Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Люминальный первично-операбельный без гиперэкспрессии Her2/neu рак молочной железы у женщин в постменопаузе: клинико-биологические характеристики опухоли и их значение (обзор литературы) 14
1.1. Статистические данные и возрастные особенности при развитии рака молочной железы 14
1.2. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы и их определение 16
1.2.1 Люминальные подтипы рака молочной железы 16
1.2.2 Молекулярно-генетическое тестирование 18
1.2.3 Иммуногистохимическое исследование 19
Глава 2. Материал и методы исследования 33
2.1. Общая характеристика больных 33
2.2. Морфологические и иммуногистохимические методы исследования 38
2.3. Методы статистической обработки результатов 42
Глава 3. Оценка прогностического значения экспрессии рецепторов половых гормонов 43
3.1 Экспрессия рецепторов андрогенов 43
3.1.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии рецепторов андрогенов у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 43
3.1.2 Анализ показателей выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе в зависимости от уровня экспрессии рецепторов андрогенов 48
3.2 Рецепторы прогестерона 54
3.2.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии рецепторов прогестерона у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессииHer2/neu в постменопаузе 54
3.2.2 Анализ показателей выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе в зависимости от уровня экспрессии рецепторов прогестерона 56
Глава 4. Оценка прогностического значения факторов апоптоза 61
4.1 Ген p53 61
4.1.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии mt p53 у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 61
4.1.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии mt p53 63
4.2 Протоонкоген bcl2 67
4.2.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии bcl-2 у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 68
4.2.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии bcl2 71
Глава 5. Оценка прогностического значения пролиферативных характеристик опухоли 77
5.1 Ki-67 77
5.1.1 Качественная характеристика Ki67у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессииHer2/neu в постменопаузе 77
5.1.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня ki-67 80
5.2 Топоизомераза II 87
5.2.1 Количественная и качественная характеристика TopII у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 88
5.2.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии TopII 90
Глава 6. Оценка прогностического значения факторов неоангиогенеза 96
6.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии VEGF у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 96
6.2 Анализ показателей общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе в зависимости от уровня VEGF 98
Глава 7. Содержание опухоль-инфильтрирующих иммуно компетентных клеток у пациенток исследуемых групп 103
Глава 8. Оценка прогностического значения микрорнк при люминальном в без гиперэкспрессии Her2/neu раке молочной железы в постменопаузе 108
8.1 Анализ экспрессии miRNA-21 у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 108
8.2 Анализ экспрессии miRNA-221 у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 110
8.3 Анализ экспрессии miRNA-20a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе 112
8.4 Анализ экспрессии miRNA-200a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе 116
8.5 Анализ экспрессии miRNA-196a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе 118
8.6 Анализ влияния уровня экспрессии микроРНК (miRNA-21, 221, 200а, 196a) на выживаемость до прогрессирования у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе 120
Глава 9. Оценка совместного влияния изменений биомаркеров на общую и опухоль-специфическую выживаемость, выживаемость до прогрессированния у изучаемой категории больных 122
Заключение 133
Выводы 145
Практические рекомендации 146
Список сокращений 147
Список литературы 148
- Иммуногистохимическое исследование
- Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии mt p53
- Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии TopII
- Оценка совместного влияния изменений биомаркеров на общую и опухоль-специфическую выживаемость, выживаемость до прогрессированния у изучаемой категории больных
Иммуногистохимическое исследование
Панель экспертов Санкт-Галлена в 2015 г. признала, что на настоящий момент разделение на молекулярно-биологические подтипы РМЖ могут быть определены при помощи ИГХ исследования. Несмотря на то, что ИГХ исследование не всегда точно позволяет определить истинные подтипы РМЖ и является суррогатным методом, большинство экспертов Панели не считают, что мультипараметрические молекулярные маркеры необходимы для выявления этих различий (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2015). Хотя метод ИГХ анализа используется с 2000 годов, значение каждого определяемого параметра для прогноза и лечения злокачественных опухолей молочной железы (степень экспрессии ER, степень экспрессии PR, индекс пролиферативной активности) продолжает активно изучаться и уточняться.
