии первой линии, является неблагоприятным прогнозом. Данное обстоятельство указывает на общую резистентность к химиотерапии. Раннее переключение на альтернативную цитотоксическую терапию не было эффективным в продлении общей выживаемости. Для этой группы больных требуется более эффективное лечение, чем стандартная химиотерапия. Такой когорте пациентов рекомендовано рассматривать возможность участия в новых клинических исследованиях.
Поиск новых маркеров, которые позволяют более полно и в ранние сроки выявить особенности развития опухолевого процесса с возможностью в дальнейшем индивидуализировать подходы к лечению, является одной из актуальных задач современной онкологии.
Особую важность имеет изучение явления метастазирования опухолей, которое представляет многостадийный, мультифакторный, сложно организованный процесс. В реализации гематогенного и лимфогенного путей метастазирования особую роль отводят циркулирующим опухолевым клеткам (ЦОК, CTCs).
ЦОК происходят из клеток первичной опухоли и представляют собой клетки эпителиальной природы. Обнаружено, что данный тип клеток определяется в периферической крови больных с различными формами солидного рака (Chiappini F., 2012). Кроме того, в ходе ряда модельных исследований выявлено, что данный тип клеток может покидать опухоль на ранних стадиях ее развития (Klein C.A. 2013). Как считают ряд авторов, количество и характеристика ЦОК могут выступать в качестве своеобразного инструмента, позволяющего оценить опухолевую гетерогенность (Tellez-Gabriel M. et al., 2019).
Наиболее полно исследованы количественные значения циркулирующих опухолевых клеток у женщин с раком молочной железы, где они обнаруживаются в крови у больных ранним (N0) раком молочной железы в 30% случаев, у больных местно-распространенным (N+) раком – в 36%, а у пациентов метастатическим раком – в 70% случаев (Krebs M.G. et al., 2010).
В экспериментальных моделях было выявлено, что ежедневно в кровоток из 1 г опухолевой ткани поступает порядка 1 млн. клеток, при этом только 1 клетка из 40 может достигнуть преметастатической ниши и только 0,01% клеток реализуются в гематогенные метастазы (Ковалев А.А. и соавт., 2012).
Механизмы, регулирующие особенности биологических свойств циркулирующих в крови опухолевых клеток, позволяющие небольшому количеству из них выжить и дать рост метастатическому очагу до настоящего времени, требует дальнейшего исследования. Подразумевается, что покидающие опухолевый очаг клетки подвергаются обратимому эпителиально мезенхимальному переходу, что сопровождается закономерным изменением их биологических параметров и обуславливает возможность находиться в циркуляторном русле. Вместе с тем, в выживании и сохранении способности ЦОК давать новые опухолевые очаги, особую роль отводят их взаимодействию с клетками крови – нейтрофилами, моноцитами и тромбоцитами (Heeke S. et al., 2019).
В ряде экспериментальных работ показано, что часть из ЦОК крови способны создавать кластеры, которые обуславливают образование метастатических очагов с большей вероятностью, чем индивидуальные ЦОК (Aceto N. et al., 2014; Cheung K.J. et al., 2016).
Особый интерес представляет тот факт, что ЦОК, образующие кластеры, обладали стволоподобными свойствами, что может говорить в пользу представлений об общности между собственно ЦОК и опухолевыми стволовыми клетками (ОСК), которые при многих видах солидных опухолей обуславливают процессы рецидивирования, метастазирования и устойчивости опухоли к радио- и химиотерапии. Показано, что на кластеризующихся ЦОК повышена экспрессия такого маркера ОСК как CD44, обуславливающего взаимодействие клетки с межклеточным матриксом и выполняющего целый ряд функций, в том числе и регуляцию активности генома. CD44+ ЦОК рака молочной железы обладали повышенной способностью к образованию поликлональных агрегатов, повышенным метастатическим и опухоль-инициирующим потенциалом (Baccelli I. et al. 2013).
