Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом определение понятия «тройной негативный фенотип» 11
1.2. Эпидемиология и факторы риска развития 19
рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
1.3. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 21
1.4. Адъювантная терапия рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 28
1.5. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 31
1.6. Диссеминированный рак молочной железы с тройным негативным фенотипом 40
1.7. Исследуемые подходы к терапии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 42
1.7.1. Препараты платины и другие алкилирующие цитостатики 42
1.7.2. Антиангиогенная терапия рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 51
1.7.3. Таргетная терапия распространенного рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 58
1.7.4. PARP-ингибиторы в терапии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
1.7.5. Иммунотерапия рака молочной железы 63
с тройным негативным фенотипом 63
Глава 2. Материалы и методы 65
2.1. Методология исследования 65
2.2. Характеристика клинических наблюдений (все анализируемые больные) 68
2.3. Статистический анализ 81
Глава 3. Результаты 83
3.1. Популяционный анализ 83
3.2. Рак молочной железы без отдаленных метастазов 84
3.2.1. Отличительные особенности рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 84
3.2.2. Факторы прогноза течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом 89
3.2.3. Неоадъювантная терапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом 106
3.2.4. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом 124
3.2.5. Сравнительная эффективность адъювантной и неоадъювантной терапии при первично-операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом 132
3.3. Метастатический рак молочной железы с тройным негативным фенотипом 134
3.3.1. Прогностические факторы при метастатическом раке молочной железы с тройным негативным фенотипом 134
3.3.2. Эффективность химиотерапии I линии лечения метастатического рака молочной железы
с тройным негативным фенотипом 143
3.3.3. Предсказательные факторы при метастатическом раке молочной железы с тройным негативным фенотипом 147
Заключение 151
Выводы 163
Практические рекомендации 166
Список сокращений 169
Список литературы
- Клинико-морфологические особенности рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
- PARP-ингибиторы в терапии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
- Факторы прогноза течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
- Прогностические факторы при метастатическом раке молочной железы с тройным негативным фенотипом
Клинико-морфологические особенности рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
Особенности эпидемиологии и факторов риска ТН РМЖ также свидетельствуют об особой биологии этого подтипа опухоли. В отличие от других подтипов ТН РМЖ чаще встречается у женщин более молодого возраста (до 50 лет), африканской и испанской этнической группы. Преобладание ТН РМЖ в возрастной группе до 50 лет, возможно, является одним из объяснений худших результатов лечения молодых пациенток с РМЖ, наблюдаемых в настоящее время [ ], и одновременно свидетельствует о других механизмах возникновения ТН РМЖ. Так, например, увеличения количества доношенных беременностей является протективным фактором в отношении развития всех подтипов РМЖ, за исключением ТН РМЖ. Более того, по данным некоторых исследований беременности увеличивают шанс на развитие этого подтипа опухоли [ ].
Расовые и национальные особенности развития различных подтипов РМЖ имеют важное значение применительно к диссертационной работе. Так, по результатам исследования Lund, частота ТН РМЖ среди европейских женщин составила 13,6%, в то время как среди афро-американской группы - 33,8% [34]. Причины этого пока до конца не ясны, однако достоверно известно, что африканские женщины имеют более низкий показатель грудного вскармливания, отличаются многодетностью и конституциональными особенностями, такими, например, как избыточный вес и наличие метаболического синдрома (повышенный уровень глюкозы и триглицеридов, низкий уровень липопротеинов высокой плотности). Все эти факторы являются факторами риска развития ТН РМЖ [ , , ]. В то же время, в российской популяции представители африканской расы, которыми обогащена популяция ТН РМЖ большинства исследований, проведенных в США и странах ЕС, практически отсутствуют. Учитывая возможные этнические отличия в фармакокинетике и фармакодинамике препаратов [ ], переносимости противоопухолевой терапии [ ] результаты зарубежных исследований могут быть не полностью релевантны для популяции больных из Российской Федерации. Другой отличительной особенностью ТН РМЖ является его выраженная связь с наличием мутации генов BRCA, отвечающих за репарацию двухцепочечных разрывов ДНК - большинство BRCA-мутированных опухолей относятся к ТН РМЖ и составляют значительную долю среди больных этим подтипом РМЖ [40,41]. В большинстве случаев эти мутации являются терминальными (наследуемыми), однако встречаются и соматические мутации АО BRCA в опухолевой ткани [ ]. С учетом основной функции гена BRCA, при его инактивации возникают опухоли, отличающиеся геномной нестабильностью и большой мутационной нагрузкой. Однако благодаря этим же особенностям подобные опухоли могут отличаться высокой чувствительностью к повреждающим структуру ДНК, прежде всего - алкилирующим цитостатикам ряда исследований, BRCA-ассоциированные и спорадические ТН РМЖ могут различаться по клиническому течению, чувствительности к химиотерапии и прогнозу [46]. Кроме того, для ТН РМЖ описаны варианты, при которых отсутствует выявляемая мутация BRCA, однако опухоли имеют фенотип характерный для BRCA-ассоциированного рака и обусловленной BRCA мутацией генетической нестабильности [46]. Возникновение подобных опухолей связывают с «функциональной недостаточностью» или гиперметилированием промоторов генов BRCA.
