Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Факторы прогноза рецидивирования рака яичника 11
1.2 Рецидивы рака яичника 13
1.2.1 Маркерное прогрессирование 14
1.2.2 Классификация рецидивов рака яичника с точки зрения лекарственной терапии 15
1.2.3. Принципы лечения платиночувствительных рецидивов рака яичника 16
1.2.4 Современные возможности лекарственного лечения платиночувствительных рецидивов рака яичника 18
1.3 Заключение 39
Глава 2. Материалы и методы 41
2.1 Критерии включения и исключения больных 41
2.2 Лечение больных с платиночувствительными рецидивами рака яичника 43
2.2.1 Характеристика больных и методики лечения 43
2.2.2 Модификация доз препаратов 46
2.2.3 Обследование и оценка эффекта. Мониторинг токсичности 49
2.2.4 Критерии оценки эффективности лечения 49
2.2.5 Хирургическое лечение 51
2.3 Статистическая обработка 51
ГЛАВА 3. Результаты исследования эффективности и токсичности химиотерапии больных с платиночувствительными рецидивами рака яичника
3.1 Общая характеристика больных 53
3.2 Результаты исследования комбинированного режима трабектедин/доксорубицин в терапии платиночувствительных рецидивов рака яичника 55
3.2.1 Характеристика пациентов в группе трабектедин/доксорубицин 55
3.2.2 Характеристика лечения по схеме трабектедин/доксорубицин
3.2.3 Эффективность комбинированного режима химиотерапии трабектедин/доксорубицин 58
3.2.4 Токсичность комбинированного режима химиотерапии трабектедин/доксорубицин 61
3.2.5 Заключение 67
3.3 Результаты исследования комбинированного режима трабектедин/цисплатин в терапии платиночувствительных рецидивов рака яичника 68
3.3.1 Характеристика пациентов в группе трабектедин/цисплатин 68
3.3.2 Характеристика лечения по схеме трабектедин/цисплатин 70
3.3.3 Эффективность комбинированного режима химиотерапии трабектедин/цисплатин 71
3.3.4 Токсичность комбинированного режима химиотерапии трабектедин/цисплатин 77
3.3.5 Заключение 84
3.4 Результаты ретроспективного исследования комбинированного режима паклитаксел/карбоплатин в терапии платиночувствительных рецидивов рака яичника 85
3.4.1 Характеристика пациентов в группе паклитаксел/карбоплатин 85
3.4.2 Характеристика лечения по схеме паклитаксел/карбоплатин 86
3.4.3 Эффективность комбинированного режима химиотерапии паклитаксел/карбоплатин 88
3.4.4 Токсичность комбинированного режима химиотерапии паклитаксел/карбоплатин 91
3.4.5 Заключение 93
3.5 Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии платиночувствительных рецидивов рака яичника 94
3.5.1 Сравнение эффективности комбинированных режимов химиотерапии трабектедин/доксорубицин, трабектедин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин 95
3.5.2 Сравнение токсичности комбинированных режимов химиотерапии трабектедин/доксорубицин, трабектедин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин 97
3.5.3 Анализ факторов прогноза в лечении больных с платиночувствительными рецидивами рака яичника 100
3.5.4 Заключение 105
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 107
Заключение 114
Выводы 116
Практические рекомендации 118
список сокращений 119
Список литературы
- Принципы лечения платиночувствительных рецидивов рака яичника
- Обследование и оценка эффекта. Мониторинг токсичности
- Характеристика пациентов в группе трабектедин/доксорубицин
- Результаты ретроспективного исследования комбинированного режима паклитаксел/карбоплатин в терапии платиночувствительных рецидивов рака яичника
Введение к работе
Актуальность темы
Ежегодно в мире регистрируется более 204 тыс. новых случаев рака яичника, и более
124 тыс. пациенток умирают от данной патологии. В Российской Федерации число женщин с впервые диагностированным раком яичника превышает 12 тыс. в год, занимая 8 место в структуре онкологической заболеваемости. Прирост абсолютного числа заболевших за период с 2003 по 2013 гг. составил 10,8% [World cancer report, 2008; В.И. Чиссов, 2013; Е.М. Аксель, 2015].
Повышение заболеваемости раком яичника в индустриально развитых странах, вероятно, связано с сокращением числа беременностей и родов, что ведет к непрекращающейся овуляции и, как следствие, повышению риска злокачественной трансформации эпителия яичников, а также с применением препаратов, стимулирующих овуляцию (при лечении бесплодия) и эстрогензаместительной терапии климактерических расстройств.
В структуре онкологической смертности среди женщин рак яичника занимает 7 место, опережая рак тела и шейки матки. Потери в результате данного заболевания в Российской Федерации на 2013 г. составили 7,7 тыс. больных [Е.М. Аксель, 2015].
