Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Интерсфинктерная резекция прямой кишки 12
1.2 Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки 21
1.3 Качество жизни больных раком прямой кишки после комплексного лечения 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1 Дизайн исследования и общая характеристика исследуемых групп 35
2.2 Общая характеристика программ неоадъювантного лечения 46
2.3 Общая характеристика интерсфинктерных резекций и технические особенности их выполнения 51
2.4 Методы регистрации и статистического анализа результатов лечения 64
ГЛАВА 3 Непосредственные результаты лечения 68
3.1 Токсичность неоадъювантного лечения 68
3.2. Лечебный патоморфоз в тканях опухоли при использовании неоадъювантного лечения 72
3.3 Частота выполнения интерсфинктерной резекции в группах комбинированного и комплексного лечения 78
3.4. Послеоперационные осложнения 81
ГЛАВА 4. Отдаленные результаты лечения 86
4.1. Локорегионарные рецидивы рака прямой кишки 86
4.2. Сравнительная характеристика частоты возникновения метастазов рака при комплексном лечении 87
4.3. Выживаемость больных 90
4.4 Качество жизни больных после интерсфинктерной резекции и брюшно промежностной экстирпации прямой кишки 94
ГЛАВА 5. Обсуждение и заключение 98
Выводы 108
Приложения 110
- Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки
- Общая характеристика интерсфинктерных резекций и технические особенности их выполнения
- Лечебный патоморфоз в тканях опухоли при использовании неоадъювантного лечения
- Сравнительная характеристика частоты возникновения метастазов рака при комплексном лечении
Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработанности
Рак прямой кишки занимает 3-е место в структуре заболеваемости
злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта. Среди
новообразований толстой кишки на долю больных раком прямой кишки приходится
45 %, данные больные составляют 4-6 % в общей структуре злокачественных
новообразований [Заридзе, Д.Г. и соавт., 2015]. Из 1272 пациентов, радикально
оперированных в клинике проктологии «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», за более чем 30-летний период, у 652 пациентов (51,3%) был рак нижнеампулярного отдела прямой кишки [Барсуков Ю.А. и соавт., 2008].
Основным радикальным методом лечения больных раком прямой кишки является хирургический. Ключевой целью операции, влияющая напрямую на продолжительность жизни больного, является удаление опухоли в пределах здоровых тканей. В настоящее время брюшно-промежностная экстирпация (БПЭ) по-прежнему остается стандартным объемом хирургического вмешательства при локализации новообразования в нижнеампулярном отделе прямой кишки, когда дистальный край опухоли располагается ниже 5 см от анокутанной линии. Частота выполнения БПЭ достигает 53% [Nagtegaal, I.D. и соавт., 2005].
По сравнению со сфинктерсохраняющими операциями (ССО), выполнение БПЭ ассоциировано с высоким риском интраоперационной перфорации кишки по опухоли и положительным циркулярным краем резекции [Nakagoe, T. и соавт., 2004], что ставит под сомнение качество локального контроля и выживаемость больных после БПЭ.
В то же время, риск перфорации опухоли и положительного циркулярного края при ССО в три раза меньше по сравнению с БПЭ [Rullier E. и соавт., 2006]. Важным преимуществом ССО является сохранение внешнего облика тела, что, в свою очередь, оказывает влияние на качество жизни больного.
Таким образом, онкологические и функциональные преимущества
сфинктерсохраняющих операций над БПЭ являются свидетельством того, что сохранение сфинктера является не одной из хирургических опций, а новым золотым стандартом при лечении больного раком дистального отдела прямой кишки.
Для изменения исторически сложившегося подхода в сторону увеличения показаний к сохранению сфинктера и была разработана техника интерсфинктерных
резекций прямой кишки (ИСР) [Schiessel R. и соавт., 2005]. Целью данной операции является удаление опухоли с достижением адекватного дистального и циркулярного краев резекции, при этом сохраняя больному естественную функцию дефекации.
В настоящее время вопрос о том, необходимо ли больным раком прямой кишки
при локализации дистального полюса опухоли на расстоянии меньше 5см от
анокутанной линии, проводить комбинированное лечение, решен в пользу его
проведения. Об этом однозначно свидетельствуют последние публикации практических
рекомендаций по лечению рака прямой кишки [National Cancer Institute, Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). –
2012.v3.0.URL.