Значительные этнические отличия существуют в отношении доминирующего в различных популяциях варианта мутации генов BRCA, связанных с развитием ТН РМЖ и, по данным некоторых исследований, влияющих на прогноз больных и чувствительность к противоопухолевой терапии [47,48,49]. Согласно данным доступных исследований, превалирующим вариантом мутации BRCA в России (за исключением нескольких регионов) является BRCA1 5382insC, что значимо отличается от спектра превалирующих мутаций в других стран Европы и США[50,51,52].
К сожалению, за исключением отдельных публикаций, касающихся распространенности различных видов мутаций BRCA на территории РФ, эпидемиология и особенности ТН РМЖ в российской популяции практически не изучены, более того, в доступной литературе практически отсутствуют даже исследования, оценивающие частоту встречаемости ТН РМЖ в России.
Наиболее часто встречаемым вариантом морфологического строения опухоли при ТН РМЖ является инфильтративный протоковый рак высокой степени злокачественности, который и до появления молекулярной и ИГХ классификации расценивался как морфологический вариант опухоли с неблагоприятным прогнозом. Однако, как было сказано выше, даже на морфологическом уровне ТН РМЖ крайне разнороден - согласно ИГХ критериям к категории ТН РМЖ относятся такие редкие подвиды РМЖ как апокринный, аденокистозный и медулярный, имеющие весьма благоприятный прогноз.
В целом, ТН РМЖ подгруппа характеризуется большими по сравнению с другими подтипами РМЖ средними размерами первичной опухоли, однако, с другой стороны, при ТН РМЖ реже встречается метастатическое поражение лимфоузлов даже при значительном размере первичной опухоли. Кроме того, по данным ряда исследований, по сравнению с другими подтипами при ТН РМЖ корреляция между размерами первичной опухоли и выживаемостью выражена наиболее слабо [ ]. Возможным объяснением этого является агрессивный характер опухоли, обусловливающий раннее гематогенное метастазирование [54]. В то же время, согласно данным других исследований, действительно ранние стадии ТН РМЖ (ТІa, Tib без поражения лимфатических узлов) имеют прекрасный прогноз - 5-летняя общая выживаемость превышает 95% [31]. Кроме того, данные об отсутствии связи размеров первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и выживаемости противоречивы, т.к. по данным других исследований подобная взаимосвязь все же существует. Более того, в ряде исследований размер опухоли и наличие пораженных лимфатических узлов оказались независимыми прогностическими факторами [55].
PARP-ингибиторы в терапии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
Одной из причин, обусловливающих резистентность опухолевых клеток к химиотерапии, является их способность восстанавливать (репарировать) вызванные химиопрепаратами повреждения ДНК. На подавление способности к репарации повреждений основан механизм нового класса противоопухолевых препаратов - PARP-ингибиторов. Тормозя активность PARP (фермента, отвечающего за репарацию одноцепочных разрывов ДНК) в доклинических исследованиях они значимо усиливали цитотоксичность химиопрепаратов. В настоящий момент проходят испытания 9 препаратов из этой группы, а при РМЖ пока только два из них - олапариб и BSI-201. Интересно, что наиболее многообещающие результаты были получены у больных с мутацией или слабым функционированием гена BRCA, отвечающего за синтез ферментов, репарирующих двухцепочечные разрывы ДНК. Возможно, именно эта группа больных окажется таргтеной для использования PARP-ингибиторов, а функциональная активность BRCA будет использовать для отбора пациентов. Данный факт является весьма важным, т.к. мутация и или недостаточная активность BRCA достаточно часто наблюдается именно при ТН РМЖ.
