Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 18
1.1 Введение 18
1.2 Хирургическое лечение 19
1.2.1 Адекватный объем хирургического лечения рака яичников 19
1.2.2 Частота выполнения полных циторедукций 23
1.2.3 Неоадъювантная химиотерапия с последующей интервальной циторедукцией как способ улучшения результатов лечения пациенток раком яичников 25
1.2.4. Значимость полной и оптимальной циторедукции при проведении предоперационной химиотерапии 28
1.3. Лекарственное лечение 30
1.3.1 Первая линия системной терапии 30
1.3.2. Лекарственная терапия рецидивов заболевания 61
1.4 Хирургическое лечение при рецидивах рака яичников 68
1.5 Гормональная терапия у больных раком яичников 70
1.6 BRCA-ассоциированный рак яичников 78
1.7 Заключение 83
2. Сравнительный анализ лечения больных раком яичников за последние 20 лет 84
2.1 Материалы и методы 84
2.1.1 Характеристика больных 84
2.1.2 Статистический анализ 89
2.2 Результаты лечения больных раком яичников 90
2.2.1 Лечение больных раком яичников в различные временные периоды 92
2.2.2 Первая линия химиотерапии у больных раком яичников 97
3. Первичные и интервальные циторедукции у больных распространенным раком яичников IIIC-IV стадий 103
3.1 Материалы и методы 103
3.1.2 Статистический анализ 109
3.2 Отдаленные результаты лечения больных раком яичников IIIc-IV стадиями 111
3.3 Лечение больных раком яичников IIIc-IV стадиями в разные временные периоды 113
3.4 Объем первичного хирургического лечения у больных раком яичников IIIc-IV стадий за период 2006-2017 гг 117
3.5 Эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком яичников IIIc-IV стадий 125
3.6 Обсуждение 128
4. Внутрибрюшинная химиотерапия у больных распространенным раком яичников 135
4.1 Материалы и методы 135
4.1.1 Дизайн, критерии включения в исследование и схема внутрибрюшинной химиотерапии 135
4.1.2 Характеристика больных в исследовании по изучению внутрибрюшинной химиотерапии 138
4.1.3 Методики имплантации внутрибрюшинной порт-системы 142
4.1.4 Пилотное исследование по изучению внутрибрюшинной химиотерапии у больных раком яичников IIIc-IV стадий 144
4.1.5 Статистический анализ 144
4.2 Собственные данные по имплантации внурибрюшинной порт-системы 145
4.3 Токсичность лечения 146
4.3.1 Местные осложнения, связанные с порт-системой и внутрибрюшинным введением препаратов 147
4.3.2 Системная токсичность после внутрибрюшинной химиотерапии 152
4.4 Эффективность внутрибрюшинной химиотерапии в 1-й линии у больных распространенным раком яичников 155
4.5 Сравнение эффективности внутрибрюшинной химиотерапии с историческим контролем у больных распространенным раком яичников 158
4.6 Внутрибрюшинная химиотерапия у больных после оптимальной интервальной циторедукцией 164
4.7 Обсуждение 166
5. Гормонотерапия у больных раком яичников в поддерживающем режиме 173
5.1 Материалы и методы 173
5.1.1 Характеристика больных 174
5.1.2 Статистический анализ 177
5.2 Эффективность поддерживающей терапии летрозолом у больных распространенным раком яичников после окончания 1 линии химиотерапии 178
5.3 Влияние экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона на прогноз течения заболевания 180
5.4 Сравнение эффективности поддерживающей гормонотерапии летрозолом и наблюдения после 1-й линии лечения 183
5.5 Факторы риска, влияющие на ВБП у больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или находившихся под наблюдением 185
5.6 Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группе больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или наблюдение 188
5.7 Поддерживающая гормонотерапия у больных раком яичников после химиотерапии по поводу рецидива 192
5.8 Обсуждение 194
6. BRCA-ассоциированный рак яичников 197
6.1 Материалы и методы 197
6.1.1 Характеристика больных 198
6.1.2 Статистический анализ 201
6.2 Встречаемость мутаций генов BRCA1/2 201
6.3 Результаты лечения больных в зависимости от BRCA статуса 204
6.3.1 Характеристика больных 204
6.3.2 Лекарственное лечение больных с мутациями и без мутаций генов BRCA1/2 207
6.3.3 Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от мутации генов BRCA1/2 210
6.4 Мутации генов BRCA1/2 с неясным клиническим значением (VUS) 216
6.5 Обсуждение 219
7. Заключение 223
Клинические рекомендации 230
Выводы 232
Приложение 235
Список литературы 237
- Адекватный объем хирургического лечения рака яичников
- Объем первичного хирургического лечения у больных раком яичников IIIc-IV стадий за период 2006-2017 гг
- Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группе больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или наблюдение
- Обсуждение
Введение к работе
Актуальность и разработанность темы исследования
Рак яичников занимает восьмое место в структуре общей онкологической
заболеваемости и третье среди всех гинекологических новообразований, являясь
причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно. Одной из причин
высокой смертности является поздняя диагностика заболевания, которое
выявляется у 75% больных на III-IV стадиях. При распространенном раке
яичников 5-летняя общая выживаемость крайне низкая, для больных IIIс и IV
стадий составляет 32,5% и 18,1% соответственно. Основными методами лечения
распространенного рака яичника является комбинация хирургического и
лекарственного лечения. До сих пор не определена оптимальная очередность этих
методов у больных с различным распространением опухолевого процесса.