Малосимптомное течение заболевания на ранних этапах, отсутствие онкологической настороженности среди пациентов и врачей широкого профиля, отсутствие адекватных скрининговых программ, приводит, как правило, к выявлению уже распространенного опухолевого процесса. С 90-х гг. прошлого столетия стандартом лекарственного лечения рака яичника первой линии является комбинация препаратов платины и таксанов, которая позволяет получить объективный эффект у 67-84% пациенток. Но, несмотря на активное хирургическое и лекарственное лечение, у 62% больных возникает рецидив заболевания. Стратегия лечения рецидива рака яичника направлена на увеличение времени до прогрессирования болезни, общей продолжительности жизни, а также облегчение симптомов заболевания и улучшение качества жизни больной.
Вследствие ограниченного применения хирургического метода, основным способом лечения рецидивов рака яичника является химиотерапия. Эффективность терапии 2 линии зависит от ряда прогностических факторов, таких как морфологический тип опухоли, степень дифференцировки, размер опухоли на момент постановки диагноза, а также длительности периода от момента окончания платиносодержащей химиотерапии до выявления рецидива заболевания (бесплатинового интервала). Непосредственные и отдаленные результаты химиотерапии 2 линии напрямую зависят от длительности бесплатинового интервала: чем позже возник рецидив заболевания, тем выше эффективность лекарственного лечения. Реин-дукция режима химиотерапии 1 линии, включающей препараты платины и таксаны, ограни-
чена у 60% больных по причине длительно сохраняющихся явлений токсичности, таких как сенсорная полинейропатия, а также развитием анафилактических реакций на введение кар-боплатина по мере увеличения числа курсов. В связи с этим поиск новых лекарственных препаратов и их комбинаций для терапии больных с рецидивами рака яичника представляется актуальной задачей.
Среди широкого спектра препаратов в клинической практике определенный интерес в сфере лекарственного лечения платиночувствительных рецидивов рака яичника представляет трабектедин. Трабектедин (Йонделис , ET-743, эктеинасцидин) - алкалоид морского происхождения, впервые выделенный из экстракта Карибского оболочника (Ecteinascidia tur-binate) обладает сложным механизмом действия, направленным на подавление транскрипции генов. Препарат взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанных с транскрипцией, что приводит к нарушению клеточного цикла. Молекула трабектедина связывается с малой бороздкой ДНК и алкилирует Гуанин в N 2 положении, что изгибает ДНК в направлении большой бороздки, нарушая связывание с ней белков репарации [Sessa C., 2009; Vidal L., 2010]. Эффективность трабектедина в монотерапии и в комбинированных режимах у больных с рецидивом рака яичника 2007; Del Campo J.M., 2009; Sessa C., 2009; , 2012; Poveda A., 2010] индуцировала дальнейшее изучение комбинаций на его основе с целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения данной категории больных. В Российской Федерации трабектедин одобрен для клинического применения в терапии распространенных сарком мягких тканей, резистентных к ифосфамиду и доксорубицину, а также в терапии рецидивов рака яичника после платиносодержащей химиотерапии в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Таким образом, разработка новых режимов химиотерапии платиночувствительных рецидивов рака яичника с включением трабектедина в качестве альтернативы стандартной комбинации, изучение эффективности и токсического профиля представляет научный интерес для практической онкологии.
Цель исследования
Повышение эффективности лекарственного лечения больных с платиночувствитель-ными рецидивами рака яичника путем применения комбинированных режимов химиотерапии с включением трабектедина.
Задачи исследования
1. Оценить непосредственную эффективность и токсичность комбинации трабек-
тедина в дозе 1,1 мг/м2 и доксорубицина в дозе 30 мг/м2.
-
Оценить непосредственную эффективность и токсичность комбинации трабек-тедина в дозе 1,1 мг/м2 и цисплатина в дозе 75 мг/м2.
-
Сравнить непосредственную эффективность и токсичность новых комбинированных режимов химиотерапии (трабектедин/цисплатин, трабектедин/доксорубицин) с группой стандартной химиотерапии паклитаксел/карбоплатин.
-
Изучить влияние прогностических факторов (длительность бесплатинового интервала, морфологический тип и степень дифференцировки опухоли, выполнение повторной циторедукции, наличие висцеральных метастазов и полисерозитов, очередность рецидива), на продолжительность времени до прогрессирования заболевания.