В исследованиях I-II фазы была продемонстрирована многообещающая активность двух PARP-ингибиторов олапариба (AZD2281; AstraZeneca) и велипариба (АВТ-888; Abbott) у больных распространенным BRCA мутированным раком молочной железы, причем независимо от молекулярного подтипа (54-56 из таргет). Однако данные дальнейших исследований монотерапии олапарибом у больных распространенным ТН РМЖ с BRCA мутацией оказались противоречивыми: в одном из исследований непосредственного эффекта удалось достичь у 7 из 13 больных (ОЭ - 54%) [ ]; в другом исследовании, включившем 15 больных не было получено ни одного объективного ответа [ ]. Комбинация олапариба с паклитакселом вызывала непереносимую гематологическую токсичность [ ], в связи с чем дальнейшее изучение препарата при BRCA мутированном распространенном ТН РМЖ было приостановлено.
Результаты ранних исследований другого PARP-ингибитора инипариба (BSI-201, Brystol Myers) в комбинации с химиотерапией оказалось более чем успешными [ ]. В рандомизированном исследовании II фазы комбинация инипариба с гемцитабином и карбоплатином позволила добиться неожиданных результатов у больных ТН РМЖ: снижение относительного риска прогрессирования болезни на 41% (медиана времени до прогрессировать составила 3,6 мес и 5,9 мес, соответственно; р = 0,01) и на 43% - относительного риска смерти (медиана общей выживаемости составила 7,7 мес и 12,3 мес; р=0,01), при отсутствии значимого усиления токсичности (таблица 9). При это следует отметить, что в исследование включались в том числе и больные, получившие 1-2 линии химиотерапии, при прогрессировании болезни после 2 курсов допускался перекрест в группу комбинированной терапии.
Результаты этого исследования легли в основу рандомизированного исследования III фазы [186]. Критерии включения и дизайн исследования были аналогичными. В исследование было включено 519 больных распространенным ТН РМЖ. Однако при анализе результатов лечения всех включенных больных, статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования, частоте непосредственного эффекта и общей выживаемости получено не было. В тоже время при стратификационном анализе был показано, что добавление инипариба к химиотерапии у больных, уже получавших ранее лечение (2-3 линия терапии), приводит к улучшению результатов (таблица 10).
Медиана времени до прогрессирования, месI линия ІІ-ІІІ линия 4,1 4,6 2,9 5Д 5,64,2 0,79 0,88 0,67 Эти результаты послужили основой для поиска факторов предикторов эффективности PARP-ингиботоров, одним из которых в настоящее время рассматривается статус BRCA [ ]. Продолжаются исследования по изучение эффективности инипариба как в монотерапии [49], так и в комбинации с химиотерапией ( , , ) уже у выделенной подгруппы больных ТН РМЖ - при BRCA1/2 мутированных опухолях. Также продолжается исследование по сравнению различных режимов применения инипариба (еженедельно и каждые 2 недели) в комбинации с карбоплатином и гемцитабином у больных распространенным РМЖ (NCT01045304), исследуется эффективность инипариба и PF-01367338 в неоадъювантном режиме (NCT01204125, NCT01074970). были малоуспешны [ , , ]. Однако с появлением нового класса препаратов для иммунотерапии злокачественных опухолей - блокаторов сигнальных путей, тормозящих иммунный ответ (immune check-point inhibitors) возможно значительное изменение ситуации. Эти препараты (моноклональные антитела к CTLA-4 рецепторам цитотоксических лимфоцитов - ипилимумаб, рецептору PD-1 и его лиганду - ниволумаб, пембролизумаб) уже продемонстрировали высокую активность при меланоме и, что интересно, при немелкоклеточном раке легкого, никогда ранее не считавшемся «иммуноконтролируемым» заболеванием [191,ш]-При этом отличительной особенностью действия препаратов этого класса от ранее существовавших вариантов терапии является возможность достижения длительной (годы) неподдерживаемой, т.е. не требующей проведения постоянного лечения, ремиссии у ряда больных с метастатической болезнью [ ]. Предклинические исследования свидетельствуют о наличии предпосылок для эффективности препаратов из данного класса при ТН РМЖ [189], что подтверждается клиническими исследованиями ранних фаз. Так, в исследовании lb фазы, использование пембролизумаба (моноклональное антитело к PD-1) у 32 больных распространенным ТН РМЖ, ранее получавших стандартную противоопухолевую терапию (большинство больных получили 3 и более линий химиотерапии), позволило добиться клинической ремиссии у 18,7% из них (3,8% больных достигли полной ремиссии). Частота контроля над болезнью составила 44,5% [194].