Наилучшие результаты лечения отмечаются у больных, которым на первом этапе
выполняется оптимальная циторедукция опухоли с последующим проведением
лекарственной терапии. Оппоненты настаивают на преимуществе
предоперационной химиотерапии с последующей операцией для больных раком яичников III-IV стадий. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей, последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Комбинация паклитаксела и препаратов платины наиболее часто используется в качестве первой линии химиотерапии. Остается актуальной задачей поиск путей улучшения результатов первой линии терапии за счет использования внутрибрюшинной химиотерапии или назначения таргетных препаратов. Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением в лекарственном лечении больных раком яичников III-IV стадий после оптимальной циторедуктивной операции является интраперитонеальная химиотерапия, основная цель которой – воздействие на микрометастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости. Интенсивность и токсичность интраперитонеальной
химиотерапии изучена в рандомизированных исследованиях GOG 104, GOG 114 и GOG 172 в сравнении со стандартной химиотерапией. Во всех исследованиях проведение внутрибрюшинной химиотерапии демонстрировало преимущество по продолжительности времени без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению со стандартной внутривенной химиотерапией. При этом отмечена большая токсичность внутрибрюшинной химиотерапии, что явилось серьезным препятствием для внедрения этого метода лечения в рутинную практику. В отделении клинической фармакологии и химиотерапии было проведено пилотное исследование по изучению внутрибрюшинной химиотерапии с использованием разработанного нами режима. Первые результаты позволили заключить, что модификация режима химиотерапии позволяет снизить выраженность системной токсичности и дает возможность переносить весь запланированный объем лечения подавляющему большинству больных.
Не менее актуальным для улучшения отдаленных результатов лечения
распространенного рака яичников является совершенствование лечения с целью
снижения частоты рецидивов заболевания. Гормонотерапия относится к терапии
отчаяния у больных с рецидивами рака яичников и назначается в большинстве
случаев когда все резервы химиотерапии уже использованы. В настоящее время
появляется все большее количество доказательств о гормональной
чувствительности серозного и эндометриоидного рака яичников. Это объясняет желание использовать гормонотерапию на более ранних этапах лечения у этой группы больных. У больных с высокодифференцированной аденокарциномой яичников, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, гормонотерапия при максимальных значениях экспрессии рецепторов эстрогенов в опухоли позволяет достигнуть объективного ответа в 73% случаев. В литературе встречается только одна ретроспективная работа по оценке эффективности поддерживающей гормонотерапии после первой линии лечения у больных высокодифференцированным раком яичников.
С развитием новых молекулярно-генетических технологий стал активно изучаться вопрос наследственного рака яичников. По данным зарубежных
авторов мутации генов BRCA1/2, частота которых составляет 10-14%, предполагает высокий шанс возникновения опухоли яичников на протяжении жизни. Мета-анализ 22 исследований продемонстрировал, что риск развития рака яичников при наличии мутации гена BRCA1 составляет 39-45%, для BRCA2 – 11%. Однако оказалось, что в 44% случаев мутация генов BRCA1/2 встречается у пациенток с отсутствием отягощенного семейного анамнеза. В соответствии с этими данными последние рекомендации предлагают проводить генетический анализ всем женщинам, заболевшим серозным и эндометриоидным раком яичников в возрасте до 70 лет. В ряде работ отмечено, что продолжительность жизни (ПЖ) больных с мутацией генов BRCA1/2 дольше по сравнению с теми пациентками, у которых мутация не обнаружена, медиана ПЖ составляет 54,4 мес. и 37,8 мес. соответственно. Возможно это связано с лучшей чувствительностью к цитостатической терапии на фоне нарушения репаративных возможностей опухолевой клетки у больных с наследственным раком яичников. Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов из группы PАRP-ингибиторов позволило существенно улучшить результаты лечения рецидивов заболевания у носителей мутаций генов BRCA1/2. Поэтому сегодня необходимым условием успешного лечения этой патологии является знание мутационного статуса больной раком яичников. В российской популяции отсутствуют четкие данные о доли наследственного рака яичников среди общей популяции пациенток, в том числе отсутствуют сведения о частоте и характере функционально значимых мутациях генов BRCA1/2 в опухоли, для чего необходимо проведение полного секвенирования данных генов. В литературе нет сведений о вариабельности чувствительности к различным цитостатикам в зависимости от принадлежности мутации к определенным экзонам генов BRCA1/2.
Таким образом, выбор рациональной терапии распространенного рака яичников является сложной и не до конца решенной проблемой современной онкологии, что делает исследование новых методик и режимов химиотерапии при этой патологии актуальными и современными.
Цель исследования
Повышение эффективности лекарственного лечения больных
распространенным раком яичников за счет определения оптимального объема, последовательности хирургического и лекарственного методов лечения, разработки новых стратегий внутрибрюшинной и поддерживающей терапии, а также выделения популяции пациенток, нуждающихся в проведении персонализированной молекулярно-нацеленной терапии.
Задачи исследования
-
Провести анализ эффективности лечения больных раком яичников, получивших лечение в НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина за последние 20 лет.
-
Проанализировать результаты предоперационной химиотерапии у больных раком яичников IIIc-IV стадий и провести сравнительный анализ эффективности первичной и интервальной циторедукций.
-
Проспективно оценить эффективность и токсичность химиотерапии первой линии с включением внутрибрюшинных и внутривенных введений цитостатиков у больных распространенным раком яичников после оптимальной циторедуктивной операции.
-
Проспективно оценить эффективность гормональной терапии у больных раком яичников в качестве поддерживающего лечения, в том числе зависимость от количественного содержания рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона, индекса пролиферации Ki67 в опухолевой ткани.
-
Изучить частоту наследственного рака яичников различными диагностическими методами. Сравнить эффективность и отдаленные результаты лечения в зависимости от мутационного статуса больной.
Научная новизна
На большом клиническом материале проанализированы результаты лечения больных раком яичников за 20-тилетний период. Проведен анализ эффективности первой линии химиотерапии распространенного рака яичников, определен наиболее эффективный режим лечения.
В работе установлены рациональные клинические подходы к
хирургическому и лекарственному лечению больных раком яичников. Оценена значимость хирургического лечения в зависимости от сроков и объема хирургического вмешательства. Разработан алгоритм первой линии терапии больных раком яичников в зависимости от объема хирургического лечения.
