Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Изолированная регионарная перфузия 8
1.1. Общая характеристика проблемы местно- распространенных сарком мягких тканей и меланомы 8
1.2. Методы лечения сарком мягких тканей 10
1.3. Комбинированное лечение меланомы кожи 19
1.4. Процедура изолированной регионарной перфузии 23
1.5. Гипертермия 29
1.6. Осложнения изолированной регионарной перфузии 30
1.7. Изолированная перфузия при саркомах мягких тканей 33
1.8. Изолированная перфузия при меланоме кожи 36
Глава 2. Материалы и методы 39
2.1. Общая характеристика 39
2.2. Характеристика исследовательской группы № 1
(больные с меланомой подвергнутые ИРП) 40
2.3. Характеристика исследовательской группы № 2
(больные с саркомами мягких тканей подвергнутых ИРП) 43
2.4. Характеристика контрольной группы № 3 (пациенты с меланомой получивших лечение без применения ИРП) 47
2.5. Характеристика контрольной группы № 4
(пациенты с саркомами мягких тканей, получивших лечение без применения ИРП) 48
2.6. Методика проведения изолированной регионарной перфузии 50
2.7. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии 60
Глава 3. Результаты исследования 63
3.1. Общая характеристика 63
3.2. Результаты исследования группы № 1
(пациенты с меланомой подвергнутых ИРП) з
3.2.1. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов с местно-распространенной формой меланомы кожи конечности 64
3.2.2. Показатели безметастатической выживаемости при местно-распространенной форме меланомы кожи конечностей 67
3.2.3. Показатели выживаемости без прогрессирования 70
3.2.4. Показатели общей выживаемости 73
3.3. Показатели выживаемости контрольной группы № 3
(больные с меланомой кожи получавшие лечение без ИРП) 76
3.4. Клинические примеры 79
3.5. Результаты исследования группы №2 (пациенты с саркомами мягких тканей подвергнутых ИРП) 81
3.5.1. Показатели безрецидивной выживаемости 81
3.5.2. Показатели безметастатической выживаемости 84
3.5.3. Показатели выживаемости без прогрессирования основного заболевания 87
3.5.4. Показатели общей выживаемости 90
3.6. Результаты исследования контрольной группы №4 (саркомы мягких тканей без ИРП) 93
3.7. Клинические примеры 96
3.8. Осложнения перфузии 98
Глава 4. Заключение 100
Выводы 105
Список литературы 1
- Комбинированное лечение меланомы кожи
- Осложнения изолированной регионарной перфузии
- Характеристика контрольной группы № 3 (пациенты с меланомой получивших лечение без применения ИРП)
- Показатели безметастатической выживаемости при местно-распространенной форме меланомы кожи конечностей
Введение к работе
Актуальность темы
Злокачественная меланома является относительно редким заболеванием, по данным K.S. Milligan et al, в 2009 году в США было зарегистрировано 62190 случаев меланомы, которая стала причиной смерти 7910 человек. По данным Е.М. Аксель с соавт., 2012 г., в структуре онкозаболеваемости, доля меланомы кожи у мужчин составила 1%, а у женщин 1,6%. По данным Чиссова В.И. и соавт., 2009, за последние годы отмечается постоянный рост заболеваемости меланомой кожи. Собственно меланома в структуре злокачественных заболеваний кожи составляет всего лишь 10%, при этом 80% смертей при заболеваниях кожи приходится на меланому. (Курбатов Г.К. и соавт., 2010).
Причиной агрессивности меланомы является быстрое прогрессирование в виде появления множественных метастазов как в отдаленных органах и в регионарных лимфоузлах, так и появления сателлитных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичной опухоли. Иногда сателлиты в коже и мягких тканях проявляются без генерализации процесса (Alexander JR.H.R. et al, 2010). К сожалению, в данной группе пациентов еще много нерешенных проблем и попытки лечения этой категории дают неутешительные результаты.