Непосредственные результаты лекарственной терапии у больных с местно-распространенной первично неоперабельной формой рака молочной железы
Выполнен анализ непосредственных результатов НАХТ у больных в двух группах: 1 группа (58 больных с прогрессированием заболевания в сроки от 6 до 12 месяцев после радикального хирургического лечения.) и 2 группа (104 пациентки с ремиссией длительностью не менее 2 лет (24 месяца) после радикального хирургического лечения).
Пациенткам обеих групп НАХТ проведена в полном объеме (количество курсов – 8). Положительный противоопухолевый эффект после завершения НАХТ наблюдался у всех больных из обеих групп и выражался в виде уменьшения первичного очага и регионарных лимфоузлов. По результатам лечения у всех больных после НАХТ был, достигнут операбельный статус.
Однако, подгрупповой анализ продемонстрировал различия в ответе опухоли на лечение в зависимости от биологического подтипа РМЖ и длительности ответа на лечения. После проведения полного цикла предоперационной химиотерапии, состоящего из 8 курсов, стала очевидна разница между достижением ответа на лечение в группах больных в зависимости от длительности ремиссии (таблица 3.1). У пациентов с длительной ремиссией (2-я группа), была выше частота достижения частичного ответа (48,1 против 29,3%, р=0,0198) и общего ответа на лечение (88,5 против 58,6%, р=0,00001). В этой группе ни в одном случае не наблюдалось прогрессирование заболевания после НАХТ. В то же время в группе больных, у которых отмечена прогрессия опухоли в течение 6–12 месяцев после радикального хирургического лечения (1-я группа), достоверно чаще достигалась стабилизация процесса (29,3 против 11,5% во 2 группе, р=0,0046). У 7 больных (12,1%) 1 группы отмечено прогрессирование заболевания (метастатическое поражение костей по данным компьютерной томографии и остеосцинтиграфии). При этом, во всех случаях зафиксирован ответ на лечение со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, а также больным было выполнено хирургическое лечение.
Таблица 3.2 демонстрирует отличие в ответе на проведенные 8 курсов НАХТ в зависимости от биологического подтипа рака молочной железы. При тройном негативном подтипе сохранялась достоверная разница между первой и второй группами в достижении полного (23,5% против 59,1%, р=0,0072) и общего ответа на лечение (61,8% против 100%, р=0,001). Частота достижения стабилизации в первой группе составила 29,4%, во второй группе таких случаев, как и случаев прогрессирования, не регистрировалось.
В то же время, при люминальном В подтипе опухоли, достоверные отличия были отмечены в частоте достижения частичного ответа на проведенную химиотерапию (20,8% в первой группе против 52,5% во второй группе, р=0,0124). Также регистрировалось достоверно большее достижение общего ответа во второй группе у больных с данным подтипом рака молочной железы (87,5 против 58,3%, р=0,001).
Полученные непосредственные результаты НАХТ у пациенток с местно-распространенным РМЖ демонстрируют достоверное отличие в частоте достижения ответа на лечение в зависимости от биологического подтипа опухоли и последующей длительности ремиссии. По итогам предоперационного лекарственного лечения, у больных с ранним прогрессированием достоверно чаще отмечалась стабилизация процесса, а у больных с длительной ремиссией (2 группа) – частичный ответ и общий ответ на лечение.
У больных с трижды негативным подтипом рака молочной железы быстрое достижение полного клинического ответа (после курсов НАХТ) было характерно для пациентов с благоприятным прогнозом. После завершения всех запланированных курсов НАХТ больные, достигшие полного или частичного клинического ответа, достоверно чаще имели благоприятный прогноз независимо от биологического подтипа опухоли.
Влияние химиотерапии на уровень калликреинкининовой системы и трипсино-подобных протеиназ плазмы крови больных раком молочной железы
В данном разделе работы нами были изучены уровни плазминогена, плазмина, прекалликреина, калликреина, кининогена, ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и активатора плазминогена урокиназного типа (иРА) в крови больных раком молочной железы различных биологических подтипов до и после курсов неодъювантной химиотерапии.