Впервые в России проведено проспективное исследование по оценке эффективности и токсичности внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников после оптимальных циторедуктивных вмешательств.
Впервые проведено исследование по изучению гормонотерапии в поддерживающем режиме у больных распространенным раком яичников после первой линии лекарственного лечения. Определены факторы, ассоциированные с наибольшей эффективностью поддерживающей гормонотерапии у больных распространенным раком яичников.
Проведен анализ частоты встречаемости BRCA-ассоциированного рака яичников в российской популяции. Впервые в России на большом клиническом материале оценен спектр встречаемости редких патогенных мутаций генов BRCA1/2. В работе прослежены и проанализированы особенности течения болезни у больных BRCA-ассоциированным раком яичников.
На основании проведенного анализа разработаны рекомендации по тактике лечения больных раком яичников на первом этапе в зависимости от объема хирургического вмешательства, молекулярных нарушений в генах BRCA1/2.
Теоретическая и практическая значимость
В работе проведен анализ лечения больных раком яичников за период длительностью в 20 лет. По данным ретроспективного анализа показано, что за последнее десятилетие значительно увеличились показатели выживаемости больных раком яичников. На клиническом материале было доказано, что наибольшей эффективностью обладает комбинированный режим лечения на основе препаратов платины и таксанов.
Анализ результатов хирургического лечения больных раком яичников IIIc-IV стадий продемонстрировал, что выполнение первичной циторедукции на первом этапе обеспечивает достижение наилучших отдаленных результатов. Предоперационную химиотерапию с последующей циторедукцией следует рассматривать только в случае строгих противопоказаний для выполнения операции на первом этапе. Объем хирургического вмешательства имеет немаловажное значение, выполнение полной (отсутствие макроскопических проявлений болезни) или оптимальной циторедукции (остаточная опухоль не более 1 см) на первом этапе значимо улучшает прогноз больных.
Нами разработана методика внутрибрюшинной химиотерапии, которая позволяет значимо улучшить выживаемость больных Ic-IV стадий после полной и оптимальной циторедуктивных операций и при отсутствии висцеральных метастазов к моменту начала лекарственного лечения. Анализ местной и системной токсичности продемонстрировал, что внедрение данного метода у больных раком яичников Ic-IV стадий возможно в общей лечебной сети. В рамках данного проспективного исследования разработаны две взаимозаменяемые методики имплантации внутрибрюшинных порт-систем: интраоперационной и лапароскопической. Лапароскопический метод может быть использован непосредственно перед началом внутрибрюшинной химиотерапии в случае, если порт не был установлен во время циторедуктивной операции.
Для больных распространенным раком яичников Ic-IV стадий после первой линии химиотерапии с препаратами платины и таксанами и достижением объективного ответа или стабилизации была продемонстрирована эффективность поддерживающей гормонотерапии ингибиторами ароматазы. В исследовании показано, что преимущество от поддержки ингибиторами ароматазы получили больные III-IV стадий с полным эффектом после первой линии химиотерапии, а также больные с высокодифференцированной аденокарциномой яичников.
Результаты исследования по оценки встречаемости мутаций генов BRCA1/2 позволили сделать ряд практических выводов. Всем больным серозным и эндометриоидным раком яичников желательно проводить тест на выявление
частых мутаций генов BRCA1/2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В
связи с высокой частотой встречаемости редких патогенных мутаций
целесообразно выполнять полногеномное секвенирование (используя образцы
крови и блоков для выявления соматических мутаций) в случае отрицательного
ПЦР теста. Проведенный в нашем исследовании анализ показал, что
использование платиносодержащих схем лечения у больных BRCA-
ассоциированным раком яичников независимо от времени наступления рецидива максимально долго позволяет контролировать болезнь.
Полученные результаты и выводы могут быть рекомендованы к практическому применению всем специалистам, вовлеченных в лечение рака яичников.
Методы и методология исследования
В исследование включены данные 552 больных раком яичников, которым проводилось лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 1995-2017 гг. В соответствии с задачей исследования пациенты были подразделены на несколько групп. Анализ эффективности лечения за последние 20 лет подразделял больных на группы по периодам проведения терапии – 1995-2006 гг. (N=175) и 2006-2017 гг. (N=377). В анализ эффективности сроков и оптимальности циторедуктивных операций у больных раком яичников IIIc-IV стадий (N=314) включено две группы: первичная циторедукция (N=224) и интервальная циторедукция (N=90). Проспективное исследование по оценке эффективности и токсичности внутрибрюшинной химиотерапии у больных раком яичников включало 81 больную, в сравнительный анализ со стандартом вошли 49 пациенток, получавших внутривенный режим химиотерапии в этот же период времени. В проспективный анализ эффективности поддерживающей гормонотерапии вошли 70 больных, получавших поддерживающую терапию ингибитором ароматазы и 71 пациентка в группу контроля, находившихся под наблюдением. В исследование по оценке частоты выявления мутаций генов BRCA1/2 вошло 224 пациентки. Тестирование образцов крови и ткани опухоли больных раком яичников
проводилось двумя методами: методом ПЦР и секвенирования последнего поколения (NGS). Основными критериями оценки эффективности терапии и анализа результатов лечения были время без прогрессирования и общая выживаемость. Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20), программ Graph Pad v.5.0 и программы Microsoft Excel 2010.
Положения, выносимые на защиту
На основании собственных результатов установлено, что первичная
циторедуктивная операция с целью выполнения полной или оптимальной
циторедукции является методом выбора лечения больных раком яичников на
первом этапе. Предоперационная химиотерапия и последующая интервальная
циторедукция не улучшают результаты лечения больных распространенным
раком яичников и не являются равноценной заменой существующему стандарту.
Больные с IIIc и IV стадией рака яичников, обусловленной метастатическим
плевритом, имеют достоверное преимущество в случае выполнения
циторедуктивной операции на первом этапе.