В отделении проктологии «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» созданы и реализуются
несколько программ комплексного лечения больных раком прямой кишки. В схему
неоадъювантного лечения, помимо лучевой терапии, включены разнонаправленные
радиомодификаторы и системная цитотоксическая терапия. При этом нами проведены
несколько исследований, результаты которых свидетельствуют о высокой
эффективности и приемлемой токсичности созданных программ [Барсуков Ю.А. и соавт., 2010]. Однако вопрос о безопасности и эффективности этих программ при локализации дистального полюса опухоли в аноректальной зоне, в непосредственной близости от структур замыкательного аппарата прямой кишки, требует дальнейшего изучения.
Так же в отделении проктологии «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» разработана модифицированная техника выполнения интерсфинктерных резекций прямой кишки, которая, в сочетании с мощным неоадъювантным воздействием, позволяет в большинстве случаев избежать выполнения БПЭ. В то же время, вопрос о целесообразности и онкологической обоснованности выполнения интерсфинктерных резекций при распространении рака прямой кишки на аноректальную зону в настоящее время однозначно не решен. Сдерживающими моментами являются, на наш взгляд, как отсутствие четких показаний к выполнению таких операций, так и отсутствие высокотехнологичных и эффективных программ комбинированного или комплексного лечения. В связи с этим, нам представляется важным оценить результаты интерсфинктерных брюшно-анальных резекций прямой кишки, выполняемых в качестве
этапа комплексного лечения больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки с распространением на аноректальную зону. Это позволит определить практическую ценность разработанной программы и выработать показания к использованию в лечении такого рода больных. Решению этой актуальной, с нашей точки зрения, задачи, посвящена данная работа.
Цель исследования
Улучшить качество жизни больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону за счет расширения показаний к интерсфинктерным резекциям прямой кишки после различных вариантов неоадъювантной термохимиолучевой терапии.
Задачи исследования
-
Изучить переносимость короткого и длинного курса термохимиолучевой терапии в комплексном лечении больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону по частоте и степени развития токсичности (в соответствии с классификацией NCI-CTC; v 3.0.).
-
Оценить эффективность короткого и длинного курса неоадъювантной термохимиолучевой терапии в комплексном лечении больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону по показателю частоты развития и выраженности лечебного патоморфоза в опухоли.
-
Оценить эффективность короткого курса неоадъювантной термохимиолучевой терапии в комплексном лечении больных раком прямой кишки без инфильтрации зубчатой линии и внутреннего сфинктера по критерию частоты выполнения ИСР прямой кишки.
-
Сравнить эффективность короткого и длинного курса неоадъювантной термохимиолучевой терапии в комплексном лечении больных раком прямой кишки с инфильтрацией зубчатой линии и внутреннего сфинктера по критерию частоты выполнения ИСР прямой кишки.
-
Сравнить частоту послеоперационных осложнений у больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону после БПЭ и ИСР прямой кишки.
-
Сравнить отдаленные результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону после БПЭ и ИСР прямой кишки по критериям частоты рецидивов рака, общей и безрецидивной выживаемости.
7. Сравнить качество жизни больных раком прямой кишки с переходом на
аноректальную зону после выполнения им БПЭ и ИСР прямой кишки в программе комплексного лечения.
Методология и методы исследования
Наше исследование основано на ретроспективном анализе результатов лечения 131 больного раком нижнеампулярного отдела прямой кишки. Больные были разделены на группы в зависимости от расположения опухоли относительно структур анального канала и вида проведенного лечения. Токсичность неоадъювантного лечения нами регистрировалась в промежуток времени от начала ТХЛТ до операции. Оценка характера токсических явлений и степень их тяжести проводилась в соответствии с критериями токсичности Национального Института Рака США (NCI–CTC). С целью оценки эффективности предоперационного лечения определялась степень лечебного патоморфоза в опухоли. Оценка производилась в соответствии с критериями патоморфоза опухоли, описанными Г. А. Лавниковой, 1976 г., Dworak, 1997 г. С целью оценки хирургических осложнений все они были первоначально поделены на интраоперационные, послеоперационные и поздние.
Для изучения качества жизни (КЖ) больных после проведенного комплексного лечения, нами использовалась анкета-вопросник, основанная на рекомендациях европейской организации исследования и лечения рака EORTC QLQ-C30, который наиболее часто используется в онкологии. В настоящем исследовании использовалась третья версия дополненная Bjordal и соавт. в 2000 году. Для описания специфических симптомов, отражающих качество жизни больных раком прямой кишки дополнительно использовался модуль QLQ-CR29.