Саркомы мягких тканей (СМТ) относительно редкие злокачественные заболевания. По данным Аксель Е.М. и Давыдова М.И. в 2012 году СМТ составили 0,7%. По определению ВОЗ, СМТ это злокачественные опухоли не эпителиальной природы, за исключением новообразований ретикулоэндотелиальной системы (Алиев М.Д. и соавт., 2009). Существуют по данным ВОЗ 39 форм сарком мягких тканей. По данным Трапезникова Н.Н. и Алиева М.Д. наиболее часто в 29,4% встречалась злокачественная фиброзная гистиоцитома. Наиболее редко наблюдается лейомиосаркома — в 11,6%. В зависимости от гистологического типа и степени злокачественности сарком зависит прогноз заболевания. Общая 5-
летняя выживаемость пациентов с плеоморфной саркомой после комбинированного лечения составляет 60,3%, этот же показатель при липосаркоме составляет 58,9%. Наиболее вариабелен показатель общей 5-летней выживаемости при рабдомиосаркоме, который составляет от 35 до 93%. Такой разброс зависит от степени злокачественности и стадии опухоли. Выживаемость при IV стадии не достигает 10%. Большинство больных с IV стадией при отсутствии лечения погибают в течении 6-12 мес. (Benjamin R.S. et al., 2011). К сожалению, из-за отсутствия онкологической настороженности пациентов и врачей от 30 до 60% больных в онкологические учреждения поступают в III стадии или с массивными рецидивами, когда пациентам зачастую показано калечащее хирургическое лечение (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). По данным Jan P. Deroose, Alexander, М.М. Eggermont et al., 2011 примерно в 60% саркомы мягких тканей локализуются в конечностях, из которых в 10% случаев хирургическое лечение заключается в выполнении калечащей операции. Кроме того, некоторые зарубежные исследователи считают, что выполнение калечащих операций при саркомах мягких тканей конечностей не улучшают выживаемость пациентов (Rosenberg S.A., Tepper J. et al., 2003; Williard W.C., Hajdu S.I., Casper E.S. et al., 2008). Следует заметить, что и радикальное иссечение опухоли не всегда гарантирует полное выздоровление пациента. В 25-60% после радикальных операций у пациентов могут наступить рецидивы (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю. и соавт., 2010).
Таким образом, существует ещё много нерешённых проблем в лечении больных с местно-распространёнными саркомами мягких тканей и меланомой. Неэффективное лечение данной категории пациентов при отсутствии действенного лекарственного лечения побуждает исследователей к постоянному поиску в лечении местно-распространенной саркомы мягких тканей и меланомы кожи.
Изолированная регионарная перфузия (ИРП) это перспективный прогрессивный метод лечения данной категории больных.
Изолированная регионарная перфузия — это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (CornettW.R. et al, 2006; Duprat Neto J.P et al, 2009). Эффективность процедуры ИРП достигается сочетанием высокой дозы цитостатиков и локальной гипертермии. Процедура ИРП является перспективным методом лечения местно-распространенных форм меланомы кожи и сарком мягких тканей, конечной целью которого является сохранение конечности, улучшение качества жизни и увеличение показателей выживаемости.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения пациентов с местно-диссеминированной формой меланомы кожи и местно-распространенными саркомами мягких тканей конечностей за счет внедрения изолированной химиотерапевтическои перфузии в условиях гипертермии.
Задачи исследования
-
Изучить состояние данного вопроса в современной медицинской практике.
-
Внедрить в клиническую практику методику изолированной химиотерапевтическои перфузии конечностей с гипертермией, оценить переносимость и токсичность данного метода лечения.
-
Оценить эффективность изолированной регионарной гипертермической перфузии с мелфаланом при лечении местно-диссеминированной меланомы кожи, местно-распространенных форм сарком мягких тканей конечностей.
-
С целью снижения уровня системных осложнений, разработать и внедрить в клиническую практику методику мониторинга уровня сброса химиопрепарата в системный кровоток.
Научная новизна
Для лечения больных с местно-диссеминированной формой меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно-распространенные формы) была впервые в России применена усовершенствованная методика изолированной химиотерапевтической перфузии конечности в условиях гипертермии. Также впервые в России разработана и внедрена в клиническую практику в условия РОНЦ методика мониторинга утечки химиопрепарата в системный кровоток во время ИРП при помощи радиоизотопного контроля. Проведена оценка переносимости и токсичности ИРП. Изучены непосредственные и отдаленные результаты применения ИРП у пациентов с транзиторными метастазами меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно-распространенные формы).