Научная новизна
В результате проведенного научного исследования, включающего 115 больных, доказано улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения платиночувствитель-ных рецидивов рака яичника путем применения нового лекарственного режима химиотерапии на основе трабектедина. Установлена тенденция к увеличению частоты объективного эффекта лечения с 57,4% до 68% (р=0,8) при применении нового режима химиотерапии тра-бектедин/цисплатин по сравнению со стандартной лекарственной комбинацией паклитак-сел/карбоплатин; доказано увеличение времени до прогрессирования заболевания с 9,7 мес. до 14,1 мес. (р=0,0087).
Определен ряд независимых прогностических факторов, имеющих значение в увели
чении времени до прогрессирования рака яичника, а именно: длительность бесплатинового
интервала более 12 мес. по сравнению с 6 – 12 мес. (12,7 мес. и 7,9 мес., р<0,001), отсутствие
метастазов в печени (10,6 мес. и 7,1 мес., р=0,037), легких и плевре (10,5 мес. и 6,9 мес.,
р=0,039), а также отсутствие асцита и плеврита (11,3 мес. и 7,3 мес., р=0,003). Доказана
целесообразность выполнения пациенткам повторной циторедукции, что способствует увеличению времени до прогрессирования заболевания с 9,4 мес. до 15,6 мес. (р=0,0128).
Практическая значимость
Установлены факторы прогноза эффективности лекарственного лечения больных с рецидивами рака яичника, на основании анализа которых, рекомендовано проведение повторной циторедуктивной операции пациенткам с рецидивом рака яичника с длительностью бесплатинового интервала более 12 мес. На большом клиническом материале проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности новых режимов химиотерапии на основе трабектедина и стандартной схемы химиотерапии. Подробно продемонстрирована токсичность изучаемых комбинаций, включая редкое осложнение терапии трабектедином – раб-домиолиз, диктующее необходимость тщательного мониторинга токсичности и премедика-
ции кортикостероидами. Учитывая выраженную токсичность комбинации трабектедин 0,7 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 показана целесообразность дальнейшей редукции дозы трабек-тедина до 0,6 мг/м2. В связи с высокой частотой развития постинфузионного флебита (51,6% для режима трабектедин/доксорубицин и 36% для режима трабектедин/цисплатин) доказана необходимость инфузии трабектедина путем центрального венозного доступа.
Рассмотрено применение противоопухолевой комбинации трабектедин/цисплатин в качестве альтернативы стандартной схеме химиотерапии паклитаксел/карбоплатин у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичника.
Личный вклад
Автором самостоятельно спланирована структура работы, сформулированы цель и задачи исследования, проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемому вопросу. Автором самостоятельно проведено лекарственное лечение, оценка эффективности и токсичности проводимой химиотерапии, динамическое наблюдение пациенток в проспективных группах исследования. Произведена обработка медицинской документации больных, составляющих ретроспективную часть исследования в архиве ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохи-на» Минздрава России. Статистический анализ информации проведен с непосредственным участием соискателя. Автором проведена интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Результаты исследования опубликованы в печатных работах и оформлены в виде диссертации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
В соответствии с формулой специальности 14.01.12 – онкология (медицинские науки), научные положения диссертационной работы соответствуют пункту 6 «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостати-ков, гормонов, биологически активных препаратов».
Положения, выносимые на защиту
-
Разработка новых режимов химиотерапии платиночувствительных рецидивов рака яичника на основе трабектедина: трабектедин/доксорубицин, трабектедин/цисплатин.
-
Сравнение эффективности комбинированных режимов трабектедин/цисплатин и трабектедин/доксорубицин и стандартной схемы химиотерапии (паклитак-сел/карбоплатин).
-
Сравнительная оценка токсичности новых режимов химиотерапии с трабек-тедином и стандартного режима паклитаксел/карбоплатин.
-
Определение прогностических факторов, влияющих на время до прогрессиро-вания заболевания (длительность бесплатинового интервала, повторная циторедукция, вис-
церальные метастазы, полисерозиты, морфологический тип и степень дифференцировки опухоли, первый/второй рецидив болезни).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, включены в учебные программы подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и повышения квалификации врачей по специальности «Онкология» ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.
Апробация диссертации
Основные положения диссертационной работы доложены 05 декабря 2014 г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Принципы лечения платиночувствительных рецидивов рака яичника
По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется более 204 тыс. новых случаев рака яичника, и более 124 тыс. пациенток умирают от данной патологии [121]. Заболеваемость на 100 тыс. женского населения широко варьирует в различных странах. Наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости (более 11 на 100 тыс.) наблюдаются в странах Северной Европы (достигая макси мума в Северной Ирландии и Польше), а также в некоторых районах США. В странах Африки, Центральной и Южной Америки (исключая Бразилию), Азии (исключая Израиль и Филиппины) эти показатели ниже и составляют менее 7 на 100 тыс. [24, 3]. Повышение заболеваемости раком яичника в ин дустриально развитых странах, вероятно, связано с сокращением числа бере менностей и родов, что ведет к непрекращающейся овуляции и, как следст вие, повышению риска злокачественной трансформации эпителия яичников, а также с применением препаратов, стимулирующих овуляцию (при лечении бесплодия) и эстроген-заместительной терапии климактерических рас стройств.
