Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Введение 4
Актуальность проблемы 4
Цель исследования 6
Задачи исследования 6
Научно-практическая значимость исследования 7
Объем и структура диссертации 7
Опубликованные научные работы 7
ГЛАВА II Обзор литературы 8
2.1 Лучевая терапия на весь головной мозг 9
2.2 Химиотерапия 15
2.3 Хирургическое лечение 26
2.4 Стереотаксическая радиотерапия 31
ГЛАВА III Материалы и методы 36
3.1. Обследование пациентов 37
3.2. Обработка полученных данных 39
3.3. Методы комплексного лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге
3.3.1. Ранняя химиолучевая терапия 42
3.3.2. Отсроченная химиолучевая терапия 42
3.3.3. Группа контроля 44
3.4. Общая характеристика больных 45
А. Клинико-анамнестические особенности больных 45
Б. Особенности поражения головного мозга 48
ГЛАВА IV Собственные результаты исследования 51
4.1. Сравнение режимов групп ранней и отсроченной химиолучевой терапии 52
4.1.1. Характеристика больных в группах сравнения 52
4.1.2. Оценка эффективности лечения в группах сравнения 58
4.1.3. Анализ выживаемости больных в сравниваемых группах 62
А. Время без прогрессирования в сравниваемых группах 62
Б. Продолжительность жизни больных в сравниваемых группах 66
4.1.4. Побочные эффекты исследуемых режимов 67
4.2. Послеоперационная химиолучевая терапия 77
4.2.1. Характеристика больных 77
4.2.2. Оценка результатов лечения 78
4.2.3. Побочные эффекты лечения 80
4.3. Капецитабин при прогрессировании в головном мозге у больных, получивших ЛТВГМ в анамнезе 82
4.3.1 Характеристика больных 82
4.3.2. Оценка результатов лечения 83
4.3.3. Побочные эффекты лечения 86
4.4. Химиолучевая терапия у больных с Her2/neu позитивным РМЖ 88
4.4.1. Характеристика больных 88
4.4.2. Оценка эффективности лечения 89
4.4.3. Побочные эффекты лечения 91
ГЛАВА V Обсуждение полученных результатов 93
Выводы 99
Список литературы
- Научно-практическая значимость исследования
- Хирургическое лечение
- Отсроченная химиолучевая терапия
- Анализ выживаемости больных в сравниваемых группах
Научно-практическая значимость исследования
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации у женщин РМЖ находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 20,7%, а распространенность рака молочной железы в России составила 380,5 на 100 000 населения [1,9]. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин РМЖ также находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 17,1%.
Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [41,70,45,99]. Однако данные аутопсии свидетельствуют о большей частоте развития метастазов РМЖ в головном мозге - до 30% [123]. Медиана времени до возникновения метастазов РМЖ в головном мозге от установки диагноза составляет 2-3 года [43]. У 70-80% пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге выявляется от 1 до 3 очагов [41]. Чаще метастазы выявляются в больших полушариях головного мозга, реже в мозжечке и еще реже в стволе головного мозга [126]. Супратенториальные очаги выявляются чаще, чем инфратенториальные.
В последние годы отмечено увеличение частоты метастазов РМЖ в головном мозге, во-первых, за счет улучшения диагностики, а во-вторых, за счет увеличения продолжительности жизни больных с диссеминированным процессом на фоне длительного использования высокоэффективных методов комбинированного лечения первичного очага и экстракраниальных метастазов [70,123]. Частота встречаемости метастатического поражения головного мозга при РМЖ намного превышает частоту встречаемости первичных опухолей головного мозга [4].
В ряде исследований были определены различные факторы прогноза, ассоциированные с повышенной частотой метастазирования РМЖ в головной мозг - это молодой возраст, число пораженных регионарных лимфоузлов, другие зоны метастазирования (в первую очередь легкие), гиперэкспрессия Her 2 neu, общее состояние средней тяжести [59,82,49]. Tham с соавт. к указанным факторам прогноза добавил негативный статус по РЭ, нестабильность генома и полиморфизм гена р53 в первичной опухоли [120].