Единственным стандартом первой линии лечения больных раком яичников остается комбинация препаратов платины и таксанов. В случае выполнения полной или оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе, первая линия лечения с включением внутрибрюшинной химиотерапии позволяет значимо увеличить выживаемость больных Ic-IV стадий. Анализ местной и системной токсичности продемонстрировал, что внедрение данного метода у больных раком яичников Ic-IV стадий может быть рекомендовано в общую лечебную сеть. В рамках данного проспективного исследования разработаны две взаимозаменяемые методики имплантации внутрибрюшинных порт-систем: интраоперационной и лапароскопической. Лапароскопический метод может быть использован непосредственно перед началом внутрибрюшинной химиотерапии в случае, если порт не был установлен во время циторедуктивной операции.
В исследовании установлено, что поддерживающая гормонотерапия после
первой линии химиотерапии достоверно увеличивает время без прогрессирования
по сравнению с наблюдением. Проведенный многофакторный анализ
продемонстрировал, что определение рецепторного статуса (экспрессии
рецепторов эстрогенов и прогестерона), Ki67 не влияют на прогноз заболевания, а
также на принятие решения о целесообразности назначения гормонотерапии. С
целью увеличения светлого промежутка после первой линии химиотерапии у
больных раком яичников целесообразно назначение поддерживающей
гормонотерапии (ингибиторы ароматазы) до прогрессирования заболевания при условии достижения объективного ответа или стабилизации после химиотерапии первой линии. Наибольший эффект поддерживающей гормонотерапии получен у больных с высокодифференцированным раком яичников, а также у пациенток с III-IV стадиями заболевания и достижением полного ответа после химиотерапии первой линии.
Анализ частоты встречаемости BRCA-ассоциированного рака яичников в
российской популяции показал, что мутации генов BRCA1/2 частое событие
(29,3%). При этом редкие патогенные мутации BRCA1/2, которые выявляются
только методом полногеномного секвенирования, составляют 37,9% от общего
числа мутаций. Таким образом, у больных серозным и эндометриоидным раком
яичников желательно выполнение генетического тестирования для выявления
частых мутаций генов BRCA1/2 методом ПЦР. В случае отрицательного ПЦР
теста целесообразно выполнение полного секвенирования генов BRCA1/2 с целью
выявления пациенток с редкими патогенными мутациями. В нашем анализе при
прослеженности больных более 10 лет продемонстрировано, что ПЖ больных с
наличием и без мутаций генов BRCA1/2 не имеет значимых различий. У больных
с мутациями генов BRCA1/2 достоверно позже наступает платинорезистентность,
чем у больных с отсутствием мутаций. При этом пациентки с BRCA-
ассоциированным раком яичников отвечают на платино-содержащую
химиотерапию вне зависимости от типа рецидива (платиночувствительного или
платинорезистентного). Комбинации на основе препаратов платины могут быть
рекомендованы больным раком яичников с мутациями генов BRCA1/2 независимо от длительности светлого промежутка до момента наступления платинорефрактерного рецидива (прогрессирования на фоне химиотерапии с препаратами платины).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблемы лечения больных раком яичников. Создана и наполнена база данных, разработаны дизайны исследований. Автор принимал участие в лечении большинства анализируемых пациентов. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология и областям исследований п. 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)», п. 4. «Дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии» и п.6. «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов».
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты и рекомендации внедрены в практику работы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, многих онкологических диспансеров, отражены в рекомендациях Ассоциации онкологов России, Российского общества клинических онкологов (RUSSCO).
Апробация
Основные положения диссертации представлены на научных конференциях
в России и за рубежом. Апробация диссертации состоялась 30 января 2018 года на
совместной научной конференции отделения клинической фармакологии и
химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и
комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения
гинекологического, отделения радиохирургии, отделения амбулаторной
химиотерапии (дневной стационар), отделения патологоанатомического отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК при Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 195 источников. Работа иллюстрирована 60 таблицами и 55 рисунками.
Адекватный объем хирургического лечения рака яичников
Одним из первых улучшение показателей выживаемости пациенток с поздними стадиями РЯ после проведения радикального хирургического лечения продемонстрировал Griffiths в 1975 г. Он показал, что оперативное лечение значительно улучшает выживаемость пациенток лишь в том случае, если хирургу удалось удалить все крупные опухолевые очаги ( 1,5 см) [78]. Аналогичные данные получил в 1994 г. Hoskins, показав, что хирургическое лечение не улучшает выживаемость больных в случае неоптимальной циторедукции (уточним, что автор определил её как размер остаточной опухоли 2 см) [84].
По мере дальнейшего совершенствования хирургической техники было установлено, что наилучшие результаты лечения отмечаются у пациенток, которым выполняются полные циторедукции без макроскопически видимой остаточной опухоли. В 2007 году Winter с соавторами опубликовали результаты анализа исследований Gynecologic Oncology Group (GOG), включившего результаты лечения 1895 пациенток. Медиана ПЖ у пациенток в группе полной циторедукции (N = 437) составила 71,9 мес., по сравнению с 42,4 мес. в группе больных с оптимальной циторедукцией (остаточная опухоль 1,0 см) (N = 791) и 35,0 мес. в группе пациенток с неоптимальной циторедукцией (N = 667) (p 0,001) [191]. Аналогичные данные в 2009 году представили du Bois с соавторами в крупном мета-анализе, включившем 3126 пациенток, принимавших участие в исследованиях группы AGO-OVAR. Медиана ПЖ составила 99,1 мес. в группе пациенток с полной циторедукцией, 36,2 мес. в группе с оптимальной циторедукцией (остаточная опухоль размером 0-1 см) по сравнению с 29,6 мес. в группе с неоптимальной циторедукцией (p 0,0001) [54]. Полученные данные демонстрируют, что именно полная циторедукция с удалением всех макроскопических проявлений заболевания должна являться основной целью лечения пациенток с поздними стадиями РЯ во всех случаях, когда возможно её достижение. Наличие остаточных опухолевых узлов диаметром 1 см можно считать минимально допустимым объемом циторедукции. Таким образом, градация оптимальности объема хирургического вмешательства проходила этапы своего развития, изначально называя оптимальной циторедукцию при резидуальной опухоли до 2 см, в настоящее время до 1 см, а сегодня некоторые эксперты предлагают называть оптимальной только ту циторедукцию, которая выполнена без остаточной опухоли. Чтобы не было путаницы в последующем, напомним классическую градацию хирургических вмешательств в зависимости от остаточной опухоли, которая будет использоваться нами в последующем. Оптимальной циторедукцией называется операция, где остаточные очаги болезни в диаметре 1 см, полной оптимальной циторедукцией – отсутствие макроскопических проявлений опухоли и неоптимальной циторедукцией, когда размер очагов превышает 1 см в диаметре.