Практическая значимость
Практическая значимость данного исследования заключается в том, что с целью улучшения результатов лечения и качества жизни больных с местно-диссеминироваными формами меланомы кожи конечностей и саркомами мягких тканей (местно-распространенные формы) может быть использована процедура изолированной химиотерапевтической перфузии конечности препаратом мелфалан, протекающая в условиях гипертермии.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, статистический инструментарий, организована выкопировка данных из первичной медицинской документации, организовано и проведено анкетирование. При непосредственном участии автора проведена разработка и внедрение в клиническую практику методики интраоперационного мониторинга уровня утечки химиопрепарата в системный кровоток.
Математико-статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с личным участием автора. Автором осуществлен
анализ, интерпретация собранных материалов, сформулированы выводы и
практические рекомендации, оформлена работа.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология, конкретно пунктам 4,6.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 5 июня 2015 г. на совместной научной конференции отдела общей онкологии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии опухолей, отделения хирургического №2 диагностики опухолей, отделения хирургического №10 (биотерапии опухолей), отделения химиотерапии опухолей, отделения патологической анатомии НИИ клинической онкологии, отделения лучевой диагностики и интервенционной радиологии НИИ клинической и экспериментальной радиологии, хирургического отделения №3 НИИ детской онкологии и гематологи, состоявшейся 5 июня 2015 года.
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работ в журналах рекомендованных ВАК РФ, 1 тезис в зарубежном издании.
Структура и объем диссертации
Материалы изложены на 122 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, глав включающих «материалы и методы», «результаты исследования», заключения, выводов, списка литературы из 190 источников (27 отечественных, 163 зарубежных). Работа иллюстрирована 49 таблицами и 30 рисунками.
Комбинированное лечение меланомы кожи
Мягкотканые саркомы появляются вследствие малигнизации мезенхимальных тканей. Этим они отличаются от большинства опухолей, которые происходят из эпителиальной ткани. Саркомы могут возникать в любой анатомической области человека. Наиболее часто саркомы мягких тканей поражают конечности в 50% случаев, туловище и забрюшинное пространство в 40% случаев, а также область головы и шеи 10% (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005). По классификации ВОЗ в зависимости от происхождения различают более 30 видов мягкотканых сарком. Например, для синовиальной саркомы характерны наличие синовиоцитов, липосаркома содержит в своей структуре жировые элементы, а для рабдомиосаркомы характерно наличие поперечно — полосатой мускулатуры. Некоторые опухоли невозможно определить отношение, к какому либо виду. В таких случаях их определяют как неклассифицируемые опухоли. Кроме того первичные костные саркомы могут возникать изначально в мягких тканях. Поэтому в диагнозе указывается внекостный вариант (внекостная остеосаркома, внекостная хондросаркома, внекостная саркома Юинга). В мягких тканях одним из наиболее встречающихся опухолей является плеоморфная саркома. Она встречается до 40-50% всех сарком мягких тканей (Алиев М.Д., Бохян А.Ю. и соавт., 2004). Её характерной особенностью является наличие веретеновидных фиброзных и округлых гистиоцитарных опухолевых клеток. В общей массе опухолевых клеток могут встречаться многоядерные клетки и блуждающие стромальные клетки (Robert S., Benjamin et al., 2011). Опухоль невозможно отнести к конкретному типу сарком. Сейчас плеоморфная саркома включает в себя опухоли, которые ранее классифицировались как плеоморфная рабдомиосаркома и плеоморфная фибросаркома. Однако вследствие совершенствования методик морфологической идентификации опухолевой ткани многие опухоли, классифицируемые как злокачественная фиброзная гистиоцитома, в настоящее время относят к другим плеоморфным саркомам. Кроме того некоторые исследователи считают не правомочным термин «злокачественная фиброзная гистиоцитома» поскольку нет убедительных доказательств гистиоцитарного происхождения данной саркомы. (Pisters Р., Leung D., Woodruff J. et al, 1996). В настоящее время опухоли, ранее классифицируемые как злокачественная фиброзная гистиоцитома, относят их к неклассифицируемым высокозлокачественным плеоморфным саркомам [152].