Изучаемые показатели до лечения в зависимости от биологического подтипа опухоли в крови больных, у которых в последующем была зарегистрирована ремиссия в течение не менее 2 лет после радикального хирургического лечения, представлены в таблице 5.1.
Найдено, что уровень плазминогена до начала лечения был снижен только при люминальном В РМЖ и ТНР в 1,6 и 2 раза соответственно, тогда как при люминальном А РМЖ показатель не имел достоверных отличий от нормальных значений. Уровень плазмина был повышен в крови больных при всех биологических подтипах: при люминальном А и люминальном В РМЖ – в среднем в 2 раза, при ТНР – в 2,3 раза. Содержание урокиназы (uPA а/г) было снижено при всех подтипах РМЖ в 4,6–6,2 раза, а ее активность (uPA-акт), напротив, повышена в 2–2,3 раза. Содержание и активность ингибитора активатора плазминогена PAI-1 также были повышены в крови больных до начала лечения: при люминальном А – в 2,2 и 5,1 раза соответственно, при люминальном В – в 2 и 4,6 раза и при ТНР – в 1,7 и 3,7 раза соответственно.
До начала лечения в этой группе больных найдены нарушения и в некоторых показателях калликреин-кининовой системы. Так, уровень прекалликреина был снижен в среднем на 21%, вне зависимости от биологического подтипа РМЖ, а калликреина, напротив, повышен в среднем в 1,8 раза, и тоже вне зависимости от биологического подтипа РМЖ. Обнаружено снижение уровня кининогена в среднем в 1,5 раза, при повышенной активности АПФ: при люминальном А – в 1,3 раза, при люминальном В и ТНР – в среднем в 1,6 раза.
Динамика изменения показателей после химиотерапии в крови больных с последующей ремиссией в течение не менее 2 лет после радикального хирургического лечения представлена на рисунках 5.1, 5.2 и 5.3 и в таблице 5.1. В этот срок исследования ни в одном биологическом подтипе РМЖ не найдено достоверных изменений показателей фибринолитической системы – значения плазминогена, плазмина, уровень и активность урокиназного активатора uPA и содержание ингибитора активатора PAI-1 оставались практически на том же уровне, что и до лечения.
Вместе с тем, значимо изменилась активность PAI-1 акт, которая вне зависимости от биологического подтипа РМЖ снизилась в крови больных с последующей ремиссией: при люминальном А – в 3,4 раза, при люминальном В – в 2,8 раза и ТНР – в 2,1 раза. После неоадъювантной химиотерапии в крови больных этой группы не найдено изменений в содержании прекалликреина и калликреина. Вместе с тем, значимые изменения обнаружены в содержании кининогена и активности АПФ. Уровень кининогена увеличился при люминальном А РМЖ на 32,8%, при люминальном В РМЖ – на 26,4%, при ТНР – на 28,6%. При этом активность АПФ снизилась при люминальном А РМЖ на 29,3%, при люминальном В РМЖ – на 33%, при ТНР – на 38,3%.
Далее представлены результаты изучения показателей до лечения в крови больных, в зависимости от биологического подтипа опухоли, у которых отмечена прогрессия в течение 6–12 месяцев после радикального хирургического лечения (таблица 5.2). Найдено, что уровень плазминогена до начала лечения был снижен при люминальном В РМЖ и ТНР в среднем 1,7 раза. Уровень плазмина при этом повысился в крови больных при люминальном В РМЖ в 1,3 раза, при ТНР – в 1,9 раза. Содержание урокиназы (uPA а/г) было снижено при обоих подтипах РМЖ в 4,1–5,3 раза, а ее активность (uPA-акт), напротив, повышена в 2,5 раза.