Эстрогены являются 18-углеродными стероидами, представленные в организме женщины эстрадиолом, эстроном, эстриолом и эстетрелом, а также их метаболитами (Краснопольский В.И. и соавт., 2016). Современные исследования подтвердили ранее существовавшие предположения о том, что метаболиты эстрогенов обладают разной пролиферативной активностью, оказывая стимулирующее влияние на эстрогензависимые ткани, а нарушение их баланса является одним из патогенетических механизмов развития патологического процесса в молочной железе (Бабаева Е.А. и соавт., 2013; Шатова Ю.С. и соавт.,2016; Радзинский В.Е. и соавт., 2017). Основные эффекты половых гормонов связаны с процессами индукции и репрессии синтеза белка (Ткачук В.А. и соавт., 1998). Рецепторы к стероидным гормонам находятся в ядре клетки, оказывая непосредственное влияние на возможность канцерогенеза (Ellis I.O. et al., 2017). На данный момент выделяют два вида эстрогеновых рецепторов – ER--ядерные рецепторы, связанные с пролиферативным воздействием и мембранные ER-, связанные с антипролиферативным воздействием. Развитие люминального РМЖ связывают, прежде всего, с ER-, однако, именно такие опухоли будут наиболее чувствительны к эндокринной терапией тамоксифеном и ингибиторами ароматазы (Rajbhandari P. et al., 2014, Tang P. et al., 2016). Чувствительность к гормональному воздействию определяется, прежде всего, концентрацией половых гормонов в ткани-мишени (Манухин И.Б. и соавт., 2016). Эндокринное лечение пациенток с эстроген-положительными опухолями молочной железы явилось первой прицельной («таргетной») терапией, позволившее существенно улучшить выживаемость и снизить риск рецидива болезни у этих женщин (Espins J. et al., 2008). Адъювантная гормональная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы на сегодняшний день является стандартным системным лечением для всех больных, страдающих эстрогенпозитивным ранним РМЖ (Schiavon G. et al., 2014). При наличии позитивных ER в опухоли и невозможности выполнить радикальную операцию эндокринная терапия может быть безопасным и эффективным методом лечения у значительной части таких пациенток (Lam A., 2018). На данный момент опухоль считается люминальной, если при ИГХ исследовании в опухолевых ядрах определяется хотя бы 1% (и более) ER и PR, что будет являться основанием для назначения гормонотерапии (Hammond M.E. et al., 2010). Тем не менее, существует мнение, что пациенты с низкими показателями экспрессии ER в опухолевой ткани должны рассматриваться отдельно, так как они по течению болезни и морфологическим особенностям опухоли ближе к «тройному-негативному» РМЖ, чем к обычным люминальным опухолям (Park S. et al., 2013, Gloyeske N.C., 2014; Liao G.S. et al., 2017). Ряд исследователей предлагают считать РМЖ эстрогенпозитивным, если экспрессия ER в опухолевой ткани не менее 10% (Fujii T. et al., 2017). Положительная экспрессия рассматривается как хороший прогностический фактор, но только для пациенток старше 40 лет (Sopik V. et al., 2017). Несмотря на то, что течение эстроген-позитивных злокачественных опухолей в постменопаузе принято считать относительно благоприятным по сравнению с другими подтипами РМЖ, именно для люминального подтипа характерен риск позднего рецидива заболевания через 5–25 лет наблюдения независимо от статуса лимфатических узлов (Colleoni M. et al., 2016; Wangchinda P. et al., 2016). Возможно, продленная (увеличение срока приема антигормональных препаратов с общепринятых 5 до 10 лет) антиэстрогенная терапия поможет улучшить результаты лечения у пациенток с люминальным РМЖ, относящихся к высокой группе риска (Jinih M. et al., 2017; Ibrahim E.M. et al., 2017).