Несмотря на впечатляющие различия в результатах лечения между пациентками с достигнутой полной циторедукцией и остальными подгруппами больных, нельзя не упомянуть о существовании альтернативной точки зрения, которая ставит под сомнение целесообразность агрессивной хирургической тактики. Она состоит в том, что истинная причина столь выраженного улучшения выживаемости больных на фоне выполнения полной циторедукции кроется не в полном удалении опухолевой массы, а в связи с индивидуальными особенностями болезни. Радикальное хирургическое вмешательство может быть выполнено при благоприятных биологических особенностях опухоли, например, меньшей склонности к инвазивному росту. В соответствии с этой точкой зрения, прогноз заболевания определяется не радикальностью хирургического лечения, а свойствами самой опухоли.
В 2005 году Crawford с соавторами опубликовали результаты подгруппового анализа рандомизированного исследования SCOTROC-1, включившего 889 пациенток с IC-IV стадиями РЯ [45]. Авторы изучили влияние достижения оптимальной циторедукции (размер остаточной опухоли 2 см) на ВБП пациенток с диагнозом РЯ в зависимости от исходной распространенности опухолевого процесса [45]. Результаты анализа показали, что достижение оптимальной циторедукции улучшает отдаленные результаты лечения только у пациенток с исходно меньшей распространенностью опухолевого процесса. Авторы исследования сделали вывод, что преимущества от оптимальных хирургических вмешательств получают только больные с менее агрессивными опухолями и именно биологические особенности болезни, а не размер остаточной опухоли, являются основным фактором, определяющим прогноз.
Необходимо отметить некоторые особенности данной работы. Медиана времени проведения оперативного вмешательства составила 95-120 минут, при этом длительность оперативного вмешательства у больных с I-II стадиями заболевания была схожа с длительностью у пациенток с III-IV стадиями РЯ, что явно указывает на недостаточное качество хирургического лечения у пациенток с распространенной болезнью. В этом кроется главный недостаток данного исследования: сложно предположить, что проведение радикального хирургического лечения у пациенток с поздними стадиями РЯ занимает столько же времени, сколько и у пациенток с ранними стадиями этого заболевания. То есть, вероятной причиной полученных результатов является то, что многие пациентки с выраженной диссеминацией опухолевого процесса не были подвергнуты агрессивному хирургическому лечению, а это негативно отразилось на их выживаемости. Кроме того, по современным стандартам определение оптимальной циторедукции как операции с остаточной опухолью 2 см не представляется адекватным.
Позднее, Horowitz с соавторами опубликовали результаты подгруппового анализа исследования GOG182, посвященного оценке влияния полной циторедукции на ПЖ пациенток в зависимости от исходной распространенности опухолевого процесса, а также от сложности оперативного вмешательства [82]. Суммарно в исследовании GOG182 приняло участие 4312 пациенток с III-IV стадиями РЯ [28]. В подгрупповой анализ было включено 2655 пациенток, у которых выполнялась оптимальная или полная циторедукция. В соответствии с ранее опубликованными данными, результаты анализа подтвердили роль выполнения полной циторедукции: медиана ПЖ пациенток составила 77 мес. в группе больных с полной циторедукцией по сравнению с 41 мес. в группе оптимальной циторедукции (p 0,01). Исследователи выделили три подгруппы больных: с незначительной распространенностью опухолевого процесса (опухоль в пределах таза с ретроперитонеальным распространением), умеренной (опухоль не вовлекает верхние этажи брюшной полости) и выраженной распространенностью (опухолевый процесс вовлекает верхние этажи брюшной полости, диафрагму, печень, селезенку и т.д.). По результатам исследования было продемонстрировано, что несмотря на достижение полной циторедукции, исходная распространенность заболевания оказывает значительное негативное влияние на отдаленные результаты лечения пациенток. Медиана ПЖ составила 82,8 мес. в подгруппе пациенток с незначительной/умеренной распространенностью опухолевого процесса по сравнению с 50,1 мес. в подгруппе пациенток с выраженной его распространенностью (p 0,001). Сложность хирургического вмешательства не оказывала значимого влияния на результаты лечения (p=0,13).
Авторы пришли к выводу, что пациентки с большим распространением опухоли имеют значительное количество микроскопических диссеминатов, которые в последующем неизбежно оказывают неблагоприятное влияние на прогноз. Тем не менее, результаты лечения пациенток с выраженным исходным распространением опухолевого процесса и полной циторедукцией были значительно лучше, чем при выполнении оптимальной или неоптимальной циторедукции в той же подгруппе пациенток (медиана ПЖ 40 мес. и 33 мес. соответственно). Это еще раз подчеркивает важность попыток выполнения полной циторедуктивной операции вне зависимости от исходной диссеминации заболевания.