Содержание и активность ингибитора активатора плазминогена PAI-1 также были повышены в крови больных до начала лечения: при люминальном В РМЖ – в 1,9 и 6,4 раза и при ТНР – в 2,2 и 5,5 раза соответственно. До начала лечения уровень прекалликреина в крови всех больных этой группы достоверно не отличался от показателей у здоровых доноров, а уровень калликреина был выше в 1,7 и 1,9 раза соответственно при люминальном В РМЖ и ТНР. У этих больных найдено снижение содержания кининогена в 1,6 и 1,9 раза соответственно и повышение активности АПФ в среднем в 1,7 раза.
Динамика изменения показателей после химиотерапии в крови больных с последующей прогрессией представлена на рисунках 5.4, 5.5 и в таблице 5.2.
В этот срок исследования, в крови больных РМЖ с последующей прогрессией злокачественного процесса, установлено снижение уровня плазминогена в 1,3 и 1,4 раза при люминальном В РМЖ и ТНР соответственно, при одновременном повышении уровня плазмина в среднем в 1,4 раза. Не найдено изменения содержания и активности урокиназного активатора uPA и ингибитора активатора PAI-1, эти показатели оставались практически на том же уровне, что и до лечения.
После неоадъювантной химиотерапии в крови больных этой группы не найдено изменений в содержании кининогена и активности АПФ. Вместе с тем, значимые изменения обнаружены в содержании прекалликреина и калликреина. Уровень прекалликреина снизился относительно значений до лечения: при люминальном В РМЖ – в 1,5 раза, при ТНР – в 1,4 раза. При этом уровень калликреина возрос в среднем в 1,3 раза при обоих подтипах РМЖ.
Обнаруженное нами изменение уровня кининогена, калликреина и активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в крови больных до начала лечения характеризовало активацию процессов продукции и разрушения брадикинина в системном кровотоке при РМЖ. Для оценки количества брадикинина используются коэффициенты взаимодействия кининоген/АПФ и кининоген/калликреин. Представляло интерес изучить косвенный уровень брадикинина в крови больных РМЖ после неоадъювантной химиотерапии, в зависимости от последующего исхода лечения. Снижение показателя коэффициентов свидетельствует о повышенном образовании брадикинина из кининогена и, напротив, повышение показателя свидетельствует об уменьшении образования брадикинина.
Результаты изучения относительных коэффициентов кининоген/АПФ и кининоген/калликреин представлены в таблице 5.3. Найдено, что до начала лечения в группе больных с последующей ремиссией уровень коэффициентов кининоген/АПФ и кининоген/калликреин был снижен при всех биологических подтипах РМЖ: при люминальном А – в 1,9 и 2,75 раза соответственно, при люминальном В – в 2,3 и в 2,75 раза и при ТНР – в 2,6 и в 3,1 раза.
Влияние химиотерапии на количество циркулирующих опухолевых клеток в крови больных раком молочной железы
В данной главе проанализировано количество ЦОК у пациенток с различным типом РМЖ, распределением по возрасту и эффективностью проведенной терапии.
Результаты распределения больных исследуемых групп по уровню ЦОК до начала и после лечения, а также некоторым биологическим особенностям опухолевого процесса представлены в таблице 7.1 и на рисунке 7.1.
Из представленных результатов видно, что пролиферативная активность опухоли закономерно отличается в группах с различным биологическим типом РМЖ: наименьшая экспрессия ki-67 выявлена в опухолях с люминальным А типом РМЖ, среднее значение данного показателя в данной группе составило 13,2±3,2% с колебанием от 1,0 до 20,0%.
В образцах, опухоли РМЖ люминального В типа, данный параметр был закономерно выше значений люминального А типа в 4 раза (на 290%) с колебанием от 10 до 95% (таблица 7.1). Тройной негативный тип РМЖ характеризовался наиболее высоким уровнем пролиферативной активности, превышающей значения и люминального А и люминального В типа РМЖ на 467% и 45%, соответственно и составило 74,8±6,3 в колебаниях от 40 до 90%.