Прогестерон является одним из важнейших гормонов в женском организме, выполняя многочисленные функции. PR находятся в клетках яичников, матки, молочных желёз и в головном мозге (Nancy L. et al., 2016). Роль прогестерона в развитии РМЖ сложна и неоднозначна: с одной стороны воздействие высоких доз прогестерона при ранней беременности снижает риск развития опухоли, с другой стороны есть данные о том, что заместительная гормонотерапия эстрогенами и прогестеронами в постменопаузе может способствовать канцерогенезу в молочной железе (Biglia N. et al., 2007; Btitt K. et al., 2007; Kuhl H. et al., 2013; Hilton H.N. et al., 2015). Кроме этого, прогестерон наряду с эстрогенами может влиять на развитие неоангиогенеза в опухолевой ткани, стимулируя сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Botelho M.C. et al., 2015). Выделены 2 типа PR – PR А и PR В, которые имеют сходное строение, но разные функции (Sartorius C.A. et al., 1994). PR В активируют гены, чувствительные к прогестерону, PR А являются супрессорами по отношению к прогестерону (Pieber D. et al., 2001). Прогестерон может действовать как антиэстроген, уменьшая экспрессию ER- и уровень эстрадиола в тканях, тем самым выполняя протективную функцию (Yang S. et al., 2001; Mohammed H. et al., 2015). Опухолевую ткань принято считать прогестерон-положительной, если при ИГХ исследовании определяется хотя бы 1% PR (Yip C.H. et al., 2014). Нередко PR рассматривают только как сопутствующую мишень ER, не учитывая их самостоятельного значения для прогноза и лечения люминального РМЖ, что не подтверждается результатами последних исследований (Имянитов Е.Н., 2016).
Еще в 1986 г. W.L. McGuire et al. опубликовали статью с указанием самостоятельной важности значения уровня PR вне зависимости от уровня ER (McGuire W.L. et al., 1986). Дальнейшие исследования подтвердили эту теорию. Было показано, что отсутствие PR у пациенток с люминальным В подтипом РМЖ является неблагоприятным прогностическим фактором, повышая риск рецидива заболевания и смерти (Cancello G. et al., 2013; Utsumi T. et al., 2016, Ethier J.L. et al., 2018). Чаще всего низкие значения экспрессии PR сочетаются с повышенным индексом пролиферативной активности и высокой степенью злокачественности опухоли (Zong Y. et al., 2014). А. Nishimukai et al. (2015) приводят данные своего исследования, где указывают на то, что отрицательные PR имеют самостоятельную прогностическую ценность у женщин в состоянии постменопаузы, тогда как в пременопаузе прогностическая роль прогестерона не столь очевидна (Nishimukai А. et al., 2015). Следует отметить, что до 2013 года большинство пациенток с экспрессией PR ниже 20%, положительной экспрессией ER и ki-67 ниже 14% относились к люминальному А подтипу с соответствующим назначением лечения (Prat A. et al., 2013). Однако, при ретроспективном анализе результатов лечения пациенток, отнесенных к люминальному А подтипу РМЖ, наибольший риск рецидива заболевания (в том числе и отдаленного) был выявлен у женщин с отрицательным прогестероновым статусом опухоли (Ono M. et al., 2017). С 2013 г. эксперты XIII Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Санкт-Галлене рекомендовали учитывать отрицательные и низкие значения экспрессии PR на ряду с повышенном индексом пролиферативной активности при ИГХ разделении люминальных подтипов на А и В (Goldhirsch A. et al., 2013). Тем не менее, ряд авторов указывает на то, что самостоятельного прогностического значения наличие или отсутствие ER или PR при раннем РМЖ не имеет (Колядина И.В. и соавт., 2012). Ki-67, или маркер пролиферативной активности, представляет собой белок, кодируемый геном MKI67 и является маркером клеточной пролиферации, который может быть определен ИГХ методом в ядрах клеток во время всех активных фаз клеточного цикла в большинстве опухолей (Spratt D.E., 2018).
