Клинические особенности и результаты лечения больных недифференцированным раком желудка Давтян Арман Гамлетович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы 13

1.1. Частота выявления, эпидемиологические и этиологические особенности недифференцированного рака желудка 14

1.2. Особенности клинического течения, развития рецидивов и метастазов у больных недифференцированным раком желудка 20

1.3. Хирургическое и комбинированное лечение недифференцированного рака желудка 28

ГЛАВА II Материал и методы 45

2.1 Общая характеристика больных .45

2.2 Характеристика методов диагностики .53

2.3 Методы лечения 57

2.3.1.Предоперационная лучевая терапия .57

2.3.2.Общие принципы хирургического лечения 62

2.4. Методы сбора и обработки данных, статистический анализ .65

ГЛАВА III. Клинические и морфологические особенности недифференцированного рака желудка 67

ГЛАВА IV. Анализ вариантов прогрессирования опухоли у больных недифференцированным раком желудка 91

ГЛАВА V. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка 111

5.1 Непосредственные результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка 111

5.2 Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка .119

5.3 Результаты лечения больных НРЖ после нерадикальных операций (у больных с отдаленными метастазами) 129

Заключение 135

Выводы .151

Практические рекомендации .152

Список литературы

• Особенности клинического течения, развития рецидивов и метастазов у больных недифференцированным раком желудка
• Характеристика методов диагностики
• Методы сбора и обработки данных, статистический анализ
• Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка

Введение к работе

Актуальность работы. Рак желудка продолжает оставаться одним из ведущих и социально значимых заболеваний в Российской Федерации и в мире (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014; De Angelis R. еt al., 2014). Оценка современной эпидемиологической обстановки показывает, что, наряду со снижением заболеваемости, имеется ряд неблагоприятных тенденций, с которыми связана сохраняющаяся высокая смертность от этого заболевания. Прежде всего, это связано со значительным сокращением числа опухолей кишечного типа (по классификации Lauren) и ростом числа опухолей диффузного типа (Чиссов В.И. и соавт., 2006; Henson D.E. 2009). Последние, в том числе недифференцированный рак желудка (НРЖ), привлекают к себе большое внимание в связи с неудовлетворительными результатами хирургического лечения (Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., 2003; Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Ott K. еt al., 2011).

Традиционно, в качестве основных факторов, которые определяют
тактику и эффективность лечения у больных раком желудка,

рассматриваются стадия и составляющие ее категории – Т, N, М. Однако, во все большем числе исследований обосновывается важная роль и других факторов, и, прежде всего, морфологического строения опухоли (Неред С.Н., Клименков А.А., 2005; Карачун А.М., 2014; Adachi Y. еt al., 2000). По данным ряда авторов низкая степень дифференцировки опухоли является независимым фактором неблагоприятного прогноза (Rohatgi P.R. еt al., 2006; Lau M. еt al., 2006; Sargan I. еt al., 2006). Результаты лечения больных НРЖ крайне неудовлетворительны: более чем в 60% случаев в ранние сроки развивается прогрессирования заболевания, преимущественно в форме перитонеальной диссеминации. Было показано, что у больных НРЖ расширение объема лимфодиссекции до D2 не привело к улучшению отдаленных результатов лечения (Неред С.Н., Клименков А.А., 2005;

Catalano V. еt al., 2009). Учитывая неудовлетворительные результаты
хирургического лечения, обоснованы поиски вариантов комбинированного
воздействия. В литературе имеются данные об относительно высокой
радиочувствительности низко- и недифференцированных опухолей желудка,
что обосновывает применение лучевой терапии в составе комбинированного
лечения. Ряд авторов отметили более высокую эффективность

комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией при НРЖ
по сравнению с другими морфологическими вариантами рака желудка
(Столяров В.И. и соавт., 1987; Важенин А.В., 2000; Шмак А.И., Суколинский
В.Н., 2004). В связи с тем, что НРЖ является наиболее редкой

морфологической формой рака желудка, работ, посвященных анализу его клинических особенностей и результатов лечения недостаточно.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных

недифференцированным раком желудка за счет определения адекватного

объема хирургического вмешательства, применения предоперационной
лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические, морфологические и молекулярно-генетические характеристики недифференцированного рака желудка, характерные для него особенности роста и распространения.

2. Изучить особенности развития рецидивов и метастазов, обосновать адекватный объем хирургического вмешательства.