Закономерным образом выявлены и отличия времени прогрессирования опухолевого процесса, который находится в зависимости от нескольких факторов, в том числе и от пролиферативной активности опухоли.
Данный показатель был выявлен в группе люминального В типа – 21,2±2,5 мес. (от 3 до 42 мес.), тройного негативного – 18,2±4,3 мес. (от 6 до 36 мес.), статистически отличаясь от значения данного показателя у пациенток группы с люминальным А РМЖ (таблица 7.1).
Наибольшее количество определяемых в крови ЦОК до проведенного курса лечения было характерно для пациенток с люминальным А и В подтипами РМЖ, соответственно 5,4±2,2 (n=5) клеток (от 1 до 14) и 6,1±2,6 (n=26) клеток (от 0 до 64), причем в (n=5) 19% случаев при люминальном В подтипе выявлен HER2+ статус данных клеток. В группе пациенток с тройным негативным подтипом РМЖ (n=11) до проведения терапии достоверно отличался от данного показателя в обеих других группах на 30% и 38%, составив 3,8±1,4 ЦОК с колебанием от 0 до 15 клеток.
Определение количества ЦОК после проведенного курса лечения выявило следующие закономерности.
Количество ЦОК в крови пациенток люминального А и В подтипов РМЖ имело тенденцию к снижению в первом случае и статистически достоверно уменьшалось во втором случае на 71% по сравнению с исходными значениями (р0,05). При этом, средние значения ЦОК после лечения были выше в группе пациенток с люминальным А подтипом РМЖ, значение данного показателя в этой группе превышало количество ЦОК у пациентов с люминальным В подтипом опухоли на 40%.
В случае тройного негативного подтипа РМЖ проведение терапии не сопровождалось желаемым снижением количества ЦОК, а напротив, отмечается увеличение данного показателя в крови пациенток на 50%, по сравнению со значениями до начала терапии, что в очередной раз указывает на общеизвестный факт наибольшей устойчивости опухолевых клеток к проводимой терапии. Количество ЦОК у пациенток данной группы было достоверно выше значения данного показателя у больных с люминальным А и В подтипами РМЖ, соответственно на 90 и 270% (таблица 7.1).
Таким образом, до проведения лечения наиболее высокий пролиферативный потенциал выявлен в случае тройного негативного подтипа РМЖ, для которого было характерно наименьшее количество определяемых в крови циркулирующих опухолевых клеток. Проведение терапии у пациенток данной группы не сопровождалось снижением количества циркулирующих в крови опухолевых клеток, что повышало риск рецидивирования и уменьшало время до прогрессирования заболевания. Для пациенток, с люминальным А и В подтипами РМЖ, проводимая терапия сопровождалась уменьшением числа определяемых в крови ЦОК, что может быть расценено как положительный прогностический момент. Наиболее выраженное уменьшение числа ЦОК выявлено в случае люминального В подтипа РМЖ.
У пациенток, с различным подтипом РМЖ, анализ числа определяемых в крови ЦОК выявил наличие различных вариантов количества данных клеток как в период до, так и после проведения терапии. По количеству ЦОК можно выделить несколько подгрупп:
– пациентки, у которых данные клетки не обнаружены;
– пациентки с единичными ЦОК; – пациентки с 2–3 определяемыми ЦОК;
– пациентки с более 3-х ЦОК. Обращает на себя внимание тот факт, что соотношение пациенток в пределах различных подтипов РМЖ по количеству ЦОК имело некоторые особенности (таблица 7.2, рисунок 7.2).
Из представленных результатов видно, что у пациенток с люминальным А подтипом РМЖ до проведения терапии преобладали варианты с множественным количеством ЦОК – 60% обследованных характеризовались наличием в крови более 3-х ЦОК, у 20% пациенток выявлены единичные ЦОК и еще у 20% – 2–3 ЦОК. Случаев, когда данный тип клеток не выявлялся в крови в данной группе, не отмечено.