Лечение метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы - сложная проблема, которая требует комплексного подхода, включающего химиотерапию, лучевую терапию, в некоторых случаях хирургический метод. Продолжительность жизни пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге остается низкой. У пациентов с метастазами РМЖ в головном мозге при проведении современных методов лечения продолжительность жизни достигает в среднем 10 месяцев [44,69,77,78,119] в сравнении с 1-2,5 месяцами при проведении симптоматической терапии кортикостероидами.
Появление новых лекарственных препаратов открывает перспективы улучшения эффективности лечения. Разработка новых методов лекарственного и комбинированного лечения является актуальной задачей. В данное время капецитабин активно изучается при метастазах РМЖ в головном мозге, так как препарат является высокоэффективным при РМЖ. При использовании в качестве монотерапии капецитабин был оценен в 4 независимых исследованиях у 500 пациентов, получавших ранее таксаны [10,23,101,57]. Большая часть этих больных ранее получали и антрациклины. Была достигнута общая эффективность от 15% до 28% при длительности эффекта от 3 до 4,6 месяцев. В данное время капецитабин рекомендован в комбинации с доцетакселом в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам [92].
Пероральный прием препарата позволяет удобно совмещать его с лучевой терапией. Стандартного высокоэффективного режима химиолучевой терапии на сегодняшний день не разработано, в связи с тем, что у большинства больных существуют экстракраниальные проявления болезни на момент поражения ЦНС. Таким образом, необходим универсальный препарат, являющийся и радиосенсибилизатором и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Фармакокинетика капецитабина имитирует фармакокинетику длительных инфузий 5-фторурацила, который является известным радиосенсибилизатором, что позволило успешно применять капецитабин в предоперационной химиолучевой терапии местнораспространенного рака прямой кишки [107]. Капецитабин представляет собой радиомодификатор, используется в качестве эффективной терапии РМЖ, имеет удобную таблетированную форму, поэтому представляется наиболее перспективным препаратом для сочетания, как с лучевой терапией, так и с хирургическим лечением при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ, что и явилось темой данной диссертационной работы.
Хирургическое лечение
Алкилирующий препарат - темозоломид изучался при метастазах РМЖ в головном мозге как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками. В исследовании Trudeau с соавт., включавшем 19 больных диссеминированным РМЖ, в которое разрешалось включение больных с метастазами в головном мозге, не было получено ни одного эффекта и лишь 3 стабилизации болезни [121]. В исследовании Abrey с соавт. изучалась эффективность темозоломида у пациентов с метастатическим поражением головного мозга, ранее получавших лечение, среди них 10 больных РМЖ. [9]. Также как и в исследовании Trudeau с соавт. не было получено ни одного объективного эффекта. Arena с соавт. представили результаты лечения темозоломидом 19 больных РМЖ, ранее получавших химиотерапию с включением таксанов и антрациклинов, у 6 больных отмечалось метастатическое поражение головного мозга. Было зарегистрировано 2 объективных эффекта, а медиана времени до прогрессирования в группе составила около 3 месяцев [18]. Danova с соавт. представили данные интенсифицированного режима терапии темозоломидом при метастазах РМЖ, меланомы и немелкоклеточного рака легкого в головном мозге [38]. Темозоломид принимался в дозе 150 мг/м 1-7-й и 15-21-й дни каждые 4 недели. Из 63 пациентов у 21 был РМЖ, контроль роста опухоли среди больных РМЖ составил 19,6%. Siena с соавт. представили данные по лечению пациентов с метастазами РМЖ, немелкоклеточного рака легкого и меланомы в головном мозге темозоломидом в интенсифицированном режиме - по 150 мг/м 1-7-й дни каждые 2 недели [ПО], причем включались пациенты ранее получавшие химиотерапию и лучевую терапию. В группе из 63 пациентов была 21 больная РМЖ и контроль роста опухоли составил 19%. Наиболее частым побочным эффектом у больных РМЖ была рвота. Исследование было продолжено, и позднее тот же автор представил новые данные [109]. Из 51 больной РМЖ (80% пациенток ранее получали химиотерапию, а 39% - лучевую терапию) лишь у 2 пациенток (4%) была зарегистрирована частичная ремиссия, а контроль роста опухоли достиг лишь 20%. Причем темозоломид оказался совершенно неэффективным у пациенток, ранее получавших лучевую терапию на головной мозг, контроль роста опухоли составил 0%. Медиана времени до прогрессирования составила всего 2 месяца. Friedman с соавт. также изучали эффективность и переносимость темозоломида в монорежиме у больных с метастазами различных солидных опухолей в головном мозге [56]. В исследование было включено 52 пациента, среди них было 15 пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге, которые прогрессировали после проведенной ЛТВГМ. В этом исследовании не было получено ни одного объективного эффекта у больных РМЖ. Таким образом, представленные выше исследования с темозоломидом в монорежиме при метастазах РМЖ в головном мозге, свидетельствуют о его низкой эффективности даже при интенсифицированных режимах и особенно среди пациенток, ранее получивших ЛТВГМ. Результаты комбинированной терапии с темозоломидом оказались более успешными и представлены ниже.