3. Проанализировать в сравнительном аспекте, с помощью моно- и полифакторного анализа непосредственные и отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения.

4. Оценить эффективность паллиативных оперативных вмешательств у больных метастатическим НРЖ.

Научная новизна. Впервые на достаточно большом клиническом материале (91 больной) и при длительных сроках наблюдения изучены в сравнительном аспекте непосредственные и отдаленные результаты комбинированного, с предоперационной лучевой терапией, и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка. В рамках ретроспективного исследования показана большая эффективность комбинированного лечения, что обосновывает перспективность исследований современных схем неоадъювантной и адъювантной терапии у этой категории больных. Показано значительное отличие НРЖ от других морфологических форм рака желудка, в том числе перстневидно-клеточного рака. Выявлены характерные для НРЖ варианты распространения депозитов первичной опухоли – по различным слоям стенки желудка и в окружающей жировой клетчатке. Показано, что перитонеальная диссеминация у больных НРЖ развивается и при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки стенки желудка. Обоснован оптимальный для НРЖ объем оперативного вмешательства – гастрэктомия. Показано, что в отличие от других гистотипов, даже небольшие по размеру (до 2см.), опухоли в большинстве случаев имеют инвазивный рост в мышечный слой и глубже, что делает невозможным проведение органосберегающего лечения.

Практическая значимость.

Полученные данные позволяют привлечь внимание онкологов, хирургов, радиологов, морфологов и врачей других специальностей к проблеме диагностики и лечения недифференцированного рака желудка. Показано, что НРЖ представляет из себя опухоль, для которой характерен экспансивный рост; наличие раковых диссеминатов в различных слоях стенки желудка, отстоящих от первичной опухоли, а также в сальниках. В связи с этим, обоснована необходимость выполнения оперативного вмешательства в объеме гастрэктомии, независимо от локализации и размеров опухоли; применение органосберегающих вмешательств является

недопустимым. Увеличение объема лимфодиссекции до D2 не приводит к
улучшению результатов хирургического лечения. В то же время,
предоперационная лучевая терапия способствует улучшению отдаленных
результатов лечения больных НРЖ при отсутствии массивного

лимфогенного метастазирования. Паллиативные операции в резекционном объеме показаны только при осложненных формах НРЖ, поскольку не приводят к увеличению продолжительности жизни.

Основные положения, выносимые на защиту.

5. НРЖ имеет характерные клинические особенности, которые отличают его от других морфологических форм рака желудка. К ним относятся: высокая частота тотального поражения желудка (17%), более редкая локализация опухоли в дистальном отделе (36%); преобладание инфильтративного типа роста (76%); большие размеры первичной опухоли (в среднем - 7,4 см.); незначительное число ранних форм (рТ1a/b – 1/5%), частое метастазирование в регионарные лимфатические узлы (45%).

6. Среди больных НРЖ соотношение мужчин и женщин равное, преобладают больные относительно молодого возраста (41-60 лет – 61%). Для НРЖ характерно редкое развитие полинеоплазий (4,4%). Для НРЖ характерен полиморфизм опухоли, наиболее часто имеют место компоненты перстневидно-клеточного рака (21%).

7. К особенностям роста и распространения НРЖ относятся: наличие комплексов рака в различных слоях стенки желудка, отстоящих от границы первичной опухоли (15%) и в прилежащей жировой клетчатке вне пораженных метастазами лимфатических узлов (11%); наличие интра- и периневрального роста; врастание опухоли в просвет кровеносных сосудов и/или наличие опухолевых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах (13%).

4. Наиболее частым путем прогрессирования НРЖ является метастазирование по брюшине и в яичники. Характерной для НРЖ особенностью является частое развитие перитонеальной диссеминации при отсутствии прорастания опухолью серозной оболочки стенки желудка.

5. С учетом показателей выживаемости и выявленных особенностей роста и распространения НРЖ, единственным адекватным объемом оперативного вмешательства является гастрэктомия; применение любых органосберегающих вмешательств недопустимо. Увеличение объема лимфодиссекции до D2 не улучшает отдаленные результаты лечения. По данным ретроспективного анализа, комбинированное лечение более эффективно, чем хирургическое (р=0,034) при отсутствии множественных лимфогенных метастазов.