В настоящее время в терапии сарком мягких тканей применяют хирургический, лучевой и химиотерапевтический методы лечения. Хирургический метод лечения является основным видом лечения сарком мягких тканей. Великий французский хирург Дюпюитрен в своих публикациях отмечал, что наличие мягкотканой опухоли конечностей является абсолютным показанием к выполнению иссечения либо к ампутации. По данным Н.Н. Трапезникова только хирургическое лечение сарком мягких тканей, высоко дифференцированных вариантов, эффективна в 55-72%.
В случае только хирургического лечения высокоагрессивных сарком мягких тканей (дифференцировки G3-G4) 5-летняя выживаемость составляет всего лишь 17-25%. Также неблагоприятное течение заболевания, обусловлено его местноинфильтрирующим ростом, в первую очередь обусловленное его гистологической основой [47]. Помимо того следует отметить что к моменту клинических проявлений мягкотканые саркомы достигают больших размеров вследствие чего затрудняется дальнейшее лечение. Ну а в связи с большими размерами опухоли, при проведении хирургического лечения, нередко у больного утрачивается функциональность оперированной конечности. Вследствие этого в 10% случаев больные подвергаются ампутации. Однако следует отметить, что ампутация не увеличивает выживаемость, но при этом значительно ухудшается качество жизни [184].
По данным Sugarbaker Р.Н. et al. только радикальное хирургическое лечение может быть достаточным при саркомах мягких тканей низкой степени злокачественности G1-G2, при поверхностно расположенных опухолях (не прорастающих поверхностную фасцию) и при относительно небольших размерах (до 5 см в диаметре). Однако следует отметить что, как признает сам автор, такой подход не должен быть аксиомой, и каждый случай сарком мягких тканей должен быть тщательно обсужден по тактике лечения.
Лучевая терапия в монорежиме при лечении сарком мягких тканей применяется крайне редко и только с паллиативной целью. По данным Голдобенко и соавт. 5-летняя выживаемость сарком мягких тканей подвергнутых только лучевой терапии не превышает 10%.
Однако в низкодифференцированных видах сарком хирургическое лечение не дает в полной мере ожидаемого результата. Сегодня применяют комбинированное или комплексное лечение. Только хирургическому лечению подлежат только саркомы IA ст. При опухолях ІБ стадии возможно применение предоперационной лучевой терапии. По данным Алиева М.Д., Харатишвили Т.К., Бохяна А.Ю. с соавт. все опухоли IIA-III стадии нуждаются в предоперационном лечении в виде неоадъювантной полихимиотерапии, терморадиотерапии, термохимиотерапии, термохимиорадиотерапии, а также после хирургического этапа показана адъювантная полихимиотерапия. Основным методом лечения пациентов с IV стадией сарком мягких тканей является полихимиотерапия. Хотя существуют множество гистологических типов мягкотканых сарком, в большинстве все они обладают схожей чувствительностью к стандартным схемам полихимиотерапии [48]. Меньше всего к химиотерапии чувствительны гастроинтестинальные опухоли, альвеолярные саркомы мягких тканей. Также менее чувствительны к химиотерапии эпителиоидные и светлоклеточные саркомы мягких тканей. Так для лечения гастроинтестинальных опухолей нет необходимости назначения схем с доксорубицином и ифосфамидом. Поскольку для этого типа опухолей характерна мутация c-kit онкогена, то в этих случаях необходимо назначать иматиниб либо сунитиниб. Мелкоклеточные опухоли, такие как рабдомиосаркома или саркома Юинга, чувствительны к схемам с применением винкристина [188]. Прогноз сарком мягких тканей зависит от нескольких факторов, таких как стадия заболевания, гистологического варианта опухоли, размера образования, возраста пациента и стадии заболевания. Плохой прогноз определяется у лиц старше 60 лет, высокой степенью злокачественности и размером опухоли более 5 см [53] (Wunder J., Healey J., Davis A. et al., 2000). Если опухоли низкой степени злокачественности лечатся только хирургически, то саркомы высокой степени злокачественности, которые определяются по наличию некрозов и кровоизлияний и высокому индексу митоза нуждаются в комбинированном и комплексном лечении (Переводчикова Н.И. и соавт., 2005).