Антиген ki-67 был впервые идентифицирован J. Gerdes с коллегами в начале восьмедисятых годов ХХ столетия при помощи мышиного моноклонального антигена к ядерному антигену, полученному из культуры клеток лимфомы Ходжкина (Gerdes J. et al., 1983). Название индекса обусловлено местоположением университета, где было сделано открытие, в Киле, а «67» – номер ячейки в планшете с антигеном, позволившим выделить данный белок (Gerdes J. et al., 1983). Достаточно долго повышенное значение ki-67 ( 14%) являлось одним из основных критериев разделения люминальных подтипов на А и В, определяемых ИГХ методом (Goldhirsch A. et al., 2011). В 2009 году была опубликована работа М.С. Cheang и его коллег, указывающая на то, что индекс ki-67 может использоваться как ценный прогностический фактор, особенно при ранних люминальных формах РМЖ (Cheang M.C. et al., 2009). Высказывались предположения о том, что индекс пролиферативной активности может быть предиктивным фактором при выборе между химиотерапевтическим или гормональным лечением, которые до сих пор являются дискутабельными (Yerushalmi R. et al., 2010). В 2013 году панель экспертов Санкт-Галлена предложила при разделении люминальных подтипов ориентироваться на значение ki-67 выше 20% с обязательным учетом местных лабораторных показателей (Goldhirsch A. et al., 2013). В 2015 году большинство экспертов предложили считать пороговые цифры ki-67 20–29% (Coates A.S. et al., 2015). На данный момент оптимальный пороговый срез ki-67 при РМЖ остается не определенным, тем не менее, показатель более 25% связан с ухудшением общей и безрецидивной выживаемости (Petrelli F. et al., 2015).
Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии mt p53
При оценке общей выживаемости пациенток в зависимости от уровня экспрессии mt p53 без разделения на группы в опухолевой ткани достоверной разницы не выявлено (р=0,15333) (рисунок 4.3). А выживаемость до прогрессирования, а также опухоль-специфическая выживаемость у больных с положительной экспрессией mt p53 были достоверно хуже (р=0,00120, р=0,00049) (рисунок 4.4, 4.5).
Таким образом, хотя достоверного влияния уровня экспрессии mt p53 на общую выживаемость не выявлено, что может быть обусловлено смертельными случаями пациенток I группы из-за сопутствующей патологии, при оценке наиболее важных показателей, таких как выживаемость до прогрессирования и опухоль-специфическая выживаемость выявлено достоверное неблагоприятное влияния положительного уровня экспрессии mt p53.
С учетом того, что в опухолевой ткани Люминального А РМЖ экспрессия mt p53 была определена как отрицательная у всех больных, анализ выживаемости проводился только в группе Люминального В РМЖ, которая и представляла для нас наибольший интерес. При этом различия по выбранным показателям отражали таковые в целом. Так, у пациенток II группы общая выживаемость не отличалась в зависимости от выраженности экспрессии mt p53 (р=0,14291) (рисунок 4.6), а выживаемость до прогрессирования при положительной экспрессии mt p53 была достоверно хуже (р=0,04055) (рисунок 4.7).
При анализе опухоль-специфической выживаемости у больных II группы при различном уровне экспрессии mtp53 были также установлены статистически значимые различия (р=0,01904) (рисунок 4.8); у пациенток с положительной экспрессией mtp53 результаты выживаемости были значимо хуже.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что уровень экспрессии mt p53 в опухолевой ткани люминального В РМЖ без гиперэкспрессииHer2/neu РМЖ является фактором неблагоприятного прогноза течения этого заболевания в постменопаузе, что не противоречит литературным данным (Yamamoto M. et al., 2014; Miranda P.J. et al., 2017) и является предпосылкой для включения этого ИГХ-маркера в «стандартную» ИГХ-панель.
Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии TopII
При анализе общей выживаемости пациенток обеих групп в зависимости от уровня экспрессии TopоII у женщин с отрицательным уровнем исследуемого биомаркера результаты были достоверно хуже (р=0,01032) (рисунок 5.17).
Тогда как выживаемость до прогрессирования и опухоль-специфическая выживаемость были наоборот хуже при положительном уровне экспрессии TopII (р=0,07798, рисунок 5.18 и р=0,00604, рисунок 5.19 соответственно).