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи
в ведущих российских рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Основные разделы работы доложены и обсуждены на следующих
конференциях: II Международный Научно-Образовательный Форум

“Хирургия и онкология - 2012” (Санкт-Петербург, 2012); VIII Всероссийский съезд онкологов «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт-Петербург, 2013); VII региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2012); Всероссийский симпозиум молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2012).

Основные результаты диссертационной работы были изложены на заседании научной конференции клинического радиологического сектора

МРНЦ им.А. Ф. Цыба- филиал ФГБУ«ФМИЦ им. П. А. Герцена » Минздрава России (протокол № 11 от 29 октября 2014г.).

Особенности клинического течения, развития рецидивов и метастазов у больных недифференцированным раком желудка

Непомнящих Г. И. и соавт. (2012) следующим образом описали морфологическую картину, характерную для НРЖ: новообразования состояли из полиморфных либо мономорфных по составу анапластических клеток, располагавшихся в виде тяжей, комплексов, или изолированно друг от друга. Наиболее часто в клетках встречались крупные гиперхромные угловатой формы ядра, а также небольшие светлые пузырьковые ядра. Цитоплазма была, как правило, скудная и плохо различимая. Ведущим патологическим изменением являлась дисплазия генеративных зон желудочного эпителия на фоне атрофически-склеротических процессов. По наблюдениям ряда авторов, опухолевый очаг при НРЖ плохо отграничен от окружающих тканей стенки желудка, отличается инфильтративным ростом и внутристеночным распространением опухоли по подслизистому слою [Zheng H. C. et al., 2008].

В этиологии НРЖ, как и в случаях других диффузных форм рака желудка, большое значение придается наследственным факторам [Gylling A. et al., 2007; Catalano V. Et al., 2009]. Одним из ведущих событий в канцерогенезе считается мутация Е-кадгерина (CDH1, E-cadherin), что приводит к потере контактов между злокачественно трансформированными клетками в слизистой оболочке желудка и быстрому диффузному их распространению в подслизистом слое. Не ясно, что приводит к соматическим мутациям в опухоли при спорадическом раке желудка, однако герминогенная потеря CDH1 в одном из аллелей может считаться одним из начальных этапов злокачественной трансформации при наследственном раке желудка. Ген Е-кадгерина локализуется на хромосоме 16q22.1. Продуктом гена является белок с молекулярной массой 120 kDa, трансмембранный гликопротеин, который участвует в межклеточных контактах. Ген CDH1 состоит из 16 экзонов и 15 интронов, кодирующих белок Е-кадгерин . Молекула белка состоит из 20 аминокислотных остатков сигнального белка (экзон 1-2), 154 аминокислотных остатков белка-предшественника (экзон 2-4) и 728 аминокислотных остатков собственно белка Е-кадгерина. Последний состоит из трех основных доменов, пяти внеклеточных повторов (экзон 4-13), трансмембранного фрагмента (экзон 13-14) и цитоплазматического фрагмента (экзон 14-16). Цитоплазматический домен связан с цитоскелетом посредством белков-катенинов, образуя кадгерин-катетиновый комплекс. Молекула катенина состоит из субъединиц а (102 Kda), b (88 Kda), g (80 Kda). В свою очередь, катенины связывают Е-кадгерин с другими мембранными протеинами, в частности Na-K-АТФазой. Весь этот комплекс участвует в сложной взаимосвязи передачи сигнала в клетку, внутриклеточной интеграции, дифференцировки, эпителиальном морфогенезе [Bornschein J, Malfertheiner P., 2011].

Рядом авторов определенная роль в канцерогенезе НРЖ придается вирусу Эпштейна-Барр [Murakami M. Et al., 2000; Betge J. Et al., 2011]. Вирус Эпштейна-Барр является человеческим гамма-вирусом герпеса, который поражает более 90% населения во всем мире, имеет бессимптомное течение и сохраняется в течение всей жизни человека. Adachi Y. Et al. (1996) считают, что недифференцированные опухоли желудка с лимфоидной стромой связаны с EBV-инфекцией.