Christodoulou с соавт. представили результаты 2 фазы исследования эффективности и переносимости комбинации темозоломида с цисплатином при метастатическом поражении головного мозга солидными опухолями [32]. В это исследование было включено 15 больных РМЖ. У 6 больных был отмечен частичный эффект (40%). В общей группе пациентов, включавшей 32 пациента (в том числе были больные меланомой, раком легкого и др.) медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца, а медиана продолжительности жизни - 5,5 месяца. В исследовании Rivera с соавт. изучалась комбинация темозоломида с капецитабином при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ [102]. В исследование было включено 24 пациентки, у 10 из которых отмечался рецидив в головном мозге после предшествующего лечения. Было зарегистрировано 18% объективных эффектов в головном мозге, а медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 3 месяца. Контроль роста опухоли составил 68%. Omuro с соавт. изучал комбинацию темозоломида 150 мг/м в 1-7-й и 15-21-й дни + винорелбин 15 мг/м в 1,8-й дни с эскалацией дозы до 30 мг/м у 21 больной РМЖ с прогрессированием или рецидивом метастазов в головном мозге, циклы повторялись каждые 28 дней [89]. У 2 пациенток был зарегистрирован частичный эффект, у 6 стабилизация болезни, таким образом, контроль роста опухоли составил 44%, а медиана продолжительности жизни - 6,8 месяцев.
Таким образом, способность цитостатиков проникать через гематоэнцефалический барьер не коррелирует с эффективностью в отношении метастазов рака молочной железы в головном мозге и предпочтение должно отдаваться препаратам, которые наиболее эффективны при диссеминированном раке молочной железы.
Описаны клинические случаи продолжительных ответов на гормонотерапию у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, в частности при приеме тамоксифена, который, как известно, хорошо проникает через головной мозг. Pors с соавт. описывают длительный эффект на тамоксифен у больной РМЖ с множественными метастазами в головном мозге - в течение 5 лет и продолжительностью жизни более 7 лет [98]. Salvati с соавт. описывают три клинических случая эффекта на тамоксифен у больных РМЖ с метастазами в головном мозге с продолжительностью жизни более 5 лет [105]. Stewart и Dahrouge описали продолжительный эффект в головном мозге при приеме мегестрола ацетата у пациентки с РМЖ, которой ранее было выполнено две операции на головном мозге по поводу метастазов и отмечен рецидив в головном мозге на фоне приема тамоксифена [115]. Пациентка прожила два года после начала приема мегестрола ацетата. К сожалению описаны лишь единичные случаи эффектов гормонотерапии при метастазах РМЖ в головном мозге, полноценных исследований не проводилось. Зачастую в публикациях не указывается и рецепторныи статус опухолей, что в настоящее время крайне важно для назначения гормонотерапии и оценки ее эффективности. Отдельно рассматривается проблема лечения метастазов в головном мозге у пациенток с положительными рецепторами Her-2/neu, что составляет около 20% от общего числа больных РМЖ. У таких больных повышенный риск метастазирования в головной мозг (почти у половины больных), что было показано в популяционном исследовании Gabos с соавт. [58]. Кроме того, метастазы в головном мозге чаще развиваются у пациенток, получающих лечение герцептином (моноклональное антитело к рецептору Her-2/neu), что было продемонстрировано в исследовании Yau с соавт. [130]. Практически у всех пациенток из 87 находившихся под наблюдением развились метастазы в головном мозге, причем у 26% - в течение 1 года от начала терапии герцептином. Stemmler с соавт. провели ретроспективный анализ 136 больных, получавших герцептин по поводу метастатического РМЖ, и выяснилось, что у одной трети пациенток во время лечения появились метастазы в головном мозге, при сохранении контроля экстракраниальных метастазов [113,114].