Таким образом, положительная экспрессия TopII в опухолевой ткани явилась неблагоприятным прогностическим фактором как при анализе выживаемости до прогрессирования, так и при опухоль-специфической выживаемости. Противоречащие результаты общей выживаемости, на наш взгляд, объясняются большим количеством смертей от неонкологических причин. положит месяцы
Общая выживаемость в I группе при рассмотрении ее в отдельности в зависимости от уровня экспрессии TopII соответствовала данным в целом (р=0,01159, рисунок 5.20). Анализ выживаемости до прогрессирования, а также опухоль-специфической выживаемости не проводился.
Как и при анализе других показателей, нас в большей степени интересовала группа Люминального В РМЖ. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования воэтой группе в зависимости от уровня экспрессии TopII достоверно не отличались (р=0,57665; р=0,80738, соответственно) (рисунок 5.21, 5.22).
А вот опухоль-специфическая выживаемость больных люминальным В РМЖ при положительной экспрессии TopII в опухолевой ткани была достоверно хуже (р=0,03292, рисунок 5.23).
Учитывая, что и индекс пролиферативной активности Ki67, и уровень экспрессии TopII являются маркерами одного биологического процесса – пролиферации, то логично предположить, что влияние их ни прогноз заболевания будет однонаправленным. И, действительно, и высокий уровень экспрессии TopоII, и высокий Ki67 являются независимыми факторами плохого прогноза у больных люминальным В HER2/neu- РМЖ в постменопаузе, что согласуется с данными литературы (Rody A. et al., 2012; An X. et al., 2018; Shigematsu H. et al., 2018). Возможность взаимного усиления влияния этих факторов будет рассмотрена нами позже. Учитывая, что, по данным литературы, экспрессия TopII, определенная при РМЖ, является предиктором хорошего ответа на лечение антрациклиновыми антибиотиками (Almeida D. et al., 2014; Gamea M., 2018), а современные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности такого лечения у больных именно люминальным В РМЖ, то полученные результаты заставляют более пристально рассмотреть целесообразность включения данного маркера в стандартную ИГХ панель для этой категории больных (De Iuliis F. et al., 2017; Daz-Casas S.E. et al., 2019). Результаты совместной оценки влияния характеристик пролиферативной активности опухоли на выживаемость больных РМЖ будут продемотсрированы в главе 9.
Оценка совместного влияния изменений биомаркеров на общую и опухоль-специфическую выживаемость, выживаемость до прогрессированния у изучаемой категории больных
Для оценки диагностической и прогностической значимости совместного влияния различных маркеров на выживаемость больных РМЖ был использован регрессионный анализ Кокса. При изучении совместного влияния биомаркеры объединяли в следующие комплексы: 1. экспрессия в опухолевой ткани PR и AR; 2. экспрессия факторов апоптоза bcl2 и mtp53; 3. экспрессия факторов пролиферативной активности Ki-67 и TopII; 4. экспрессия микроРНК-21, 221, 20а, 200а, 196a в опухолевой ткани.
Многофакторный регрессионный анализ Кокса позволил построить прогностическую модель для временных параметров наступления события, например, летального исхода. Эта модель позволяет также предсказать, какова вероятность того, что исследуемое событие произойдет в определенный момент времени для различных значений нескольких предикторных факторов.
Многофакторный регрессионный анализ дает информацию о степени влияния на исход каждого из факторов по величине -стандартизированного регрессионного коэффициента и его статистической ошибке, а также об эффекте взаимодействия этих переменных между собой. Факторы, влияющие на исход, принято называть факторами риска, независимыми или объясняющими переменными, а сам исход – зависимой переменной отклика или эффектом. Если факторы риска перечислены выше, то исходами попеременно были общая выживаемость, выживаемость до прогрессирования онкологического заболевания и опухоль-специфическая выживаемость. Стратифицирующей переменной являлась группа больных: I группа (люминальный А подтип), II группа (люминальный В подтип).