В структуре онкологической заболеваемости в России рак яичника занимает 8 место (4,6%). Ежегодно рак яичника диагностируется более чем у 12 тыс. женщин, в 2013 году, зарегистрировано 13,300 новых случаев заболе вания, прирост абсолютного числа заболевших за период 2003–2013 гг. со ставил 10,8% [17, 1].
Стандартизованный показатель заболеваемости составляет 10,9 на 100 тыс. населения, а темп прироста за последние десять лет — 6,9%. Показатели заболеваемости варьируют в разных возрастных группах, достигая пика в группе от 50 до 59 лет, средний возраст заболевших равен 59 годам. В структуре смертности женщин от злокачественных новообразований удельный вес рака яичника составляет 5,7%, опережая рак тела и шейки матки и, таким образом, занимая седьмое место. Мировой показатель смертности от рака яичника в 2013 г. составил 3,8 на 100 тыс. женщин. Вследствие данного заболевания в 2013 году в Российской Федерации умерли 7,700 больных.
Стандартизованный показатель смертности за период с 1998 по 2013 год сократился на 20,3% и составил 5,5 (по сравнению с 6,9 в 1998 г.) на 100 тыс. населения [1, 12,121].
Стадия заболевания является важнейшим прогностическим фактором, определяющим выживаемость больных. Пятилетняя выживаемость при раке яичника I стадии составляет 73%, II стадии — 45%, III стадии — 21% и снижается при IV стадии болезни до 5% [121]. Частота развития рецидива рака яичника зависит от стадии болезни и составляет 20-25% для пациентов, имеющих I-II стадии заболевания, и достигает 70% при распространенном раке яичника (III-IV стадия). Сроки развития рецидива варьируют в широком диапазоне от нескольких месяцев до 5 лет, в среднем составляя от 18 до 24 мес. Более чем у половины больных рецидив рака яичника локализуется в брюшной полости и полости малого таза, поражая висцеральную и париетальную брюшину, культю влагалища. Реже рецидив заболевания поражает забрюшинные, периферические лимфатические узлы и паренхиматозные органы [29, 116].
Ранняя диагностика рака яичника до настоящего времени остается нерешенной проблемой. Отсутствие специфических признаков заболевания на ранних стадиях и длительный бессимптомный период приводят к диагностике преимущественно распространенного процесса. Активная хирургическая тактика, направленная на максимальное удаление всех видимых проявлений болезни, и последующая химиотерапия на основе препаратов платины позволяют достичь объективного эффекта у 67-78% больных, однако отдаленные результаты лечения остаются неудовлетворительными и 5-летняя выживаемость для всех стадий составляет всего 35%.
В клинической практике выделяют группы больных с высоким и низким риском развития рецидива заболевания. Для локализованных стадий к группе высокого риска относятся пациенты с Ia и Ib стадией болезни с умеренной и низкой степенью дифференцировки (G2-3) опухоли и/или светлокле-точным гистотипом, с Ic и IIa стадией всех гистотипов и степеней дифферен-цировки. При распространенном раке яичника наиболее значимым прогностическим фактором является объем остаточной опухоли после хирургического лечения. Более благоприятный прогноз имеют больные, которым была выполнена оптимальная циторедукция (отсутствие остаточных опухолевых масс). Худший прогноз при распространенном раке яичника отмечался при светлоклеточных, муцинозных аденокарциномах и опухоли Бреннера [2, 3, 13].
В исследованиях GOG 95 и GOG157 проанализированы результаты лечения 506 больных, получивших адъювантную химиотерапию. По результатам многофакторного анализа риск развития рецидива был выше в группе пациенток старше 60 лет. Также неблагоприятными факторами являлись II стадия заболевания (по сравнению с IА и IВ) и низкая степень дифференци-ровки опухоли [31, 32, 64]. Корреляции прогноза с гистотипом опухоли у больных с ранними стадиями не наблюдалось, а при распространенном процессе светлоклеточный гистотип был ассоциирован с меньшей эффективностью платиносодержащей терапии и худшей общей выживаемостью [31, 43].