Данные различных авторов относительно роли Helicobacter pylori в канцерогенезе НРЖ противоречивы [Bornschein J, Malfertheiner P., 2011]. Так, Iseki K. Et al. (1998) показали, что Helicobacter pylori достоверно чаще (p 0,001) встречался у больных высоко- и умереннодифференцированными опухолями. В то же время, Kawamura M. et al. (2011) при исследовании 46 препаратов больных раком желудка, в том числе 32 - аденокарциномой и 14 – низко- и недифференцированным раком, выявили наличие H. pylori. во всех случаях. Cho S. J. Et al. (2010) с помощью иммуноферментного анализа исследовали препараты более 2800 больных раком желудка. Авторы показали, что Н. pylori более часто встречается у молодых больных, и, независимо от локализации, стадии и дифференцировки опухоли, играет важную роль в развитии рака желудка. Сходные данные привели Fujimori T. et al. (2002), которые установили, что инфицирование H. pylori увеличивает риск развития опухолей желудка как дифференцированного, так и недифференцированного типов.

Ranzani G. N. et al. (1995) в своих исследованиях показали, что у больных раком желудка соматические мутации в гене р53 являются наиболее общими генетическими изменениями. Однако, в случае диффузных, в том числе, недифференцированных опухолей, была отмечена низкая частота мутирования, причем независимо от стадии. В то же время, наиболее высокая частота мутаций гена р53 была зарегистрирована в случае дифференцированной аденокарциномы [Белявская В.А. и соавт., 2006, 2010; Tamura 2006, Wiksten 2008, Yamazaki 2006].

Относительно большая частота НРЖ у женщин поставила вопрос о возможной роли гормонального статуса в его развитии. Юшков П. В. (1997) на основании исследования удаленных препаратов 220 больных раком желудка, показал, что при НРЖ по сравнению с другими морфологическими вариантами, выявлялось большее количество клеток, содержащих рецепторы эстрогенов (78,2 ± 0,09%) и прогестерона (54,9 ±0,01%) у мужчин, и андрогенов (63,0± 0,01) у женщин, а также имела место выраженная интенсивность специфической реакции на эти рецепторы. Результаты лечения были неблагоприятными – имели место частые опухолевые осложнения, раннее развитие отдаленных метастазов, а показатель 5-летней выживаемости не превышал 10%. По мнению автора, в данном случае показателем “агрессивного” развития НРЖ является своеобразный “перекрест пола опухоли” – рост рецепции эстрогенов у мужчин и андрогенов у женщин. В этой группе больных наблюдалась тенденция к общей “перверсии” гормонального пола: гипертрихоз, мужской тип телосложения, дисфункция яичников у женщин; гипотрихоз, ожирение по женскому типу, импотенция у мужчин. Также была исследована ткань гипофиза и желудка 85 больных, умерших от рака желудка [Юшков П. В., 1997]. Было показано, что в 89% случаев НРЖ, в гипофизе выявляется увеличение до 70% количества клеток, продуцирующих соматотропный гормон; гонадотропоцитов, дающих положительную реакцию на фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны - до 7% и лактотропоцитов - до 7,5% от общего числа клеток аденогипофиза. Параллельно с этим была отмечена выраженная диффузно-очаговая гиперплазия хромофобных элементов. В ткани карциномы желудка в этих случаях обнаруживалось большое количество артрофильных клеток.

Серов В. В. и соавторы (1993) изучили динамику экспрессии раково-эмбрионального антигена (РЭА), а также показатели паренхиматозной галактазилтрансферазы (ГТ) и гастрина. Авторы показали, что у больных НРЖ отмечается повышение этих маркеров, что считается факторами более агрессивного течения опухоли. Юшков П. В. и Шишканов Ю.С. (1997) исследовали препараты (желудок и надпочечники) больных, которые умерли от рака желудка или от других заболеваний при наличии рака желудка. Авторы показали, что по мере снижения степени дифференцировки и увеличения размеров опухоли, продукция

Характеристика методов диагностики

В 2008-2010 гг. в МРНЦ было проведено ретроспективное исследование, целью которого был поиск клинико-морфологических закономерностей, прогностической значимости и изучение частоты экспрессии и гиперэкспрессии с-erb-B2 и амплификации HER2/neu, а также мутации в гене онкосупрессоре р53 у больных раком желудка в зависимости от ряда клинико-морфологических факторов. Материалом исследования явилась опухоль 52 больных, радикально оперированных в МРНЦ в 2000-2007 гг. по поводу местно-распространенного рака желудка. Исследование имело ретроспективный характер, больные были разделены на две группы: (1) лица с «благоприятным прогнозом», не имевшие признаков рецидива опухоли в течение более чем 3 лет после операции – 16 больных, и (2) лица с «неблагоприятным прогнозом», то есть те случаи, в которых было зафиксировано прогрессирование опухоли – 36 больных. В исследование не включались больные ранним (рТ1) и генерализованным (М1) раком. Все больные регулярно наблюдались в Центре, прогрессирование опухоли было зафиксировано методами визуализации (УЗИ, МСКТ, МРТ), при лапароскопии, повторной операции, либо на аутопсии.