Объем первичного хирургического лечения у больных раком яичников IIIc-IV стадий за период 2006-2017 гг
Объем хирургического вмешательства (оптимальность циторедукции) был проанализирован в группе больных, получавших лечение в 2006-2017 гг. Из 238 больных в 12-ти случаях объем хирургического вмешательства не известен, в связи с чем данные пациентки были исключены из анализа. Таким образом, в группу первичной циторедукции вошло 170 больных, в группу интервальной – 56. Характеристика больных представлена в таблице 30.
В большинстве своем пациентки не отличались по представленным клинико-морфологическим признакам. В основном в группы вошли больные с низкодифференцированной аденокарциномой, стандартным распространением болезни, включающим поражение брюшины и большого сальника. В группе интервальной циторедукции было в 2 раза больше больных с IV стадией заболевания (46,4% случаев) по сравнению с группой первичной циторедукции (22,9%). Однако отдаленное метастазирование в виде поражения печени, легких и нерегионарных лимфатических узлов встречалось чаще у больных, которым выполнялась первичная циторедуктивная операция (в 18 случаях), у больных, начавших лечение с предоперационной химиотерапии – в 12 случаях, статистическая разница стремиться к достоверности (р=0,06). Плеврит встречался чаще у больных в группе предоперационной терапии (44,6%), чем в группе первичной циторедукции (15,9%), р=0,001. Уровень маркера СА125 перед началом терапии был выше у больных, получивших лекарственное лечение на первом этапе, однако различия статистически не значимы. При сравнении медиан уровня маркера СА125 перед хирургическим лечением этот показатель был достоверно ниже у больных в группе интервальной циторедукции (92 Ед/мл), в группе первичной циторедукции медиана составила 500 Ед/мл (р=0,0001). Однако снижение уровня маркера СА125 не отразилось на увеличении частоты оптимальных циторедукций в группе предоперационой химиотерапии. Хирургическое лечение в оптимальном объеме в группе первичной циторедукции составило 39,4% и в группе интервальной – 41,1%. Оперативное вмешательство в объеме полной и оптимальной циторедукции составило 22,3 и 23,2% в обеих группах.
Больные, которые были прооперированы в оптимальной объеме (т.е. с остаточной опухолью до 1 см) на первом этапе, прогрессировали после первой линии достоверно позже. Медиана ВБП в группе оптимальной циторедукции составила 18,6 мес., в группе неоптимальной – 12 мес. (р=0,01; ОР=0,63: 95% ДИ 0,44-0,90) (рисунок 16). В то время как в группе интервальной циторедукции отмечена только тенденция к увеличению медианы ВБП у больных с оптимальным объемом вмешательства: медиана ВБП для оптимальной циторедукции составила 14,1 мес., для неоптимальной всего 9,8 мес. (р=0,1; ОР=0,61: 95% ДИ 0,34-1,09) (рисунок 17, таблица 31).
В то же время поданализ продемонстрировал, что выполнение неоптимальной циторедукции на первом этапе не ухудшает лечение больных по сравнению с оптимальной циторедукцией, выполненной после предоперационной химиотерапии. Медиана ВБП для первичной неоптимальной циторедукции составляет 14,1 мес., для интервальной оптимальной – 12 мес. (р=0,99). Однако первичная оптимальная операция позволяет статистически значимо увеличить ВБП по сравнению с оптимальной циторедукцией после предоперационной химиотерапии, медиана для первичной оптимальной операции составляет 18,6 мес. для интервальной оптимальной 14,1 мес. (р=0,03) (рисунок 18).
На рисунке 19 показаны отдаленные результаты в зависимости от сроков выполнения операции и объема остаточной опухоли. Выполнение первичной циторедукции без макроскопических проявлений болезни (0 см) позволяет на 49% снизить риск смерти у больных раком яичников IIIc-IV стадий, при этом медиана ВБП приближается к 19,7 мес. (ОР=0,51: 95% ДИ 0,38-0,81). При выполнении циторедуктивной операции после предоперационной химиотерапии таких различий получено не было: отмечается тенденция, что оптимальная циторедукция без остаточной макроскопической опухоли имеет преимущество, однако полученные данные не имеют статистической значимости (рисунок 18).
При анализе больных с IIIc стадией заболевания было показано значительное преимущество как во ВБП, так и по ПЖ, если начинать лечение с первичной циторедуктивной операции, медиана ВБП увеличивается на 4 мес. (р=0,03; ОР=0,62: 95% ДИ 0,33-0,96), медиана ПЖ на 20 мес. (р=0,02; ОР=0,54: 95% ДИ 0,25-0,91). Медиана наблюдения составила 28,7 (1,2-100,5) мес. (рисунок 20).
Для больных с IV стадией заболевания не было получено статистически значимых различий. Медиана ВБП составила 10,5 мес. в обеих группах (р=0,18; ОР=0,69: 95% ДИ 0,38-1,19). Медиана ПЖ также была выше у больных после первичной циторедукции (42,1 мес.) в сравнении с 37,3 мес. в группе
123 интервальной операции, однако различия не имели статистической значимости (р=0,54; ОР=0,54: 95% ДИ 0,25-0,91) (рисунок 21). Стоит отметить, что группы сравнения малочисленные.
Анализ отдаленных результатов в зависимости от распространенности болезни продемонстрирован ниже. Среди больных с IV стадией заболевания мы выделили пациенток только с метастатическим плевритом и отсутствием других признаков отдаленного метастазирования. В группе первичной циторедукции таких пациенток оказалось 15, в группе предоперационной химиотерапии – 12 случаев. Среди этой небольшой подгруппы больных была отмечена тенденция к лучшему ВБП после первичной циторедукции, медиана составила 10,3 мес., в группе интервальной циторедукции – 8,7 мес. (р=0,18; ОР=0,56: 95% ДИ 0,21-1,32). Остальные 24 пациентки в группе первичной циторедукции и 14 пациенток в группе интервальной операции имели распространение болезни за пределы брюшной полости или висцеральные метастазы. В данной когорте больных не было получено достоверных различий в зависимости от сроков выполнения циторедукции, медиана ВБП в группе первичной операции составила 10,7 мес., в группе интервальных – 13,3 мес., р=0,64 (рисунок 22).