Осложнения изолированной регионарной перфузии
Принципиально важным в связи с тем, что используются большие дозы химиопрепарата, является контроль возможной утечки химиопрепарата из конечности. Наиболее простой способ — отслеживание увеличения коли-чества имитатора токсического химиопрепарата вне изолированной конечности с помощью того или иного радиоактивного индикатора.
В качестве такого имитатора обычно используется радиофармпрепарат (РФП) на основе альбумина, меченного 99тТс. В некоторых европейских клиниках также применяют методику мониторинга сброса перфузионной среды в общий кровоток на основе использования меченных 99тТс эритроцитов in vitro. Для этого у больного накануне операции отбирают 50 мл крови, центрифугируют, после чего оставшиеся форменные элементы заливают элюатом Тс с некоторыми реагентами и инкубируют определенное время; при операции полученный раствор вводят в АИК. Однако в РОНЦ им. Н.Н. Б лохина для получения не покидающего кровеносную систему радиоактивного индикатора была разработана и впервые в России внедрена в клиническую практику методика мечения 99mTc in vivo эритроцитов.
Существо этой методики состоит в следующем. Сначала коллимированным сцинтилляционным детектором проводится измерение скорости счета от радиоактивности в двух флаконах с 99тТс, полученных в лаборатории радионуклидной диагностики. В одном из них активность 99тТс составляет 80 -100 МБк (1 мегабеккерель составляет 1 млн распадов 99тТс в секунду), а в другом 8 — 12 МБк 99тТс. По скорости счета импульсов калибруется коллимированный детектор. Затем уже откалиброванный детектор передвижного специализированного радиометра ISOMED-2166 (Дрезден, Германия) устанавливается в проекции сердца тела больного в 10-30 см от поверхности тела, причем его расположение не должно мешать действиям хирурга и его ассистента.
В начале операции в общую циркуляцию внутривенно вводится раствор нерадиоактивного пирфотеха, который создает хелатирующую оболочку на эритроцитах. Хелатирующий агент садится на оболочки эритроцитов (конечно же, не всех), и введенный Тс присоединяется к хелату, т.е. получается мечение эритроцитов in vivo. Такое мечение не препятствует газообмену в организме — эритроциты насыщаются кислородом при прохождении альвеол в легких, отдавая накопленный углекислый газ. После окончательной изоляции конечности (наложение жгута) РФП 99тТс-пертехнетат из первого флакона вводится в перфузионный контур, и проводится измерение скорости счета «подсветки» от радиоактивности в конечности. Далее РФП 99тТс-пертехнетат из второго флакона вводится в системный кровоток, и также проводится измерение скорости счета. Уровень утечки РФП — имитатора химиопрепарата — автоматически рассчитывается компьютером по простой формуле, и результаты расчетов выводятся на дисплей компьютера в виде таблицы или в графической форме. Сохранение среднего значения уровня утечки по данным нескольких радиометрических измерений свидетельствует о стабильной изоляции кровотока, и о возможности введения химиопрепарата в АИК. Далее в ходе перфузии осуществляется автоматическое измерение скорости счета с интервалом 20 с: стабильное увеличение скорости счета свидетельствует об утечке РФП, т.е. имитатора химиопрепарата, из конечности (рис. 5). На мониторе начинает формироваться график изменений радиоактивности в поле зрения коллиматора. Уровень накопившейся (суммарной) утечки будет регистрироваться в окошке Leakage [%], а приращение или убыль утечки — в окошке ± Leakage [%]. Только после всего этого можно отдать команду вводить химиопрепарат в АИК (рис. 6).