Иммуногистохимическое исследование проводили по описанной выше методике. В качестве контроля использовали срезы из блока, составленного из 4 образцов опухоли молочной железы с реакцией 0, +1,+2 и +3.

FISH –метод. Молекулярно-цитогенетический анализ с помощью метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) проводился с использованием набора ДНК-зондов PathVysion HER-2 (фирма Vysis), предназначенный для определения амплификации гена HER-2/neu в образцах ткани опухоли человека, фиксированных в формалине и залитых парафином. ДНК-зонд LSI HER-2/neu является ДНК-зондом протяженностью 190 Кб, непосредственно меченным флуоресцентным красителем SpectrumOrange, который специфичен для локуса гена HER-2/neu (17q11.2-q12). ДНК-зонд CEP 17 является ДНК-зондом протяженностью 5,4 Кб, непосредственно меченным флуоресцентным красителем SpectrumGreen, который специфичен для альфа-сателлитной последовательности ДНК центромерного участка хромосомы 17 (17р11.1-q11.1). Готовились срезы ткани опухоли толщиной 4-6 микрон. Молекулярные зонды наносили на препарат в соответствии с протоколом фирмы изготовителя. Анализ препаратов проводили на флуоресцентном микроскопе «Axioplan» (Zeiss, Германия). Для визуализации сигналов использовали соответствующие фильтры DAPI, Spectrum Red/Green.

Для того, чтобы выявить особенности клинического течения, роста и распространения недифференцированного рака желудка, в работе проведено сравнение полученных оригинальных данных относительно НРЖ с соответствующими показателями высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномы (371 больной) и перстневидно-клеточного рака (189 больных). Последние данные были ранее изучены и опубликованы [Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В. и др. 2008; Скоропад В. Ю. и др, 2012].

Подробно клинические и морфологические характеристики больных и особенности НРЖ в сравнительном аспекте представлены в 3-4 главах диссертации.

Основной целью проводимых диагностических мероприятий являлись, во-первых, постановка диагноза «рак желудка» и его морфологическая верификация. Во-вторых, уточнение распространенности опухолевого процесса, необходимое для выбора наиболее адекватной и эффективной лечебной тактики. В-третьих, оценка риска избираемого лечения, исходя из функциональных возможностей организма больного. В настоящее время для диагностики и оценки распространенности рака желудка клиника располагает всем необходимым арсеналом диагностических методов.

Всем больным на дооперационном этапе была выполнена ФГДС с биопсией; во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически. Также всем больным были выполнены рентгенография легких и УЗИ брюшной полости и малого таза. В тех случаях, когда по данным проведенного обследования у больного предполагался ранний рак желудка, выполняли эндосонографию (6 больных). В тех случаях, когда по данным ультразвукового и рентгенологического исследований имелось подозрение на метастатическое поражение органов грудной или брюшной полостей, а также при наличии прогностически неблагоприятных клинических признаков (большие размеры опухоли, субтотальное и тотальное поражение желудка, распространение опухоли на пищевод, наличие пальпируемой немобильной опухоли) – выполняли СКТ и/или МРТ органов брюшной полости, малого таза, грудной клетки (42 исследования). Лапароскопия, непосредственно перед оперативным вмешательством или перед проведением неоадъювантной терапии, была выполнена 18 больным. Исследование во всех случаях включало цитологическое исследование мазков-отпечатков с серозной оболочки стенки желудка над опухолью и смывов с брюшины. В ряде случаев в процессе лапароскопии проводилась фотодинамическая диагностика (4 больных). Комбинация всех этих исследований позволяет объективно оценить характер и распространенность опухоли по желудку (размеры опухоли, глубина инвазии, тип роста, мультицентричность) и за его пределами (распространение на пищевод и 12-перстную кишку, инвазия в окружающие структуры); метастазирование по регионарным и отдаленным лимфоколлекторам; диссеминация по брюшине (рисунки 12,13,14); метастатическое поражение печени, яичников.