Число больных с IV стадией, которым была выполнена оптимальная циторедукция оказалось незначительным, в группе первичной циторедукции 12 пациенток, в группе интервальной циторедукции – 11 больных. При анализе отдаленных результатов у больных после оптимальной циторедукции отмечается тенденция к различию в медиане ВБП на 2,2 мес. в пользу первичной циторедукции, р=0,16 (рисунок 23). Стоит отметить, что в группе интервальной циторедукции к 30 мес. прогрессируют все больные, в группе первичной циторедукции 30% больных имеют длительную ремиссию.
Многофакторный анализ признаков, влияющих на сроки ремиссии в объединенной группе больных, получавших летрозол в поддерживающем режиме или наблюдение
Многофакторный анализ возможно было провести у 141 больной. В многофакторный анализ, учитывая небольшое число больных, были включены не только те признаки, которые имели статистическую значимость р 0,05, но и признаки, где имелась тенденция к статистической значимости (р 0,1). Таким образом, в многофакторный анализ вошли такие признаки, как поддерживающая терапия летрозолом, сроки выполнения циторедуктивного вмешательства, объем операции, гистологический тип опухоли, стадия заболевания, эффективность 1-й линии терапии и экспрессия рецепторов эстрогенов. При развитии прогрессирования заболевания самостоятельными негативным влиянием на ВБП обладали следующие факторы: наблюдение после 1-й линии терапии без использования поддерживающей гормонотерапии, распространенность заболевания на момент установления диагноза (III-IV стадии) и эффективность 1– й линии химиотерапии (частичный ответ или стабилизация) (таблица 52).
Из представленных факторов на выбор терапии ингибиторами ароматазы могут влиять стадия заболевания и эффективность терапии первой линии. Мы определили предиктивную значимость при сочетании этих двух факторов, оценив эффективность поддерживающей терапии летрозолом в трех группах: 1). У больных с III-IV стадиями и полным эффектом после первой линии химиотерапии; 2). У больных с III-IV стадиями и наличием опухолевых очагов после первой линии терапии; 3). У больных с I-II стадиями болезни после первой линии терапии (у всех пациентов в данной группе отмечался полный эффект после лечения).
В группе больных РЯ с III-IV стадией и отсутствием признаков болезни к моменту начала терапии, получавших летрозол, было достигнуто статистически значимое увеличение медианы ВБП на 3,2 мес. по сравнению с группой больных, находившихся под наблюдением (р=0,05) (рисунок 41, А).
Напомню, что при выполнении сравнения клинико-морфологических характеристик 2-х групп больных РЯ: 1). получавших летрозол или 2). находящихся под наблюдением (таблица 50) были получены статистически значимые различия по трем признакам (оптимальность операции, время выполнения хирургического вмешательства и способ введения химиотерапии). Данные различия могли отразиться на полученных отдаленных результатах. Поэтому нами было проведено сравнение клинических характеристик больных с III-IV стадиями и полным эффектом после 1-й линии лечения, где были получены статистически значимые различия. Из приведенной ниже таблице 53 видно, что сравниваемые группы не имели статистически значимых отличий по нижеуказанным признакам, что свидетельствует о том, что на различия в медианах ВБП повлияло только применение летрозола.
В группе больных распространенным РЯ III-IV стадий и с остаточной опухолью после окончания первой линии химиотерапии не было получено различий в медиане ВБП: в подгруппе летрозола медиана ВБП составила 9,6 мес., в группе наблюдения – 9,8 мес. (р=0,54) (рисунок 41, Б).
В малочисленной группе больных РЯ Ic-II стадий, в которой у всех больных был достигнут полный эффект после хирургического лечения и химиотерапии, не было получено различий при приеме летрозола или наблюдении, медиана ВБП не достигнута в обеих подгруппах (р=0,85) (рисунок 40).
Таким образом, поддерживающая терапия ингибиторами ароматазы может быть наиболее эффективна у больных раком яичников III-IV стадий и полным отсутствием признаков болезни, достигнутом после циторедуктивной операции любого объема и достижением полного эффекта после 1-й линии терапии с использованием препаратов платины и паклитаксела.
Обсуждение
В настоящий момент тестирование для выявления мутаций генов BRCA 1/2 у больных РЯ считается обязательным вне зависимости от возраста и наследственного анамнеза. Во многих странах использование панелей для поиска частых мутаций не входит в стандарты. В Российской популяции многие исследователи сообщали о высокой частоте встречаемости у славянской популяции частых мутаций, например 5382insC [87]. На основании этих данных было выделено 8 наиболее частых клинически значимых мутаций генов BRCA1/2 в панель ПЦР диагностики. Внедрение панели ПЦР с целью поиска 8 частых мутаций позволило удешевить стоимость генетического анализа. Промежуточные результаты крупного исследования OVATAR на российской популяции показали, что в половине случаев выявляются редкие мутации, в том числе в 19% редкие соматические мутации [178]. В нашей работе была показана такая же тенденция. В 38% случаев выявлены редкие мутации генов BRCA1/2, которые возможно выявить только методами расширенного секвенирования. Таким образом, возникает необходимость обязательного тестирования больных с отсутствием частых мутаций, выявляемых методом ПЦР, с помощью методик полного секвенирования. На первом этапе рекомендовано выполнение ПЦР тестирования, в случае отсутствия мутации необходимо выполнить расширенное генетическое тестирование.
Больные наследственным РЯ не имеют статистически значимых различий по клиническо-морфологическим признакам с больными спорадическим РЯ, что еще раз подтверждает необходимость тестирования всех больных данной патологией не зависимо от возраста и наследственного анамнеза.