Таким образом, на настоящий момент, химиотерапии остается основным методом лечения больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Однако результаты ее применения неудовлетворительны в данной когорте больных, и существует острая потребность в поиске новых терапевтических мишеней, воздействие на которые могло бы увеличить эффективность лечения. Применение бевацизумаба у больных ТН РМЖ показало способность увеличивать непосредственную эффективность лечения и выживаемость без прогрессирования, однако влияния на общую выживаемость больны не показано. Как и в отношении химиотерапии, очевидным является то, что ТН РМЖ неоднороден по прогнозу и чувствительности к новым видам терапии, в том числе и антиангиогенной. Это обусловливает необходимость поиска маркеров предсказания эффективности (неэффективности) ее применения у этих больных, что позволило бы использовать препараты более рационально и с большим выигрышем в целевой популяции больных. Исследования в области иммунотерапии в настоящее время находятся на ранних стадиях и данный вид терапии требует дальнейшего изучения.
Таким образом, ТН РМЖ в настоящее время представляет собой нерешенную научно-практическую проблему в области онкологии, требующую проведения дополнительных исследований как в отношении поиска оптимальных подходов к использованию уже доступных лечебно-диагностических опций, так и для поиска новых вариантов лечения, а также фундаментальных исследований в области изучения биологических особенностей заболевания.
Факторы прогноза течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом
С целью выявления отличительных особенностей ТН РМЖ был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости различных демографических, клинических и молекулярно-морфологических признаков у больных различными подтипами РМЖ, не имевших отдаленных метастазов на момент установления диагноза.
Из 499 отобранных для этого анализа больных 330 имели ТН РМЖ (группа І). В группы контроля вошла 81 больная, опухоли которых были расценены как РЭ РП НЕК-2+ (группа II) и 88 больных, опухоли которых были расценены как РЗ/РІҐНЕБІ-Г (группа III).
В таблицах 22, 23 и 24 приведены данные о частоте встречаемости анализируемых характеристик в зависимости от подтипа РМЖ.
В группе ТН РМЖ чаще встречались пациентки в возрасте до 35 лет (8,8% по сравнению с 7,4% в группе HER-2+ РМЖ и 4,5% при РЭ+ РМЖ), в то время как пациентки старшей возрастной группы ( 65 лет) чаще имели РЭ+ РМЖ. Доля больных с избыточной массой тела (ИМТ 25) в группе ТН РМЖ была выше, чем в группе HER-2+ РМЖ и сопоставима с группой РЭ+ РМЖ (70,7%, 59,2% и 67,9%, соответственно).
У больных ТН РМЖ чаще встречались опухоли 5см (п=49, 14,8%) по сравнению с 2,4% при HER-2+ РМЖ (п=2), при РЭ+ РМЖ больных с опухолями 5 см в нашем исследовании не было. В отличие от данных зарубежных исследований, в анализируемой нами популяции больных при ТН РМЖ чаще, чем при других подтипах РМЖ, встречалось клинически определяемое поражение подмышечных (в 55,2% случаев), подключичных (7,6%) и надключичных (4,8%) лимфоузлов, что обусловило суммарно большую частоту встречаемости при ТН РМЖ местно-распространенных опухолей (стадии ШЬ-Шс - 32,8%) , что, возможно, связано с более агрессивным течением заболевания и быстрой прогрессией опухоли. Таблица
Экспрессия HER-2 (ИГХ), %0 1+2+ 3+ 59,735,84,50 008,6 91,4 65,920,513,60 51Д27,3 6,8 14,8 0,0001 При ТН РМЖ значимо чаще выявлялась лимфоидная инфильтрация опухоли (74,2%), вторым по частоте встречаемости был HER-2+ РМЖ, при котором лимфоидная инфильтрация опухоли выявлена в 54,5% случаев, что согласуется с данными недавно опубликованных исследований о возможном наличии «иммунного» фенотипа при агрессивных подтипах опухоли .
С учетом ранее описанных особенностей ИГХ-оценки подтипов РМЖ в исследуемой нами популяции больных минимальная экспрессия РЭ при ТН РМЖ была отмечена у 5,8% больных (п=19), минимальная экспрессия РП - у 7% (п=23), статус HER-2 расценен как «2+» у 4,5% больных (п=16). Минимальная экспрессия РЭ и РП отмечалась также и в опухолях больных HER-2+ РМЖ: 33,3% (п=27) и 29,6% (п=24), соответственно.