Методы сбора и обработки данных, статистический анализ

Через 2 года, 30.07.2008 г. больная повторно госпитализирована в МРНЦ с жалобами на наличие опухолевидного образования внизу живота. Обследована. По данным УЗИ брюшной полости и малого таза – солидное образование правого яичника 113х75х12 мм. (метастаз), асцит. При рентгенографии органов грудной клетки - без патологии. При ЭФГДС -состояние после гастрэктомии, данных за рецидив нет. Осмотрена гинекологом: опухоль правого яичника (метастазы Крукенберга), Шницлеровский метастаз. Оперирована 12.08.2008 г. в объеме правосторонней овариектомии. При ревизии: в брюшной полости до 3,0 л. асцитической жидкости. Канцероматоз париетальной и висцеральной брюшины. Правый яичник 15х10 см., плотный, бугристый; левый яичник обычных размеров, не изменен. Гистологическое исследование: Макропрепарат: Опухолевое образование 14х9,5х8 см., бугристое. Микропрепарат: метастаз недифференцированного рака желудка в яичник.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Выписана 29.08.2008 г. под наблюдение онколога и проведение химиотерапии по месту жительства.

Данное клиническое наблюдение иллюстрирует ряд особенностей НРЖ: мультицентричность поражения желудка, массивное лимфогенное метастазирование, инвазию кровеносных и лимфатических сосудов, полиморфность строения опухоли, метахронное метастазирование по брюшине и в яичники при отсутствии прорастания первичной опухолью серозной оболочки.

Распределение больных НРЖ в зависимости от стадии опухолевого процесса в соответствие с 7 редакцией классификации TNM (2009 г.) представлено в таблице 12. «Ранние» - Ia-Ib - стадии встречались редко – менее чем у каждого пятого больного. У большинства больных имели место прогностически неблагоприятные IIa-b стадии (40%) и IIIa-c стадии (25%). У каждого десятого больного была диагностирована IV стадия НРЖ. Таблица 12. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания.

Осложнения основного заболевания, имели место у 36 (40%) больных НРЖ. Среди них наиболее часто встречались анемия (20%), стеноз выходного и кардиального отделов желудка (17%). Значительно реже, у единичных больных, имело место клинически значимое кровотечение из опухоли, купированное консервативными мероприятиями, и кахексия.

Полинеоплазии у больных НРЖ встречались редко (Таблица 13). Вторые опухоли наиболее часто локализовались в толстой кишке (2 из 4 случаев). Синхронная опухоль была выявлена у одного больного (рак прямой кишки, была выполнена радикальная симультантная операция: гастрэктоми и передняя резекция прямой кишки). По поводу рака шейки матки, развившегося за 18 лет до диагностики НРЖ, была выполнена радикальная операция с последующей полихимиотерапией; по поводу папиллярного рака щитовидной железы – тиреоидэктомия с удалением клетчатки шеи. У одного больного спустя 10 лет после лечения НРЖ был выявлен рак сигмовидной кишки, была произведена радикальная левосторонняя гемиколэктомия. Сравнительный анализ показал, что у больных НРЖ полинеоплазии развивались статистически достоверно реже (р=0,029) по сравнению с больными ПКРЖ (9%) и аденокарциномой G1-2 (12%).

Больной Т., 1947 г.р. госпитализирован в отделение лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ 24.11.1997 г. с диагнозом: недифференцированный рак верхней трети желудка. При поступлении жалобы на умеренные боли и тяжесть после еды в эпигастральной области. Со слов больного, данные симптомы беспокоят около 2 месяцев. Обследован: при рентгенографии желудка - ход пищевода правильный, функция кардии не изменена. Желудок расправляется по гиперстеническому типу, в просвете слизь. Складки выражены неравномерно, местами не видны. В верхней трети тела желудка по малой кривизне (ближе к задней поверхности) определяется участок примерно 4 см., представляющий ригидную площадку с измененным рельефом по типу поверхностного изъязвления. На остальном протяжении изменений не выявляется. Заключение: инфильтративный рак тела желудка. При рентгеноскопии органов грудной клетки, патологических изменений не обнаружено. По данным УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства очаговых изменений не выявлено. Больному проведено ультразвуковое эндоскопическое исследование на уровне субкардиального отдела желудка и дистального отдела пищевода с наполненным баллоном. На уровне опухолевого образования отмечается утолщение стенки желудка до 2 см. с поражением слизистого, подслизистого и участками мышечного слоев. Регионарные лимфатические узлы не определяются. Заключение: поражение стенки желудка (uT2N0). При функциональном исследовании дыхания функциональные легочные пробы в пределах нормы. ЭКГ в пределах возрастной нормы. Биохимический и клинический анализы крови, общий анализ мочи без особенностей.