Для облегчения интерпретации полученных данных по анкетам-вопросникам в соответствии с рекомендациями EORTC [145] все шкалы и отдельные вопросы линейно трансформированы и измерялись в пределах от 0 до 100, следующим образом:
Где Sy- количество баллов по шкале, Smin – минимально возможное количество баллов, Smax – максимально возможное количество баллов, Sx – полученное количество баллов по шкале анкеты.
Полученные показатели шкал качества жизни были статистически обработаны методом Wilson-Mann-Witney.
Статистическая обработка информации проводилась при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa, OK), версии 6. Безрецидивная выживаемость считалась от момента включения пациента в исследование до диагностики рецидива заболевания или смерти больного. Общая выживаемость считалась от момента включения пациента в исследование до его смерти. Общая и безрецидивная выживаемость анализировались по методу Kaplan-Meier и сравнивались по log-rank test.
Для сравнения качественных признаков использовался 2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р.
Научная новизна
Разработан дифференцированный подход к сфинктерсохраняющему
комплексному лечению больных раком прямой кишки с распространением на
аноректальную зону. Определены показания, установлена онкологическая
обоснованность и безопасность интерсфинктерной брюшно-анальной резекции прямой кишки у данной категории больных. Доказано лучшее качество жизни больных, перенесших, в рамках комплексного лечения, интерсфинктерную резекцию вместо брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки.
Теоретическая и практическая значимость
Внедрение в практику разработанных программ комплексного лечения улучшает результаты лечения больных раком прямой кишки с переходом на аноректальную зону. Дифференцированный подход к выбору варианта неоадъювантного лечения расширяет показания к брюшно-анальным интерсфинктерным резекциям прямой кишки и позволяет улучшить качество жизни данной категории больных без ущерба для онкологического радикализма. Вместе с тем, уменьшение количества экстирпаций, заканчивающихся формированием постоянной стомы, избавляет пациента от различных осложнений, ассоциированных с ней и имеет прямую экономическую выгоду.
Личный вклад
Автором самостоятельно проведен сбор и анализ информации из отечественных и
зарубежных источников литературы, посвященных комплексному лечению больных
раком прямой кишки и интерсфинктерным резекциям. Автор принимал активное
участие во всех этапах лечебного процесса у группы больных, вошедших в
исследование. Автором разработан дизайн исследования, произведен сбор данных на
основе медицинской документации; определены факторы для создания базы данных и
сформированы электронные таблицы для проведения статистического анализа.
Автором проведена статичстическая обработка данных и интерпретация данных,
полученных в результате исследования. Автором сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология (медицинские науки), пункту 4
Положения, выносимые на защиту
-
Интерсфинктерная резекция прямой кишки является безопасной, функциональной и онкологически обоснованной операцией в рамках комплексного лечения больных раком прямой кишки с локализацией дистального полюса опухоли в аноректальной зоне.
-
Качество жизни больных после интерсфинктерной резекции прямой кишки выше, чем у пациентов после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.
-
Короткий курс термохимиолучевой терапии является эффективным методом неоадъювантного лечения при локализации дистального полюса рака прямой кишки в аноректальной зоне без инфильтрации зубчатой линии и внутреннего сфинктера.
-
Длинный курс термохимиолучевой терапии является методом выбора неоадъювантного лечения больных раком прямой кишки при локализации дистального полюса на уровне зубчатой линии или инвазии внутреннего сфинктера.
Внедрение результатов исследования
Разработанная интерсфинктерная брюшно-анальная резекция прямой кишки в рамках программы комплексного лечения больных раком прямой кишки апробирована и успешно применяется в отделении проктологии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Апробация работы
Диссертация обсуждена на совместной научной конференции отделения
хирургического №3 (проктологического), отделения хирургического №6
(абдоминального) торако-абдоминального отдела, отделения радиологического, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического №7 (опухолей печени и поджелудочной железы), отделения радиохирургии, паталогоанатомического отделения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, состоявшейся 8 ноября 2016 года.
Публикации
По итогам исследования опубликовано 4 печатные работы, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 9 диаграммами и 23 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов. Список использованных источников содержит 191 наименование, из них 51 отечественных и 140 иностранных авторов.
Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки
В различных исследованиях частота общей 5-летней выживаемости больных варьирует от 79% до 97%, безрецидивная выживаемость находится в интервале от 69% до 87%. Tilney и Tekkis проанализировали 21 исследование, включающие 612 больных после ИСР, при этом (медиана) безрецидивная выживаемость составила 81,5%, частота локальных рецидивов 9,5% [170].
Akasu и др. исследовали факторы риска локального рецидивирования и прогрессирования рака прямой кишки. При этом рецидивы рака отмечены у 6,7% больных, а метастазы у 13%. Положительный край резекции, низкая дифференцировка опухоли и высокий предоперационный уровень онкомаркера СА19-9 ( 37U/ml) были факторами риска развития локального рецидива рака, а поражение регионарных лимфатических узлов, низкая дифференцировка и локализация дистального полюса опухоли в анальном канале были факторами риска развития отдаленных метастазов [53].
Kuo и др, сравнили группы больных после низкой передней резекции, ИСР и БПЭ. При этом была отмечена значительная разница между группами по показателю общей выживаемости. Больные после БПЭ имели статистически достоверно меньшую выживаемость по сравнению с больными после ИСР и низкой передней резекцией [112]. В одном из недавних исследований докладывались данные о 80% общей 5-летней выживаемости после ИСР и 69,1% безрецидивной выживаемости. При этом результаты общей выживаемости после ИСР лучше, чем после БПЭ, однако, разницы в безрецидивной выживаемости между больными не отмечено [158]. Все эти исследования свидетельствуют об онкологической обоснованности использования ИСР у больных раком прямой кишки.
В доступной литературе нами было обнаружено множество исследований, посвященных сравнению результатов лечения больных после БПЭ прямой кишки и сфинктеросохраняющих операций [137, 165]. В некоторых публикациях, среди прочих ССО, сравнивались результаты лечения после ИСР и БПЭ [3, 81, 115, 165]. Почти все исследователи докладывают о меньшей частоте локальных рецидивов после ИСР и лучшей выживаемости больных по сравнению с БПЭ. Все исследования носят ретроспективный характер, а на их результаты может влиять селективный отбор больных. Тем не менее, только в одном исследовании выявлены существенные различия между группами по стадии заболевания [112]. В таблице 1.4 представлены сводные данные результатов этих исследований.
Weiser и др. в своем исследовании отмечают, что больные, подвергнутые БПЭ, достоверно чаще были старше по возрасту (р=0,0006) и у них была ниже степень дифференцировки опухоли (р=0,03), однако группы не имели различий по стадиям опухоли. В этом исследовании больные после БПЭ имели результаты лечения хуже, в сравнении с больными после ИСР [178]. Saito и др., отметили в результатах своего исследования, что, хотя, больные после ИСР имели выше показатели общей выживаемости, показатели безрецидивной выживаемости не имели существенных различий. Исследователи делают заключение о том, что ИСР является онкологически обоснованной операцией, использование которой может уменьшить общее число больных, подвергаемых БПЭ [158].
Saito и др. опубликовали результаты своего исследования, в котором между группами не было статистической разницы по возрасту, полу и стадиям заболевания по символам T и N. Обнаружена статистически достоверная разница в общей выживаемости больных (р=0,033), однако показатель безрецидивной выживаемости не достиг статистической достоверности (р=0,714). Авторы делают вывод о том, что использование ИСР может уменьшить частоту БПЭ у больных, при этом не ухудшает онкологические результаты лечения [158].
Функциональные результаты ИСР являются вторым по значимости, после выживаемости больных, показателем эффективности лечения. Сохранение вегетативных нервных волокон является одним из основных условий ТМЭ, позволяющих рассчитывать на хорошие функциональные результаты операции. Можно выделить 4 основные зоны, в которых наиболее вероятны повреждение нервных стволов. Первая зона расположена у основания нижней брыжеечной артерии, в этой зоне возможно повреждение волокон симпатического гипогастрального нервного сплетения. Вторая зона расположена в пресакральной области, при выделении задней полуокружности прямой кишки в этой зоне есть опасность повреждения стволов гипогастральных нервов. Третья зона расположена по боковым поверхностям мезоретальной фасции, где расположены симпатические и парасимпатические нервные сплетения. В четвертой зоне находится кавернозное нервное сплетение, его повреждение возможно при выделении прямой кишки по передней полуокружности, что приводит к урологическим нарушениям у больных в послеоперационном периоде [116]. В таблице 1.3 представлены сводные данные по функциональным результатам, достигнутым в исследованиях различных авторов.