Во многих работах отмечается выраженный объективный ответ на системную терапию у больных РЯ с мутациями генов BRCA1/2 [18]. Объективный ответ на первую линию терапии у больных с мутациями и без них, по нашим данным, особенно не различается (100% у больным с мутациями и 93% у больных без мутаций). Однако рецидивы, возникающие менее, чем через 6 мес. (т.е. платинорезистентные) реже прослеживаются у больных с позитивным BRCA статусом (19,1%), чем у больных с отсутствием мутаций генов BRCA1/2 (31,9%) (р=0,1). Аналогичные данные отмечены в исследовании Alsop с соавторами, где платинорезистентные рецидивы значимо чаще возникали у больных с диким типом BRCA 1/2: 31,7% против 14,9% (р=0,0001) [18]. Анализ результатов лечения в зависимости от схемы терапии показал, что назначение комбинации с препаратами платины у больных с платинорезистентными рецидивами позволяет в 83,3% случаев достигнуть объективный ответ, тогда как назначение монотерапии неплатиновым агентом не приводило к успехам в лечении (у все больных отмечено прогрессирование). Среди пациенток с диким типом BRCA1/2 и платинорезистентным рецидивом мы тоже заметили преимущество в использовании схемы с препаратами платины, хотя не столь значимое, как для больных с мутациями: объективный ответ составил 43,4% при использовании комбинаций с платиной по сравнению 28,6% при монотерапии неплатиновым агентом. Эти данные наводят на мысль о необходимости использовать препараты платины в комбинации с неплатиновым агентом вне зависимости от сроков наступления рецидива, особенно это касается больных с нарушениями гомологичной рекомбинации. По-видимому, BRCA-ассоциированные опухоли являются неблагоприятными по течению и на самом деле имеют агрессивное течение, но учитывая поломку в механизме репарации позволяют длительно отвечать на цитостатические агенты, механизм действия которых связан с повреждением ДНК. Поэтому назначение препаратов платины и антрациклинов, гемцитабина может длительно вызывать ответ опухоли на терапию не зависимо от времени наступления рецидива, до тех пор пока опухолевые клетки не выработают механизм цитостатической резистентности. Это также может касаться больных с соматическими мутациями генов BRCA1/2 (6-8 % по данным литературы), а также больных с наследственными изменениями, которые могут встречаться в других генах, отвечающих за гомологичную репарацию, частота которых может составлять по разным данным до 20% случаев [141].
В литературе есть работы, которые демонстрируют эффективность платиновых комбинаций (особенно еженедельных) с пакдитакселом, этопозидом и топотеканом у больных с платинорезистентным рецидивом, при этом частота объективного ответа составила 46-63%, а медиана ПЖ — 10-11 мес. для больных не зависимо от BRCA статуса [180]. Исследование van der Burg с соавторами показывает, что назначение платиновых комбинаций при платинорезистентных рецидивах позволяет достичь медианы ВБП 5 мес. и что важно ориентироваться не на время последнего рецидива, а на время от окончания последней линии терапии с платиной [179]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами, особенно у больных с BRCA-ассоциированными опухолями.
В крупных работах было продемонстрировано значимое увеличение продолжительности жизни больных с мутациями генов BRCA 1/2, а наиболее благоприятный прогноз был отмечен у больных с наследственным раком, обусловленным изменениями в гене BRCA2 [18]. Однако при прослеженности больных более 10 лет анализ отдаленных результатов продемонстрировал, что ПЖ больных РЯ с мутациями и без них в итоге не имеет статистически значимых различий [100]. Наши данные демонстрируют ту же самую тенденцию. Больные с мутациями генов BRCA1/2 или с их отсутствием имеют одинаковые медианы ВБП и ПЖ. Учитывая, что важным показателем является время до наступления платинорезистентности, о чем говорилось выше, мы проанализировали этот показатель. Оказалось, что статистически значимо позже платинорезистентность наступает у больных с мутациями генов BRCA1/2, чем у больных с их отсутствием. Это и производит впечатление о более благоприятном течении больных с BRCA-ассоциированными опухолями. Но при анализе выживаемости после наступления платинорезистентности мы видим, что все происходит в обратном порядке. Медиана продолжительности жизни после наступления платинорезистентности у больных с мутациями генов BRCA1/2 составляет 17 мес., а у больных без мутаций выше на 3 мес. (20 мес.), р=0,05. Это подтверждает факт, что на самом деле BRCA-ассоциированный рак является быстро делящимся видом опухоли с агрессивным течением. Пока нарушение гомологичной рекомбинации в опухоли позволяет нам использовать цитостатики, воздействующие на ДНК, мы можем контролировать болезнь. Но как только 222 опухоль находит защитные механизмы, лечение становится постоянным, практически без светлых промежутков, что и говорит о большем числе линий химиотерапии у этой когорты больных.
Одной из причин развития резистентности, о которой сейчас говорят практически на всех конференциях, является появление реверсной мутации в процессе эволюции опухоли, что приводит к восстановлению механизма гомологичной репарации [42]. В работе Christie с соавторами было показано, что все больные, у которых в образцах циркулирующей ДНК определялась реверсная мутация генов BRCA1/2, были резистентны не только к производным платины, но и к PARP-ингибиторам [42]. Таким образом, в ближайшее время может измениться тактика лечения рецидивов BRCA-ассоциированного рака яичников. Если в настоящий момент мы оцениваем светлый промежуток и в зависимости от его продолжительности назначаем платиновые агенты или нет, то в будущем мы должны будем оценивать бесплатиновый интервал, а пациенты с BRCA-ассоциированным раком должны будут получать препараты платины до момента развития резистентности, т.е. мы не будем ориентироваться у этих больных на временные промежутки, а пациентки будут получать производные платины до развития необратимых изменений в генетическом коде. В настоящий момент времени, учитывая полученные нами данные, пациенткам с мутацией генов BRCA 1/2 мы будем рекомендовать назначение платиновых дуплетов до момента явной резистентности или непереносимой токсичности.