Таким образом, сравнительный анализ выявил, что для больных ТН РМЖ, по сравнению с остальными подтипами РМЖ характерна более высокая встречаемость клинико-морфологических признаков, ассоциирующихся с агрессивным течением болезни: возраст до 35 лет (р=0,0004), 3 степень злокачественности (р 0,0001), инвазивный рак неспецифического типа как вариант морфологического строения (р 0,0001). В тоже время в отношении других характеристик, обладающих прогностическим влиянием по данным некоторых зарубежных исследований (менструальный статус, индекс массы тела, число беременностей и родов в анамнезе), группы между собой не различались (таблица 22). Также для ТН РМЖ была характерна высокая пролиферативная активность опухоли: средний уровень Ki-67 58,2%, против 26,1% в группе РЭ+ РМЖ (р 0,0001). Высокая агрессивность ТН РМЖ также подтверждалась быстрым развитием заболевания, проявляющимся в малых сроках от первых жалоб до морфологического подтверждения диагноза: 2,3 месяца, против 4,8 месяцев в группе РЭ+ РМЖ и 3,6 месяцев в группе HER-2+ РМЖ (р=0,001). Необходимо отметить, что скорость развития опухоли при ТН РМЖ оказалась даже выше, чем при другом агрессивном подтипе HER-2+ РМЖ.
Анализ безрецидивной и общей выживаемости выявил статистически значимые различия между изучаемыми подгруппами больных: пациентки с ТН РМЖ имели наихудший прогноз. При медиане наблюдения за живущими больными, составившей на момент анализа 40,5+5,4 (от 1,0 до 171,2) месяцев, 5-летняя общая выживаемость больных ТН РМЖ составила 73,6 %, против 88,2% при HER-2+ РМЖ и 93,1% при РЭ+ РМЖ (р 0,0001). Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных ТН РМЖ составила 70,6%, HER-2+ РМЖ - 81,7%, при РЭ+РЖМ - 89,6% (р 0,0001). (рисунок 5).
Проведение и интерпретация исследований в области ТН РМЖ во многом затруднена разнородностью этой подгруппы опухолей209 и недоступностью в рутинной практике возможности определения истинного генетического подтипа. С целью выявления доступных для рутинной практики факторов прогноза течения ТН РМЖ нами был проанализирован широкий спектр клинико-морфологических и молекулярно-генетических признаков: демографические характеристики (средний возраст, возрастная группа, менструальный статус, беременности в анамнезе); клинические характеристики (индекс массы тела, уровень С А 15.3, BRCA-статус, стадия болезни, сроки от первых жалоб до морфологического подтверждения диагноза); молекулярные и морфологические характеристики опухоли (морфологический тип, степень злокачественности, уровень Ki-67, экспрессия РЭ, РП и HER-2, размеры опухоли, мультицентричность, число пораженных лимфоузлов, наличие carcinoma in situ, лимфоидная инфильтрация опухоли, некрозы в опухоли, раковые эмболы в сосудах, экспрессия СК-5).
Прогностические факторы при метастатическом раке молочной железы с тройным негативным фенотипом
Проведенный анализ показал, что, несмотря на введение в клиническую практику новых режимов адъювантнои и неоадъювантнои химиотерапии (содержащих платиновые производные, таксаны и т.д.), более агрессивные подходы к лечению местно-распространенного ТН РМЖ (дозо-интенсивные режимы), суммарно результаты лечения этого подтипа РМЖ за анализируемый нами период практически не изменились.
В исследование было включено 78 пациенток с метастатическим ТНРМЖ: 54 (69,2%) из них имели первично-метастатический процесс (IV стадия), у остальных 24 (30,8%) отдаленные метастазы были выявлены после ранее проведенного радикального лечения ранних стадий заболевания. Среди пациенток, которым ранее проводилось лечение ранней стадии РМЖ, средний безрецидивный интервал составил 11,6+6,7 (от 3 до 23) месяцев. В составе адъювантной/неоадъювантной терапии 10 из них получали препараты платины, у 10 использовались таксаны и у 28 - антрациклины.
На момент первого выявления отдаленных метастазов наиболее частой их локализацией являлись легкие (61,5%) и кожа/мягкие ткани/лимфоузлы (44,8%), часто отмечалось наличие 2 и более зон метастатического поражения. В то же время метастазы в кости, являющиеся наиболее частой областью поражения при других подтипах РМЖ, были выявлены только в 14,1% случаев и всегда сочетались с метастатическими очагами других локализаций (таблицы 59 и 60, рисунок 24). Таким образом, наше исследование подтверждает имеющиеся литературные данные об особенностях метастазирования при ТН РМЖ.