Отсроченная химиолучевая терапия
В группе ранней и отсроченной химиолучевой терапии количество больных с положительным рецепторным статусом составило 54,3% и 63,4% соответственно. Около трети больных в группах химиолучевой терапии имели трижды негативный статус опухоли. В группе контроля у большинства больных (83,3 %) рецепторный статус неизвестен в связи с тем, что ранее определение рецепторов к эстрогену и прогестерону, Her/2 пей не являлись рутинными исследованиями. Поэтому оценить однородность групп химиолучевой терапии и группы контроля по рецепторному статусу не представляется возможным. Статистически значимых различий экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлено не было (р 0,05).
С момента постановки диагноза РМЖ пациентки получали различные варианты комплексного и комбинированного лечения, включающие оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции молочной железы с последующей химиотерапией, лучеваой терапией +/- гормонотерапия в зависимости от статуса опухоли. Таким образом, большинству пациенток в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии было выполнено радикальное удаление первичной опухоли - у 91,4%, 86,7%, 80% (р 0,05), пациенток соответственно, т.е. в сравниваемых группах у большинства больных диагностирован первично операбельный РМЖ.
Первичные опухоли не были удалены в 8,6%, 13,3% и 20% (р 0,05) случаев соответственно, поскольку оперативное лечение не было показано после неоадъювантной терапии (не достигнуто операбельное состояние) или в результате диагностики первично диссеминированного РМЖ. 2 пациентки из группы контроля и 1 пациентка из группы отсроченной химиолучевой терапии лечения не получили, в связи с тем, что отказались от оперативного вмешательства, за врачебной помощью не обращались вплоть до диссеминации болезни, в том числе и церебральных метастазов.
Большая часть больных в трех сравниваемых группах были в удовлетворительном состоянии, оцениваемом как ECOG 1 (см. примечание) 62,9%, 70%, 43,3%, (р 0,05) соответственно. Статистически достоверных различий по общему состоянию больных в исследуемых группах не было.
Большинство пациенток во всех трех группах имели метастазы в другие органы во время выявления поражения ЦНС: в группе ранней химиолучевой терапии (п=35) - 32 больных (91,4 %), в группе отсроченной химиолучевой терапии (п=30) - 28 больных (93,3 %), в группе контроля (п=30) - 26 (86,7 %), (р 0,05). Наиболее распространенными зонами экстракраниального метастазирования в сравниваемых группах были легкие и/или печень, 51,4%; 56,7%; 50% соответственно (р 0,05). Статистически значимых различий по экстракраниальным проявлениям болезни на момент выявления метастазов в головном мозге в исследуемых группах не выявлено (р 0,05).
Следует отметить, что в группах сравнения у 3 (8,6%); 2 (6,7%); 4 (13,3%) больных (р 0,05) соответственно метастазы в головном мозге были первым проявлением диссеминации болезни, а одновременное выявление висцеральных и церебральных метастазов отмечено у 5 (14,3%); 4 (13,3%); 4 (13,3%) больных соответственно (р 0,05). Таким образом, в исследуемых группах 20-27 % больных ранее не получали системного лечения по поводу отдаленных метастазов.
При диссеминации процесса до поражения ЦНС использовались схемы с включением антрациклинов, метотрексата, таксанов, препаратов платины, винкаалкалоидов. Выбор гормонотерапии осуществлялся с учетом рецепторного статуса опухоли и сохраненной репродуктивной функции. При прогрессировании во время или после применения в адъювантном режиме тамоксифена, летрозола или анастразола (если безрецидивный период после прекращения гормонотерапии составлял менее полугода) назначались экземестан и прогестины. Если безрецидивный период после прекращения гормонотерапии составлял более полугода, были снова назначены ранее принимаемые препараты (тамоксифен или летрозол или анастрозол). I линию химиотерапии до поражения ЦНС получили 31,4 %; 46,7%; 36,6% (р 0,05) больных соответственно. II линии химиотерапии получили 25,7%; 20%; 26,7% (р 0,05) больных соответственно. III и более линий химиотерапии получили 11,4%; 10%; 10% пациенток соответственно. Таким образом, большая часть больных не получала многократных линий химиотерапии. Сравниваемые группы не отличались по характеристикам проведенного лечения.