Общая характеристика интерсфинктерных резекций и технические особенности их выполнения
Всем больным, которые были включены в данное исследование, до операции проводилась лучевая терапия. При этом было использовано два принципиально разных режима лучевой терапии: короткий курс и длинный курс.
При проведении крупнофракционной лучевой терапии (короткий курс), в наших наблюдениях, разовая очаговая доза (РОД) составляла 5 Гр. Облучение проводится ежедневно, в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр. По изоэффекту эта доза эквивалентна СОД=40 Гр, подведенным методом ежедневного мелкого (стандартного 2Гр) фракционирования. При дистанционной лучевой терапии в облучаемый объем тканей включалась вся прямая кишка, параректальная клетчатка малого таза с захватом лимфатических коллекторов вдоль внутренних и наружных подвздошных сосудов, а также лимфатические узлы запирательной ямки. Верхняя граница облучения, как правило, располагалась на уровне промонториума. В объем облучения обязательно включались паховые лимфатические узлы, диафрагма таза, анальный канал.
При комбинированном лечении крупнофракционная ЛТ (КФЛТ) дополнялась локальной гипертермией (ЛГ), последняя проводилась начиная с 3-го сеанса облучения, ежедневно в СВЧ режиме радиоволн на отечественных аппаратах «Ялик», «Яхта-3», «Яхта-4» с частотой электромагнитных колебаний 915 и 460 МГц в течение 60 мин. Для этого применялись специальные антенны-излучатели, которые вводились в просвет прямой кишки. Данное оборудование позволяло равномерно прогреть ткани прямой кишки от слизистой до 2,5 см глубине при температурных режимах в пределах 42,5-43ПС. Короткий курс комбинированного лечения схематически изображен на рисунке 2.5 ГТ
В рамках короткого курса комплексного лечения помимо воздействия ЛГ, эффект лучевой терапии был потенцирован двукратным внутриректальным введением полимерной композиции, содержащей метронидазол в дозе 10гр/м и пероральным приемом Капецитабина 2000 мг/м2 (заявка на патент № 2011139679 от 30.09.2011г.). Короткий курс комплексного лечения схематически изображен на рисунке 2.6 МЗ
Оперативное вмешательство выполнялось через 4-6 недель после окончания неоадъювантного этапа лечения. Увеличение интервала времени до операции было обусловлено ожиданием максимального канцероцидного действия лучевой терапии, поскольку реализация лучевого повреждения в опухоли пролонгировано во времени [92, 14]. При локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки удлинение интервала до операции особенно важно для достижения максимального уменьшения размера опухоли, что позволяет выполнить сфинктеросохраняющую операцию в более выгодных условиях, избежав тем самым положительного края резекции.
При пролонгированном курсе комплексного лечения, дистанционная лучевая терапия проводилась 3 раза в неделю РОД 4 Гр до СОД 40 Гр. В объём облучения включалась первичная опухоль и регионарные лимфатические узлы таза, а так же паховые лимфатические узлы. Верхний уровень полей облучения включал общие подвздошные лимфатические узлы, нижний уровень – обтураторные лимфатические узлы, диафрагму таза и анальный канал.
Локальная гипертермия выполнялась после достижения суммарной дозы 16 Гр непосредственно перед или после сеанса лучевой терапии в течение 60 минут при температуре 42-45о С на аппарате «Яхта-4» в микроволновом режиме с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц. Всего проводилось от 3 до 5 сеансов локальной гипертермии в течение курса лечения. Лучевая терапия в режиме гипофракционирования сочеталась с двукратным внутриректальным введением полимерной композиции, содержащей метронидазол в дозе 10гр/м в дни проведения ЛГ, с недельным перерывом между введениями.
Длинный курс комплексного лечения включал химиотерапию капецитабином 850 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки дни 1-22, оксалиплатином 50 мг/м2 внутривенно в 3, 10, 17 дни облучения. Хирургическое лечение проводилось через 6-8 недель после окончания курса лучевой терапии. Пролонгированный курс ТХЛТ представлен на рисунке 2.7
Схема пролонгированного курса комплексного лечения В качестве премедикации перед введением оксалиплатина использовался ондансентрон 8 мг внутривенно и дексаметазон 8 мг внутривенно.