Стратегия лечения распространенного рака яичника на первом этапе включает в себя выполнение циторедуктивной операции с максимальным удалением опухолевых масс с последующим проведением платиносодержа-щей химиотерапии. Причем размер остаточной опухоли после хирургического этапа лечения имеет значение для эффективности химиотерапии и определяет прогноз заболевания [13, 6]. Оптимальная циторедукция предполагает выполнение экстирпации матки с придатками, удаления большого сальника, а также видимых проявлений заболевания с размерами остаточных опухолевых масс менее 1 см. В тоже время ряд других авторов полагают, что адекватным объемом может быть только тотальное удаление всех проявлений болезни без макроскопической остаточной опухоли [7]. Практические рекомен 13 дации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии также предписывают выполнение тазовой и парааорталь-ной лимфаденэктомии даже при визуальном отсутствии изменений в лимфатических узлах с целью достижения оптимальной циторедукции и адекватного хирургического стадирования [8].
Обследование и оценка эффекта. Мониторинг токсичности
При превышении нормы АЛТ, АСТ к началу очередного курса химиотерапии в 2,5 раза (при отсутствии метастатического поражения печени) и в 5 раз при его наличии проведение курса химиотерапии откладывалось до восстановления показателей АЛТ, АСТ менее 2,5 и 5 норм соответственно (1-я степень токсичности), проводилась симптоматическая гепатотропная терапия. На последующие курсы химиотерапии осуществлялась редукция доз препаратов на 1 ступень. При уровне общего билирубина, превышающем 1,5 нормы, модификация доз препаратов проводилась по аналогичному принци пу.
Нефротоксичность. Перед каждым курсом химиотерапии клиренс креатинина рассчитывали по формуле Коккрофта. Препараты вводились в полных дозах при клиренсе креатинина более 60 мл/мин, при клиренсе креатинина 40-59 мл/мин, дозу препаратов редуцировали на 1 ступень. При клиренсе креатинина менее 40 мл/мин введение цисплатина не проводилось. Исключение составляет карбоплатин, доза которого рассчитывается по формуле, учитывающей клиренс креатинина.
При тошноте и рвоте тяжелее 2-й степени проводилась терапия блока-торами 5-НТ3 рецепторов и метоклопрамидом, по показаниям (при наличии электролитных нарушений) симптоматическая инфузионная терапия. Последующие курсы химиотерапии проводились с усилением антиэметогенной терапии путем пролонгированного приема блокаторов 5-НТ3 рецепторов в сочетании с дексаметазоном, а также применение блокаторов NK1-рецепторов (апрепитант). При неэффективности 3-компонентной антиэметогенной терапии, дозы препаратов редуцировали на 1 ступень. При повторном проявлении данного вида токсичности дозы препаратов редуцировали повторно.
При регистрации нейротоксичности 2-й степени, лечение откладывали до ее регрессии до 1-й степени. Дальнейшие курсы химиотерапии проводились в дозах, редуцированных на 1 ступень. Нейротоксическое действие цитостатиков проявлялось в основном в виде развития сенсорной периферической полинейропатии и, в ряде случаев, требовало медикаментозной коррекции. Терапия данного побочного явления осуществлялась с включением витаминных препаратов В группы, глутаминовой, тиоктовой и никотиновой кислот.
При проявлении какого-либо вида токсичности тяжелее 2-й степени (исключая алопецию) очередной курс химиотерапии откладывали до регрес 49 сии проявлений до 0-1-й степени. Дальнейшее лечение продолжали в дозах, редуцированных на 1 ступень.
Всем пациенткам до начала лечения проводилось обследование с целью оценки распространенности опухолевого процесса и в дальнейшем после каждых 2 курсов химиотерапии для оценки эффективности лечения в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) версия 1.0. При появлении новых жалоб или усилении симптомов основного заболевания, а также иных признаках, косвенно указывающих на прогресси-рование процесса, обследование больных проводили внепланово. Обследование проходило в том же объеме, что и до начала лечения. Клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму и общий анализ мочи контролировали перед каждым курсом химиотерапии. С целью мониторинга гематологической токсичности, клинический анализ крови выполнялся еженедельно во всех группах исследования; в экспериментальных группах дополнительно выполнялся развернутый биохимический анализ крови на 8 день после проведения курса лечения.
Динамику опухолевого маркера СА-125 оценивали каждые 2 цикла лечения. У части больных после выполнения повторных циторедуктивных оперативных вмешательств остаточные проявления заболевания (диссеминация по брюшине, опухолевая инфильтрация стенки кишки или мочевого пузыря) были выявлены интраоперационно и не визуализировались при помощи инструментальных методов исследования. В таких случаях операции типа second-look не проводились, у данных больных в качестве оценки эффективности лечения оценивали время до прогрессирования заболевания.
Для оценки эффективности проводимой химиотерапии нами использовались следующие параметры: объективный эффект лечения (ОЭ), контроль роста опухоли (КРО), время до прогрессирования заболевания (ВДП), продолжительность жизни (ПЖ).