Кривая уровня утечки на экране монитора. Неполная изоляция перфузируемого региона из-за наличия множественных коллатералей обуславливает системный сброс (0-8%, в среднем 2%). С целью снижения скорости утечки химиопрепарата при превышении сброса в 5-8% радиолог просит анестезиолога несколько повысить артериальное давление в системной гемоциркуляции или (и) просит перфузиолога несколько снизить давление крови в АИК. Таким образом, в предложенной методике радиометрического контроля утечки химиопрепарата из хирургически изолированной конечности имеется 2 элемента научной новизны, отличающих ее от зарубежных аналогов подобного контроля: 1) Использование технологии мечения эритроцитов in vivo вместо ранее использованных методик введения радиоактивного альбумина или мечения эритроцитов in vitro. 2) Повышение качества хелатирования эритроцитов за счет увеличения продолжительности интервала времени между введением нерадиоактивного пирфотеха (сразу после дачи наркоза) и началом радиометрических измерений (примерно через 1 час), тогда как при использовании методики мечения эритроцитов in vivo для радионуклидной диагностики гемангиом печени этот интервал составляет только 20 минут.
Рентгенодиагностические аппараты являются привычным и неотъемлемым инструментом в хирургической практике. Поэтому основные знания радиационной безопасности персонала относятся именно к этой области, и их использование при хирургических операциях не вызывает у персонала каких-либо опасений. В нашем же случае непривычный вид источника излучения (сначала флаконы с радиоактивным 99тТс-пертехнетатом, а потом — само тело больного с введенной радиоактивностью) и недостаток специальных знаний часто приводят к радиофобии среди хирургического персонала, особенно среднего. С целью объективной оценки лучевой нагрузки на персонал были проведены расчетные исследования доз облучения персонала, находящегося в опрерационной. Методика и результаты расчетов приведены в отдельной статье
Характеристика контрольной группы № 3 (пациенты с меланомой получивших лечение без применения ИРП)
Кроме того, следует отметить, что в исследовательской группе с местно распространенной меланомой кожи, было условно выделено две подгруппы: пациенты с веретеноклеточной и не веретеноклеточной меланомой. Подгруппа веретеноклеточной меланомы была представлена 9 больными, а не веретеноклеточная меланома возникла у 15 больных. При этом летальный исход произошел по одному случаю в каждой группе, в срок 14 мес. после процедуры ИРП. Таким образом, путем не сложных математических подсчетов можно высчитать, что смертность в подгруппе веретеноклеточных меланом составляет 11,1%, а в подгруппе не веретеноклеточных меланом этот показатель составляет 6,7%. Как видно показатели выживаемости веретеноклеточных меланом по нашим данным почти в два раза уступают остальным видам меланомы. Однако данный показатель в силу малого количества случаев требует более детального исследования.
В контрольной группе были включены 17 пациентов с местно-распространенной меланомой без признаков отдаленного метастазирования, которые получили комбинированное лечение без применения процедуры ИРП. В сроки от 9 и до 19 мес умерло 8 (46,2%) пациентов от прогрессирования основного заболевания.
Оценка Ст. ошибка 95%доверительныйинтервал Оценка Ст. ошибка 95%доверительныйинтервал нижняя граница верхняя граница нижняя граница верхняя граница 22,465 2,888 16,803 28,126 18,000 4,721 8,746 27,254 Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным. 13 (76,4%) из 17 пациентов получили комбинированное лечение в виде сочетании хирургии и химиотерапии. 9 больным была выполнена ампутация. 3 пациентам лечение проводилась только паллиативная химиотерапия в виду быстрого прогрессирования заболевания. Графические показатели результатов лечения больных с меланомой без ИРП приведены ниже. Следует отметить, что выживаемость в контрольной группе составило лишь 53,8% в срок в 31 мес. наблюдения, что соответствует общелитературным данным.
Пациентка Г. 48 лет наблюдается в РОНЦ РАМН с клиническим диагнозом: меланома кожи левой стопы T4bN0M0 Пс ст. Состояние после комбинированного лечения. Рецидив опухоли с наличием внутредермальных метастазов кожи области стопы.