Частота встречаемости метастазов при метастатическим ТН РМЖ При медиане наблюдения 17,5 месяцев (95%ДИ ) медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных, получивших I линию лечения, составила 6,6 месяцев (95%ДИ 4,85-8,15), 1-летняя ВБП составила 18 + 4,5%. Медиана общей выживаемости всех больных ТН РМЖ с отдаленными метастазами составила 18 месяцев (95%ДИ 14,66-21,34), 1-летняя ОВ - 63,5 +
Степень злокачественности опухоли и уровень экспрессии Ki-67, а также возраст больных не оказали статистически значимого влияния ни на ВБП, ни на ОВ (р=0,057, р=0,83, р=0,13, соответственно, для ВБП; р=0,748, р=0,427, р=0,291, соответственно, для ОВ).
Выживаемость в зависимости от наличия метастазов в кожу/мягкие ткани/лимфоузлы: А - выживаемость без прогрессирования, Б - общая выживаемость Однако в связи с тем, что чаще имелось сочетание метастазов различной локализации (полиорганное поражение) нами был проведен дополнительный анализ с учетом возможности такого сочетания.
Наличие внелегочных метастазов значимо (р=0,014) ухудшало ВБП: медиана ВБП при только легочных метастазах составила 11 месяцев (95%ДИ 9,3-12,7), при наличии метастазов в легкие и другие органы - 6 месяцев (95%ДИ 4,1-7,8), при только внелегочных метастазах - 4 месяца (95%ДИ 3,2-4,8). ОВ больных с только легочными метастазами достоверно отличалась от ОВ пациентов, имевших одновременно легочное и внелегочное поражение (мультиорганное), но была сопоставима с выживаемостью пациентов с иными, кроме легких, метастазами. Медиана ОВ при изолированных метастазах только в легкие составила 25 месяцев (95%ДИ 8,9-41,1), при наличии метастазов в легкие и иные органы - 12 месяцев (95%ДИ 10,2-13,8), а при наличии метастазов иных, кроме легочной, локализаций - 25 месяцев (95%ДИ 3,9-46,1), р 0,001. Таким образом, очевидно, что в отношении ОВ основное влияние имел факт мультиорганного поражения, а не локализация метастазов в легких или за их пределами (рисунок 28). метастазы в легкие
Наличие метастазов в кожу/мягкие ткани/лимфоузлы приводило к достоверному ухудшению ВБП вне зависимости от наличия метастазов других локализаций: 4 месяца (95%ДИ 2,9-5,0) при поражении только кожи, мягких тканей и/или лимфоузлов, 5 месяцев (95%ДИ 4,3-5,7) при его сочетании с поражениями других локализаций и 8,5 месяцев при поражении других локализаций (95%ДИ 5,7-11,3), соответственно (р=0,046). В тоже время ОВ пациенток, имевших только изолированное поражения кожи/мягких тканей/лимфоузлов, была значимо выше по сравнению с больными, имевшими висцеральное поражение с или без поражения кожи и мягких тканей: 25 месяцев (95%ДИ 18,9-26,3), 13 месяцев (95%ДИ 12,9-18,5) и 16 месяцев (95%ДИ 14,5-20,2), соответственно (р=0,063), рисунок 29.
Подобная разнонаправленность влияния поражения кожи и мягких тканей на ВБП и ОВ может быть объяснена меньшей чувствительностью очагов данной локализации к системной химиотерапии и/или более ранним выявлением прогрессирования в связи с простотой оценки эффективности проводимого лечения при поражении наружной локализации. Таким образом, очевидно, что кожные проявления хуже контролируются системной терапией и/или более часто требуют ее изменения (в связи с более ранней констатацией прогрессирования), но при этом продолжительность жизни этих больных велика. В связи с этим логичным является рассмотрение вопроса об использовании дополнительных методов контроля местных проявлений (хирургия, лучевая терапия), что позволило бы сохранить этим больным качество жизни.
ВБП при наличии изолированного поражения печени, одновременного наличия поражения печени и метастазов других локализаций и ВБП больных, имевших только внепеченочное поражение, статистически значимо не различались: 4 месяца (95%ДИ 0-9,5), 8 месяцев (95%ДИ 5,5-10,5) и 5 месяцев (95%ДИ 3,5-6,4), соответственно (р=0,463).