Эффект лечения оценивался по критериям RECIST версии 1.0 и включала в себя 4 показателя: полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация и прогрессирование болезни. Полная регрессия фиксировалась при исчезновении всех опухолевых очагов. Критериями частичной регрессии являлись уменьшение суммы максимальных размеров контрольных очагов на 30% и более, регрессия или стабилизация неизмеряемых очагов и отсутствие новых метастазов. Подтверждение полной и частичной регрессии осуществлялось при очередном плановом обследовании (через 3–4 недели). Прогрес-сированием заболевания считалось увеличение суммы наибольших размеров таргетных очагов более чем на 20% или появление новых метастазов. Изолированное повышение уровня опухолевого маркера СА-125 как прогрессиро-вание заболевания не расценивалось. При уменьшении суммы максимальных размеров контрольных очагов менее чем на 30% или ее увеличение в пределах 20% при отсутствии новых проявления болезни, фиксировалась стабилизация процесса.
Понятие объективного эффекта включало в себя полную и частичную регрессию опухоли. Термин «контроль роста опухоли» объединял полную и частичную регрессию, а также стабилизацию болезни на фоне проводимого лечения сроком более 6 месяцев. Длительность полной и частичной регрессии рассчитывалась от момента их регистрации до регистрации прогрессиро-вания заболевания. Длительность стабилизации исчислялась от даты начала лечения до прогрессирования опухолевого процесса.
Время до прогрессирования заболевания оценивалась с момента начала противоопухолевого лечения до регистрации прогрессирования заболевания или смерти больного от любой причины. Продолжительность жизни определялась временным интервалом от даты начала лечения до даты смерти пациента (или даты последнего контакта с ним).
Характеристика пациентов в группе трабектедин/доксорубицин
Сохраняющаяся гематологическая токсичность 3-4-й ст. и вышеописанный клинический пример фатальной токсичности химиотерапии в режиме трабектедин + доксорубицин диктовали необходимость дальнейшей редукции доз препаратов с целью поиска оптимального дозового режима с приемлемым профилем токсичности. Доза трабектедина была редуцирована до 0,7 мг/м2, а доза цисплатина подвергалась дальнейшей редукции до 50 мг/м2.
В указанном режиме трабектедин 0,7 мг/м2 и цисплатин 50 мг/м2 лечение получили четверо пациентов. Одной больной было проведено 5 курсов химиотерапии, переносила с астенией 2-й ст., тошнотой 2-й ст., нейтропени-ей 3-й ст., анемией 2-й ст. и тромбоцитопенией 2-й ст., причем степень выраженности гематологической токсичности возрастала прямо пропорционально числу курсов. Еще двум больным было проведено по 2 курса химиотерапии. В одном случае лечение осложнилось развитием нейтропении 3-й ст., анемии и тромбоцитопении 3-й ст., при минимально выраженных проявлениях негематологической токсичности (астения 1-й ст.). Однако при контрольном обследовании было зарегистрировано прогрессирование заболевания, в связи с чем дальнейшая терапия прекращена. В другом случае токсичность была менее выраженной (отмечались астения 2-й ст., тошнота 1-й ст., гематологическая токсичность в пределах 1-2-й ст.), но терапия была прекращена досрочно в связи с отказом пациентки от дальнейшего лечения. Учитывая относительно благоприятный токсический профиль, но тенденцию к снижению эффективности лечения, нами предпринята попытка эскалации дозы цисплатина до 75 мг/м2 при стабильной дозе трабектедина 0,7 мг/м2.
В режиме трабектедин 0,7 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 лечение было начато 25 пациенткам и проведено 103 курса химиотерапии, что составило наибольшую группу (63,6%). Пациенткам было проведено от 2 до 8 курсов (медиана 4 курса). Из 25 больных, получавших лечение в таких дозах, 10 больным (40%) требовалась редукция дозы вследствие токсичности (преимущественно гематологической) на 3–5-м курсе. Во всех случаях редукции, доза трабектедина составила 0,6 мг/м2 и цисплатина 65 мг/м2. Всего 10 пациентов получили 23 (14,2%) курса химиотерапии в указанном режиме. Несмотря на то, что во всех случаях дальнейшая редукция доз препаратов не производилась, токсичность лечения не имела значительных различий между двумя до-зовыми режимами. Вероятно, имело место кумулятивное нарастание токсичности соответственно числу курсов.