Болеет в течении 2-х лет когда заметила рост родимого пятна кожи тыльной поверхности стопы. Образование поменяло цвет, увеличилось в размере, контактно кровоточит. Обратилась к врачам по месту жительства, при обследовании регионарны и отдаленных метастазов не выявлено. Пациентке выполнено иссечение опухоли. Диагностирована меланома кожи стопы T4bN0M0 Пс ст. В последующем получала иммунотерапию по 3 млн ЕД п\к через день в течении 1 года. Через 1,5 года после хирургического лечения у больной отмечается прогрессирование в виде локального рецидива и внутридермальных метастазов стопы и голени. Локально: Основной очаг размерами 4,6x2,7x2,5 см + множественные внутрикожные метастазы области стопы и нижней трети голени размерами до
По данным обследования отдаленных метастазов не выявлено, рентгенологически костно-деструктивных изменений со стороны костей стопы и голени не выявлено. Больной было предложено хирургическое лечение в виде проведения процедуры изолированной регионарной перфузии. 12.06.12 г. выполнено ИРП мелфаланом в дозе 86мг. Процедуру перенесла удовлетворительно, в послеоперационном периоде осложнений не было.
Через 6 мес после ИРП очагов не наблюдается. В настоящее время пациентка жива, без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения 35 мес (рис. 18). Рисунок 18 - вид после изолированной перфузии.
В данной группе рассматривается 21 пациент с местно-распространенными саркомами мягких тканей конечностей, которые были подвергнуты операции изолированной регионарной перфузии. Все пациенты были подвергнуты ИРП вследствие местного прогрессирования в виде локального распространения опухолевого процесса в пределах одной анатомической зоны. В исследование в результате селективного отбора включены пациенты с поражением верхней или нижней конечностей. В рамках работы пациенты с саркомами мягких тканей туловища, грудной клетки, средостения, забрюшинного пространства, головы и шеи не рассматривались.
Показатели безметастатической выживаемости при местно-распространенной форме меланомы кожи конечностей
Одна из первостепенных задач практической медицины это активное и своевременное выявление злокачественных заболеваний.
Меланома является злокачественной опухолью нейроэктдермальной природы, возникающая из синтезирующих пигмент меланоцитов, которые мигрируют в кожу и ткани глаза в процессе эмбрионального развития. В 7% случаев отмечается глазная форма меланомы. Приблизительно в 5% случаев меланома поражает другие органы. Также в 5% случаев манифестация болезни проявляется поражением только лимфатических узлов либо проявляется отдаленными метастазами. При этом первичный очаг не удается выявить доступными клиническими методами исследования. Около 40% случаев опухоль располагается на коже конечностей. Следует отметить, что на ранних стадиях заболевания, меланома лечится только хирургически и позволяет добиться выздоровления у 90% больных. Тем не менее, частота рецидивов после хирургического лечения ранних стадий может достигать от 5 до 10%. Традиционно меланома считается онкологическим заболеванием с вариабельным и непредсказуемым течением и справедливо ее считают «королевой опухолей». Одним из агрессивных вариантов меланомы является местно-распространенная форма меланомы с наличием сателлитов и транзиторных метастазов в мягкие ткани.
С прогрессом медицинской науки находят применение все новые методы лечения онкологических заболеваний. Одной из новых методик лечения больных с местно-распространенными формами сарком мягких тканей и меланомы кожи заключается в применении процедуры изолированной регионарной перфузии с применением высоких доз противоопухолевых препаратов.
В клинике общей онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 2010 по 2014 гг. процедуре ИРП подверглись 24 пациента с местно-распространенной формой меланомы кожи (группа №1) и 21 пациент с местно-распространенной формой саркомы мягких тканей (группа №2).
Применение процедуры изолированной регионарной перфузии у данной категории больных считаем оправданным, поскольку данная методика лечения позволяет сохранить пораженную конечность, нивелируя вероятность выполнения калечащей операции, и как следствие улучшается психологический аспект. Кроме того методика улучшает качество жизни, сокращает процесс реабилитации, улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.
В группе №1 рецидивы возникли у 9 больных (37,5%) в срок от 5 до 14 мес. Средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости 24,5 мес, медиана безрецидивной выживаемости 22 мес. Метастазы выявлены у 5 больных (22,7%) в срок от 5 до 9 мес. Имелись метастазы в печень у двоих пациентов и по одному случаю метастазирования в кости скелета, в легкие и забрюшинные лимфоузлы. Средний срок наблюдения безметастатичекой выживаемости составил 25,2 мес, медиана наблюдения составила 22 мес.