Объем поражения ЦНС. По данным МРТ головного мозга с контрастированием в группе ранней химиолучевой терапии у 20 (57,1%) больных были выявлены множественные метастазы в головном мозге, в группе отсроченной химиолучевой терапии - у 12 (40 %) пациенток и в группе контроля - у 11 (36,6%) больных, (р 0,05). У 10 (28,5%), 13 (43,3 %), 10 (33,3%) пациенток соответственно обнаружен единичный очаг в головном мозге, (р 0,05). Несколько метастазов (2-3 очага) были выявлены в 14,2%; 16,6 %; 30% случаев соответственно, (р 0,05). Размеры метастазов в головном мозге варьировали от 0,8 - 6,5 см, в среднем около 2-3 см. Метастатические очаги более 3-х см отмечались у 14 (40%), 19 (63,3%), 13 (43,3%) больных соответственно, (р 0,05). Крупные очаги (более 3-см) в 48% случаев (из 95 пациенток) были с признаками распада, выраженным перифокальным отеком, вызывали смещение срединных структур. Обращает на себя внимание то, что в группу отсроченной химиолучевой терапии чаще включались больные с крупными (более 3-х см), осложненными метастазами, чем в группу ранней химиолучевой терапии: 63,3 % vs 40% соответственно, (р 0,05). Это связано с тем, что в некоторых случаях при крупных осложненных церебральных метастазах проведение на первом этапе лучевой терапии на весь головной мозг было сопряжено с высоким риском осложнений. Таким больным вначале проводилась индукционная химиотерапия капецитабином. Следует отметить также, что у 4 (11,40%), 3 (10%), 2 (6,7%) больных соответственно было выявлено поражение мягких мозговых оболочек, (р 0,05). Таким образом, по объему поражения головного мозга больные в группах не отличались.
Анализ выживаемости больных в сравниваемых группах
Частое метастазирование РМЖ в головной мозг требует отдельного рассмотрения этой проблемы, так как подходы к ведению таких больных отличаются от лечения диссеминированного РМЖ без метастатического поражения головного мозга. Сложность проблемы обусловлена тяжелым состоянием таких больных, низкой продолжительностью жизни и отсутствием высокоэффективных методов лечения. В данной работе оценена эффективность и переносимость капецитабина в монотерапии и в комбинации с лучевой терапией и хирургическим лечением у больных с метастазами РМЖ в головном мозге. Оценены и сравнены два режима химиолучевой терапии - с этапом и без этапа индукционной терапии капецитабином.
В целом переносимость обоих режимов химиолучевой терапии оказалась удовлетворительной. В группе отсроченной химиолучевой терапии клинически значимая токсичность 3-4 ст. на этапе индукционной терапии капецитабином была представлена в основном гематологической токсичностью - нейтропения 16.6%, тромбоцитопения 6.6% и анемия 6.6%.
Переносимость химиолучевой терапии в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии была удовлетворительная и различия выявлены только в отношении частоты подъема трансаминаз (чаще отмечалось в группе отсроченной химиолучевой терапии). При рассмотрении токсичности в группе отсроченной химиолучевой терапии на этапе химиолучевой терапии в сравнении с этапом индукционной терапии капецитабином статистически значимые различия выявлены относительно подъема трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. Также отмечено повышение частоты токсичности 1-2 ст., а именно тромбоцитопении, стоматита и астении.
При сравнении токсичности на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии статистически значимые различия выявлены относительно нейтропении 3-4 ст., тромбоцитопении 3-4 ст. и ладонно-подошвенного синдрома 1-2 ст. в пользу ранней химиолучевой терапии. Таким образом, отсрочка химиолучевой терапии приводит к повышению токсичности лечения и редукция дозы препарата потребовалась практически в 2 раза чаще: у 8 больных в группе ранней химиолучевой терапии и 17 больных в группе отсроченной химиолучевой терапии. Частота отсрочки курсов химиотерапии достоверно чаще отмечалась в гркппе отсроченной химиолучевой терапии. Клинически значимая токсичность адекватно контролировалась редукцией дозы препарата.