Также следует отметить факт исключения цисплатина из схемы химиотерапии у 4 (12,9%) больных. У 2 пациенток отмечалась аллергическая реакция немедленного типа на цисплатин, развившаяся в обоих случаях на 2-м цикле лечения. У 1 больной цисплатин был отменен в связи с длительной (в течение 2,5 недель) астенией 3-й ст., еще у 1 больной цисплатин был отменен в связи с тромбоцитопенией 4-й ст. В трех случаях была предпринята попытка замены цисплатина на карбоплатин AUC-6. Доза трабектедина составила 0,7 мг/м2 у двух больных и 0,5 мг/м2 у одной больной. Всего проведено 4 курса лечения. Химиотерапия во всех случаях осложнилась выраженной панцитопенией — нейтропенией 3-4-й ст. (в одном случае фебрильной), анемией 2-3-й ст., тромбоцитопенией 3-й ст. (с максимальным снижением уров 80 ня тромбоцитов в периферической крови до 9 109/л и развитием геморрагического синдрома). Во всех случаях требовалась терапия Г-КСФ и эритропо-этинами, двум больным проводились трансфузии эритроцитарной взвеси. Также в одном случае отмечена гепатотоксичность 3-й ст. и у одной больной нефротоксичность 1-й ст. Негематологическая токсичность, при этом, была менее выраженной: тошнота отмечалась в пределах 1-й ст. (рвоты не было), астения — в пределах 1-2-й ст. Отсрочка очередного цикла лечения составила от 5 до 10 дней.
Дальнейшее лечение проводилось пациентам трабектедином в монорежиме. Четверо больных получили 12 кусов химиотерапии; доза трабектедина была равной 0,5 и 0,6 мг/м2 у двух больных соответственно и 0,7 мг/м2 также у двух больных. При применении трабектедина в монорежиме закономерно отмечен более благоприятный профиль токсичности: тошнота и астения не превышала 1-й ст., нейтропения 1-3-й ст., анемия 2-й ст, тромбоцитопения не выходила за рамки 1-й ст., нефротоксичность отмечена лишь у одной больной.
Абсолютное большинство курсов химиотерапии было проведено в дозах трабектедина 0,7 мг/м2 и цисплатина 75 мг/м2, что составило 103 курса химиотерапии у 25 больных. Далее нами произведена детальная оценка токсичности указанного дозового режима.
Лечение осложнилось развитием нейтропении 3–4-й ст. у 88% пациентов на 56,3% курсах. У 2 (8%) больных на двух курсах химиотерапии ней-тропения осложнилась фебрильной лихорадкой. Терапия Г-КСФ была проведена 7 (28%) пациентам на 11 (10,7%) курсах лечения.
Тромбоцитопения наиболее часто наблюдалась в пределах 1-2-й ст. (у 80% больных на 62,1% курсов). Однако 3-4-я ст. токсичности зафиксирована у 12% больных (на 3,9% курсов). Тромбоцитопения у всех больных развивалась на 7-14-й день от начала курса химиотерапии, и, в половине случаев, требовала удлинения интервала между курсами. Трансфузии тромбоконцен-трата не проводились.
На момент включения в исследование нормальный уровень гемоглобина наблюдался у 21 (84%) пациентки, анемия 1-й ст. исходно зарегистрирована у 4 (16%) больных. У 2 больных с исходной анемией 1-й ст. на фоне лечения отмечалось усугубление токсичности со снижением уровня гемоглобина до 3-й ст., у 1 больной — до 2-й ст. и у 1 больной сохранялось стабильное значение уровня гемоглобина. Случаев нормализации показателей зафиксировано не было. Анемия 1-2-й ст. встречалась у 80% пациентов на 74,8% курсов лечения. Анемия 3-й ст. зарегистрирована у 16% больных на 5,8% курсов. Терапия препаратами, стимулирующими, эритропоэз была необходима 4 (16%) пациенткам; гемотрансфузиия произведена 1 (4%) больной. Эпизодов анемии 4-й ст. зарегистрировано не было. Гематологическая токсичность суммирована в таблицах 31–32.
Результаты ретроспективного исследования комбинированного режима паклитаксел/карбоплатин в терапии платиночувствительных рецидивов рака яичника
При анализе токсичности режима трабектедин/доксорубицин частота нейтропении 3-4-й ст. была сопоставимой с исследованием OVA-301 (59,3% и 62,1%, соответственно,р=0,9). Гепатотоксичность 3-4-й ст. в виде транзи-торного подъема уровня трансаминаз отмечалась в исследовании OVA-301 в 3 раза чаще по сравнению с режимом трабектедин/доксорубицин (38,1% против 11,1%, р=0,006). Следует отметить, что терапия доксорубицином в нашем исследовании не приводила к развитию ладонно-подошвенного синдрома, зафиксированного у 19% больных в исследовании OVA-301 [81, 83, 107, 94].Отдельно необходимо учитывать специфические нежелательные явления, связанные с трабектедином. Частота постинфузионного флебита при применении комбинации трабектедина и ПЛД по данным исследований не превышает 15%, а инфузия препарата рекомендована при помощи центрального венозного доступа [5]. В нашем исследовании флебит после инфузии трабек-тедина встречался значительно чаще и осложнил лечение 51,6% больных в сочетании с доксорубицином и 36% пациентов в комбинации с цисплатином, в связи с чем абсолютно оправдано использование центрального венозного доступа.