При проведении регрессионного анализа статистическая значимость совместного влияния факторов оценивалась по критерию %2 и уровню значимости р.
При оценке влияния анализируемых биомаркеров на общую выживаемость больных РМЖ в четырех построенных моделях статистически значимого влияния на число летальных исходов за 5 лет наблюдения не выявлено: расчетный критерий х2 не превышал критического значения, уровень значимости р был более 0,05 (р 0,05) (таблица 9.1).
При оценке влияния на выживаемость до прогрессирования исследуемых биологических характеристик опухоли у больных РМЖ было усиление прогностической значимости для экспрессии PR и AR (х2=15,11, р=0,0005), экспрессии факторов апоптоза - Ьс12 и mtp53 (х2=15,30, р=0,00048), экспрессии факторов пролиферации - Ki-67 и ТорП (х2=П,35, р=0,0034) и экспрессии miRNA-21, 221, 200а, 196a (х2=17,85, p=0,0002) (таблица 9.2).
Итак, если одновременно оценивать в опухолевых образцах у больных РМЖ экспрессию PR и экспрессию AR, то имело место усиление прогностической значимости для определения вероятности выживаемости пациенток до прогрессирования (таблица 9.2). При этом, следует ранжировать уровень экспрессии PR на низкий и высокий, уровень экспрессии AR на низкий, умеренный и высокий, уровень экспрессии микроРНК-21, 221, 200а, 196а в опухолевой ткани на наичие или отсутствие гиперэкспрессии.
Чем выше стандартизированный коэффициент регрессии отдельного показателя, тем выше его степень парциального частного влияния на результативный признак или эффект, который в данном случае представлен выживаемостью до прогрессирования болезни. Значимость экспрессии AR превышала степень влияния экспрессии PR на изучаемый эффект, поскольку модальное значение стандартизированного коэффициента регрессии было выше (-1,22+0,34 против -1,01+0,63). Отрицательное значение коэффициента регрессии свидетельствовало об обратной связи: чем ниже экспрессия горомнальных факторов, тем выше вероятность прогрессирования онкологического заболевания и наоборот.
Оценку надежности регрессионной модели для прогноза результативного признака по определенному показателю можно провести по статистике Вальда. Чем выше значение статистики Вальда, тем выше статистическая значимость участия предиктора в величине исхода. Для экспрессии AR статистика Вальда была выше, чем для экспрессии PR. Следовательно, надежность прогноза обеспечивалась в большей мере на величине экспрессии рецепторов к андрогенам.
Exp (B) отражает кратность изменения риска наступления исхода при повышении изучаемых показателей на единицу измерения. Поскольку Exp (B) для гормональных факторов ниже нуля, то при повышении экспрессии PR либо экспрессии AR вероятность наступления прогрессирования заболевания снижалась, соответственно, на 79% либо на 71%.
Теснота связи между гормональными факторами в модели оценивалась по коэффициенту корреляции между ковариантами, который имел высокое значение и составил 0,43.
Модуль регрессионного анализа Кокса позволил смоделировать выживаемость до прогрессирования для различных ситуаций по экспрессии гормональных факторов (рисунок 9.1–9.3).
Как следует из представленных графиков, наиболее неблагоприятная ситуация с выживаемостью до прогрессирования у больных РМЖ складывалась принизком уровнеэкспрессии PR и низком уровне экспрессии AR в операционных образцах (рисунок 9.1), а наиболее благоприятная – при высоком уровне экспрессии PR и высокомуровне экспрессии AR (рисунок 9.3). Например, в первом случае при низкой экспрессии гормонов через 30 мес. после операции выживаемость до прогрессирования прогнозировалась 86%, а во втором – при высокой экспресси гормональных факторов – 99%. Через 60 мес. при низкой экспрессии гормонов выживаемость до прогрессирования прогнозировалась 59%, при высокой экспрессии – 96,1%.
Результаты совместной оценки влияния факторов апоптоза на выживаемость больных РМЖ до прогрессирования онкологического заболевания представлены в таблице 9.4.