Больному в рамках комбинированного лечения проведен курс предоперационной лучевой терапии в СОД = 20 Гр, по 4 Гр за фракцию. Осложнений лучевой терапии не было. Оперирован 9.12.1997 г. После верхнесрединной лапаротомии и ревизии органов брюшной полости обнаружена опухоль в субкардиальном отделе желудка по малой кривизне. Отдаленных метастазов не выявлено. Произведена гастрэктомия с лимфодиссекцией в объеме D1+№7. Сформирован позадиободочный эзофагоэнтероанастомоз с Брауновским соустьем. Гистологическое исследование удаленного препарата: уплощенный недифференцированный рак желудка с участками низкодифференцированной аденокарциномы, прорастающий мышечный слой. В краях отсечения желудка и пищевода элементов опухоли не обнаружено. Метастаз рака аналогичного строения в один лимфатический узел малого сальника. Послеоперационный период протекал без осложнений, больной был выписан 23.12.1997 г. Заключительный диагноз: недифференцированный рак субкардиального отдела желудка рT2N1M0. В последующем больной регулярно обследовался у онколога по месту жительства и амбулаторно в МРНЦ. Данных за рецидив опухоли получено не было. Обратился в апреле 2008 г. с жалобами на боли в животе, наличие образования в левой подвздошной области. При колоноскопии выявлен и морфологически подтвержден рак сигмовидной кишки.

Госпитализирован в абдоминальное отделение МРНЦ 03.05.2008 г. При осмотре – состояние удовлетворительное. В левой подвздошной области пальпируется опухолевидное образование до 5 см., мобильное. При УЗИ органов брюшной полости и ренгтенографии легких данных за отдаленные метастазы не получено. Оперирован 14.05.2008 г., произведена резекция сигмовидной кишки. Гистологическое исследование опухоли: сосочковая аденокарцинома G2, врастающая в глубокие слои мышечной оболочки кишки, края отсечения кишки без признаков опухоли (Рисунок 23.). В одном из девяти лимфоузлов метастаз железистого рака. Послеоперационный период протекал без осложнений, выписан 27.05.2008 г.

Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения больных недифференцированным раком желудка

Локализация и распространенность опухоли в желудке также были значимыми факторами прогноза (р=0,04). Наиболее благоприятные результаты лечения НРЖ были получены в тех случаях, когда опухоль располагалась в дистальном отделе желудка: 5-летняя выживаемость составила 60±11%. Значительно худшие результаты были получены при локализации опухоли в теле и проксимальном отделе желудка: 5-летняя выживаемость составила 42±11%. При субтотальном поражении желудка показатель 5-летней выживаемости был менее 20%. Наиболее низкие показатели выживаемости имели место при тотальном поражении желудка опухолью и в случае рака культи желудка: продолжительность жизни варьировала от 1 до 52 мес., медиана составила лишь 9 мес.. Также значимым фактором негативного прогноза оказалось циркулярное распространение опухоли по стенкам желудка: 3-летняя выживаемость составила 27±10%, а 5-летняя выживаемость – только 7±7%.

При анализе отдаленных результатов лечения в зависимости от макроскопического типа роста (по классификации Borrmann) оказалось, что наиболее низкие показатели выживаемости имели место при диффузно-инфильтративной форме роста (4 тип) – 5-летняя выживаемость составила 20±10%,. При экзофитных формах (Тип 1,2) она превышала 50%±8%. Различие между показателями было статистически не достоверным (р=0,078).

Нами не выявлено достоверного влияния категории рТ на отдаленные результаты лечения (р=0,5). Больных ранним НРЖ (рТ1) было недостаточно для статистической обработки результатов лечения. Распространение опухоли на мышечный, субсерозный и серозный слои сопровождалось сходными показателями 5-летней выживаемости: 31-40% и 10-летней выживаемости: около 20%. А вот метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов явилось значимым фактором негативного прогноза (р=0,02) (Рисунок 36). Показатели 3- и 5-летней выживаемости при отсутствии поражения лимфатических узлов составили 60%±8% и 50%±8%, соответственно. Наличие метастазов в 1-2 лимфатических узлах (pN1) приводило к снижению соответствующих показателей до 45±9% и 32±9%. При более массивном лимфогенном метастазировании (pN2 и pN3), из восемнадцати больных прослежено пятнадцать. Медиана выживаемости составила 12 мес., более 5 лет прожили только двое больных. Основной причиной смерти явился канцероматоз брюшины.