Эффективность капецитабина в головном мозге на этапе индукционной терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии оказалась высокой -контроль роста опухоли в головном мозге составил 83,3%. После проведения химиолучевой терапии в группе отсроченной химиолучевой терапии отмечено нарастание объективного эффекта в головном мозге с 20% до 60%, причем у 2 больных эффект нарос с частичного до полного, а у 12 больных - со стабилизации до частичного эффекта. Контроль роста опухоли не изменился и составил 83,3%, что говорит о высокой эффективности комбинированной терапии в отношении метастазов РМЖ.
В группе ранней химиолучевой терапии контроль роста опухоли экстракраниально составил 90,6%, а в группе отсроченной химиолучевой терапии - 82,1% и различия были статистически не достоверны.
Однако у 5 из 30 больных (16,7%) в группе отсроченной химиолучевой терапии отмечено прогрессирование в головном мозге на этапе индукционной терапии капецитабином, что касается группы ранней химиолучевой терапии, то прогрессирование в головном мозге отмечено лишь у 1 из 35 больных (2,8%). Эффективнее относительно контроля роста опухоли в головном мозге режим ранней химиолучевой терапии оказался и в сравнении с группой контроля (прогрессирование у 9 из 30 больных (30%) в группе ЛТВГМ). Эти результаты позволяют говорить о роли капецитабина, как радиосенсибилизатора, который статистически достоверно снижает риск прогрессирования в головном мозге у больных РМЖ. Но капецитабин и в монотерапии обладает высокой эффективностью в головном мозге (контроль роста опухоли в головном мозге составил 83,3%), что наряду с умеренной токсичностью позволяет назначать его у больных в плохом общем состоянии, препятствующем проведению лучевой терапии на весь головной мозг на первом этапе, сохраняя шанс при хорошей эффективности проведения химиолучевой терапии в последующем.
При сравнении медиан времени без прогрессирования в головном мозге в группе ранней химиолучевой терапии (15,3 месяца) и в группе отсроченной химиолучевой терапии (12 месяцев) статистически достоверных различий не выявлено (р=0,3). Но медиана время без прогрессирования в головном мозге достоверно меньше в группе лучевой терапии (5 месяцев) по сравнению как с группой ранней химиолучевой терапии (р=0,0007), так и отсроченной химиолучевой терапии (р=0,027). В то же время в сравнении с данными литературы, где максимальные показатели времени до прогрессирования в головном мозге на фоне химиолучевой терапии не превышают 9 месяцев, эти результаты представляются весьма удовлетворительными.
При сравнении медиан времени без прогрессирования экстракраниальных метастазов в группах ранней (8,2 месяца) и отсроченной химиолучевой терапии (7,7 месяца) достоверных различий не получено (р=0,38). Эти данные свидетельствуют о высокой эффективности капецитабина в контроле экстракраниальных метастазов РМЖ.
При сравнении общей выживаемости в группах ранней (22 мес.) и отсроченной (15,1 мес.) химиолучевой терапии достоверного различия не выявлено (р=0,25). В то же время в сравнении с группой контроля (общая выживаемость составила 6,8 мес.) получены статистически достоверные различия как в пользу ранней химиолучевой терапии (р=0,00043), так и отсроченной (р=0,0125). Если рассматривать все исследования по химиолучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге, то медиана продолжительности жизни не превышает 13 месяцев, что также говорит о высокой эффективности исследованных режимов химиолучевой терапии.
Таким образом, режим ранней химиолучевой терапии предпочтителен, так как при равной эффективности с режимом отсроченной химиолучевой терапии достоверно реже развивается клинически значимая токсичность 3-4 ст. и частотой отсрочки химиотерапии, но режим отсроченной химиолучевой терапии может быть рекомендован больным, которым проведение лучевой терапии на первом этапе противопоказано ввиду выраженной неврологической симптоматики.