Прогрессирование в виде рецидивов и/или метастазов выявлено у 10 больных 41,7% в срок от 5 до 14 мес. Медиана выживаемости составила 28 мес. Смерть больных от прогрессирования заболевания после ИРП наступила в 2 случаях (8,3%) в срок 14 мес. в обоих случаях. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что однолетняя выживаемость достигает 100%. В то время как в контрольной группе этот показатель составляет 92,3%. Двухгодичная выживаемость в исследовательской группе составила 91,7%, а в контрольной группе этот же показатель составляет 53,8%. 102 Как мы видим, из нашего исследования следует, что процедура ИРП больным с местно-распространенной меланомой кожи конечностей позволяет улучшить двухлетнюю выживаемость практически в 2 раза по сравнению с контрольной группой.
Кроме того нами были проанализированы подгруппа веретеноклеточных и не веретеноклеточных меланом где смертность в подгруппе веретеноклеточных меланом составляет 11,1%, а в подгруппе не веретеноклеточных меланом этот показатель составляет 6,7%.
Злокачественные опухоли мягких тканей сравнительно редки. Во взрослой практике они составляют до 1%, в то время как у детей они составляют 6-7% и занимают 5 место. Саркомы мягких тканей практически с одинаковой частотой поражают мужчин и женщин с небольшим преобладанием последних. 1/3 больных это лица моложе 30 лет.
Морфологически различают более 20 видов опухолей имеющее мезенхимальное и нейроэктодермальное происхождение. Кроме того некоторые первичные опухоли скелета также могут возникать и в мягких тканях, и посему в названии таких опухолей указывается экстраскелетная или внекостная остеосаркома, хондросаркома или саркома Юинга. Также следует отметить, что многие опухоли невозможно отнести к одному конкретному виду сарком. Такие варианты опухолей относят к неклассифицируемым видам сарком. По мере совершенствования методов иммуногистохимической и молекулярной идентификации злокачественных опухолей, саркомы, ранее классифицируемые как фибросаркома, или злокачественная фиброзная гистиоцитома были отнесены к другим конкретным типам плеоморфных сарком.
Саркомы могут возникать в любой анатомической зоне, но чаще всего локализуются на конечностях (50%). Приблизительно в 40% поражается туловище и мягкие ткани забрюшинного пространства, 10% поражаются мягкие ткани головы и шеи.
Тем не менее, вследствие низкой онкологической настороженности населения и врачей других специальностей от 30 до 60% случаев больных с саркомами мягких тканей поступают в онкологические клиники уже в III и IV стадиях. В таких случаях в большинстве единственным хирургическим методом лечения является ампутация. Кроме того, не смотря на очевидный прогресс в лечении сарком мягких тканей, следует отметить, что результаты еще далеки от совершенства и рецидивы могут возникнуть от 25% до 60%.
В группе №2 больные с саркомой мягких тканей подвергнутых ИРП рецидивы и продолженный рост наблюдались у 3 (14,3%) из 21 больного в срок от 6 и до 12 мес. Медиана безрецидивной выживаемости составил 12 мес, а средний срок наблюдения безрецидивной выживаемости составил 19,4 мес. Метастазы появились у 3(14,3%) больных подвергнутых ИРП появились в срок от 5 до 10 мес. У всех трех пациентов метастазы появились в легких. Медиана наблюдения 15 мес. Средняя безметастатическая выживаемость 19,3 мес. Прогрессирование наступило у 4 (19%) пациентов.
Средний срок выживаемости 19,3 мес, медиана составила 15 мес. В исследовательской группе сарком мягких тканей подвергнутых ИРП из 21 больных умерло 2(9,5%) от прогрессирования основного заболевания. Обе смерти произошли в срок 24 месяца после ИРП.
При сравнении с контрольной группой летальности в первый год в обеих группах не было. Двухлетняя выживаемость в исследовательской группе составляет 90,5%, а в контрольной группе этот же показатель составляет 75%. А 5-летняя выживаемость в группе без ИРП составляет всего лишь 65,6%. Однако вследствие того что в исследовательской группе все случаи наблюдения носили проспективный характер со сроком наблюдения менее 5 лет, отдаленные результаты просчитать не представилось возможным. Тем не менее, результаты нашего исследования позволяют высказать мнение, что процедура ИРП эффективна в 90,5% в двухлетний срок против 75% таковых без ИРП.