Также статистически значимым (р=0,038) оказалось влияние на отдаленные результаты лечения метастатического поражения регионарных лимфатических узлов в соответствии с Японской классификацией. При поражении перигастральных лимфатических узлов 5-летняя выживаемость составила 30±9%, медиана выживаемости – 3,1 года. При поражении второго коллектора лимфооттока (прослежены 13 больных), медиана выживаемости составила 1,4 года, только один больной прожил более 5 лет.

Анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от объема оперативного вмешательства показал, что 5-летняя выживаемость при выполнении дистальной субтотальной резекции желудка была несколько выше, чем после гастрэктомии: 50±9 и 37±9%, соответственно (Рисунок 37), однако, различие между показателями статистически не значимо (р=0,97).

В то же время, следует подчеркнуть, что группы больных, которым выполнялась дистальная субтотальная резекция желудка и гастрэктомия существенно отличались в зависимости от важных прогностических факторов. Так, в группе больных, которым выполнялась гастрэктомия, тотальное поражение желудка опухолью имело место в 23% случаев, проксимального отдела – в 28% случаев, а антрального отдела – только в 4% случаев; циркулярное поражение было отмечено у 40% больных. Средний размер опухоли составил 8,7 см. Массивное лимфогенное метастазирование – метастазы в 7 и более лимфатических узлах – было отмечено у 26% больных. В группе больных, которым выполнялась дистальная субтотальная резекция желудка, случаев тотального поражения желудка и проксимального отдела не было, а поражение антрального отдела имело место у большинства больных (74%); циркулярное поражение встречалось существенно реже - у 14% больных. Средний размер опухоли был практически в два раза меньше - 4,8 см. Первая стадия наблюдалась почти в два раза чаще, а метастазы в 7 и более лимфатических узлов – существенно реже - у 10% больных. Таким образом, группа больных, которым выполнялась дистальная субтотальная резекция желудка, была существенно лучше по прогнозу, однако, отдаленные результаты лечения оказались одинаковыми. Этот факт, а также выявленные и описанные нами особенности роста и распространения НРЖ (наличие опухолевых комплексов в стенке желудка и сальниках на различном расстоянии от первичной опухоли) не позволяют считать дистальную субтотальную резекцию адекватным оперативным вмешательством при недифференцированном строении опухоли желудка.

Проксимальная субтотальная резекция желудка и экстирпации культи желудка были выполнены у единичных больных.

Выполнение комбинированных операций, среди которых преобладала спленэктомия, не сказалось на отдаленных результатах лечения (р=0,7). Также, на показатель выживаемости не влиял объем лимфодиссекции (D1 vs D2, р=0,55).

Сравнительный анализ отдаленных результатов в зависимости от метода лечения показал, что применение предоперационной лучевой терапии приводило к более высоким показателям выживаемости во все годы наблюдения (Рисунок 38), однако различие было статистически не достоверным (р=0,067).

С целью выявления независимых факторов прогноза нами был проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса. В модель были введены следующие параметры: пол

(мужчины/женщины), возраст (менее 55 лет/более 55 лет), рТ (1-2/3-4), pN (0/1-3), макроскопический тип роста опухоли по классификации Бормана (1-2/3-4), локализация опухоли (дистальная/проксимальная и тотальное поражение), тип операции (гастрэктомия/субтотальная резекция), объем лимфодиссекции (D1D2), метод лечения (комбинированное/хирургическое лечение). В результате, единственным независимым прогностическим фактором оказалось метастатическое поражение регионарных

лимфатических узлов (р=0,001). В тоже время, применение лучевой терапии имело показатель р=0,03-0,04, и было исключено только на 5 шаге (р=0,067). Дальнейший факторный анализ показал, что в группе больных с наличием более 2 метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов (18 больных), отмечены крайне низкие показатели отдаленных результатов независимо от метода лечения; медиана продолжительности жизни составила 12 мес. Эта группа больных была исключена из дальнейшего анализа. В оставшейся группе из 63 больных, в 35 случаях было проведено

комбинированное лечение и в 28 – хирургическое лечение. Анализ показал, что применение предоперационная лучевой терапии приводило к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения (Рисунок 39).