Одним из типичных осложнений терапии трабектедином в нашем исследовании явилось бессимптомное повышение уровня КФК. По данным литературы повышение уровня КФК 3-4-й ст. диагностировано только у 4% пациентов, а сочетание повышенного уровня КФК с рабдомиолизом встречается в 1% случаев [5]. По нашим данным, подъем уровня КФК не превышал 1-й степени (до 2,5 норм) и наблюдался у 10% и 19,3% больных, получавших лечение в режимах трабектедин/доксорубицин и трабектедин/цисплатин, соот 110 ветственно. У одной пациентки (3,3%) после 1-го курса химиотерапии в режиме трабектедин/доксорубицин развилось фатальное кишечное кровотечение, по результатам аутопсии помимо кровотечения, был верифицирован очаг рабдомиолиза в миокарде. Данное осложнение, несмотря на свою редкость, диктует необходимость тщательного мониторинга больных и регулярной оценки уровня КФК, показателей печеночной и почечной функций [30, 66, 70].
Учитывая доклинические данные о синергизме трабектедина и циспла-тина немногочисленными авторами представлены пилотные результаты по изучению данной комбинации. В исследовании Sessa и соавт. оценивали эффективность и токсичность трабектедина в дозе 0,1-0,6 мг/м2 и цисплатина 40 мг/м2, вводимых в 1-й, 8-й дни 21-невного цикла. У 30% больных зарегистрирована частичная регрессия, однако, при этом отмечена выраженная токсичность лечения (нейтропения 3-4-й ст., тошнота/рвота, гепатотоксичность) [109,110].
В нашем исследовании комбинированный режим химиотерапии тра-бектедин/цисплатин показал наибольшую эффективность. Объективный эффект лечения зарегистрирован у 68% больных, время до прогрессирования заболевания составило 14,1 мес. Статистически значимых различий в частоте ОЭ в зависимости от степени дифференцировки и морфологического типа опухоли, длительности бесплатинового интервала получено не было. Отмечалась тенденция к увеличению частоты ОЭ при применении режима YP в качестве 2-й линии химиотерапии по сравнению с 3-й линией (ОЭ составил 80% и 63,6%, р=0,4).
Однако высокая эффективность режима YP сочеталась со значительной токсичностью лечения, преимущественно гематологической. Нейтропения 3-4-й ст. осложнила лечение 88% больных в группе YP и 59,3% пациентов в группе YD (р=0,03). Почти половине пациентов, получавших химиотерапию в режиме YP, требовалась терапия Г-КСФ, что значительно увеличивало стоимость лечения. Анемия 3-4-й ст. наблюдалась у 16% и 3,7% больных (р=0,2), глубокая тромбоцитопения 3-4-й ст. — у 12% и 0% (р=0,1) пациентов, соответственно. Негематологическая токсичность отмечена реже, чем при использовании режима YP, но была более выраженной, в частности, астения и гепатотоксичность 3-4-й ст. осложняла лечение 16% и 28% больных, получавших лечение по схеме YP, по сравнению с 0% и 11,1% (р=0,05; р=0,2) пациентов в группе YD.
При анализе результатов сравнения исследуемых режимов химиотерапии, можно сделать выводы о большей токсичности трабектединсодержащих комбинаций по сравнению с историческим контролем. Выраженная токсичность лечения зачастую требовала массивной сопутствующей терапии, увеличивала время пребывания больных в стационаре и негативно сказывалась на качестве жизни пациентов. Эффективность неплатинового режима химиотерапии YD была наименьшей: время до прогрессирования болезни составило 6,3 мес., уступая платиносодержащим режимам YP (14,1 мес., р 0,001) и ТС (9,7 мес., р=0,0084), что не позволяет рекомендовать данный режим для лечения больных с платиночувствительными рецидивами рака яичника. Статистически достоверных различий в частоте ОЭ комбинации YP по сравнению с историческим контролем достигнуто не было (ОЭ составил 68% и 57,4%, р=0,8), однако по отдаленным результатам было продемонстрировано преимущество комбинации YP (ВДП = 14,1 мес. и 9,7 мес., р=0,0087). Нам представляется целесообразным дальнейшее изучение комбинации YP на большей популяции больных и в условиях дальнейшей редукции дозы тра-бектедина до 0,6 мг/м2, учитывая значительную токсичность лечения.