Метронидазол в составе полимерной композиции в концентрации 10 мг/м2 вводился внутриректально во время первого и третьего сеансов локальной гипертермии с экспозицией 5 часов перед сеансом лучевой терапии. В состав полимерной композиции входили: метронидазол 12-22%, альгинат натрия 4-6%, диметилсульфоксид – 2%, вода дистиллированная – до 100% (патент РФ № 2352359 от 20.04.2009 г. «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»). Данная лекарственная форма метронидазола обеспечивает длительную экспозицию и высокую концентрацию препарата в тканях для обеспечения максимального радио- и хемосенсибилизирующего эффекта. Длительный контакт метронидазола происходит за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а содержащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей. Перед введением метронидазола проводилась премедикация дексаметазоном 8 мг в/м, после введения проводилась водная нагрузка Sol.NaCl 0.9%-1600 в/в, лазикс 10 мг в/в.
Адьювантная химиотерапия проводилась при выявлении у пациентов поражения регионарных лимфатических узлов. Стандартной схемой адьювантной химиотерапии была XELOX.
Лечебный патоморфоз в тканях опухоли при использовании неоадъювантного лечения
Основным лимитирующим фактором применения предоперационной ТХЛТ являются токсические реакции, которые могут значительно усугубить состояние больного, а в исключительных случаях являться причиной смерти пациента. С этих позиций, изучение степени токсичности метода лечения является основополагающим элементом в определении безопасности его использования.
По данным литературы, крупнофракционная лучевая терапия хорошо переносится больными, в том числе при ее комбинации с локальной гипертермией, частота лучевых реакций не превышает 16% [48].
При анализе частоты токсических реакций в группе состоящей из 38 больных, после комбинированного лечения, нами не было зарегистрировано острых токсических реакций после проведенной, на фоне локальной гипертермии, крупнофракционной лучевой терапии.
Программа комплексного лечения подразумевает одновременное использование нескольких компонентов, таких как лучевая терапия, ЭАС метронидазола, локальная гипертермия и химиотерапия. Каждый из них имеет свои наиболее характерные проявления токсичности, вместе с тем при совместном применении не представляется возможным сказать доподлинно в результате использования какого именно из элементов лечения развилось то или иное токсическое явление.
При оценке общей частоты токсических проявлений комплексного лечения нами не отмечена разница между больными, которым проведена крупнофракционная лучевая терапия и теми, кто получал лечение в режиме гипофракционирования (диаграмма 3.1). Общая частота токсичности при комплексном лечении (40Гр+Xel+ПРМ) Общая частота токсичности при комплексном лечении (25Гр+Кс+ПРМ) Токсичности НЕТ Токсичность ЕСТЬ
При анализе характера токсичности (табл. 3.1) отмечено, что нейротоксичность была наиболее частым видом отрицательной реакции при комплексном лечении по программе короткого курса ТХЛТ (22,86%), реже (14,27%) при этом варианте неоадъювантного лечения наблюдалась гастроинтестинальная токсичность, в то время как при длинном курсе ТХЛТ гастроинтестинальная токсичность была основным отрицательным проявлением лечения с частотой встречаемости равной 26,08%, другие виды токсичности были единичными.
Учитывая особенности лечения в каждой из программ, полученные данные нам представляются вполне закономерными. Так, при коротком курсе ТХЛТ кратность введения ЭАС метронидазола равна двум в неделю, что скорее всего и обусловило высокий показатель нейротоксичности у этих больных. В то же время при длинном курсе ТХЛТ препарат метронидазола вводится всего один раз в неделю, однако используется ПХТ комбинацией таких препаратов как кселода и оксалиплатин, что, в свою очередь увеличило частоту гастроинтестинальной токсичности.
Важнейшим критерием безопасности ТХЛТ является не только частота развития токсических явлений, но и степень их выраженности. В нашем исследовании проведена оценка характера токсических проявлений и степени их тяжести в соответствии с Общепринятыми критериями токсичности Национального Института Рака США (NCI–CTC v 3.0, 2006). Согласно используемой классификации, выделяют 4 степени токсичности. Токсические реакции, ограничивающиеся жалобами пациентов или нарушениями, не влияющими на качество жизни, соответствуют легкой (I степени) токсичности. При объективных нарушениях, ухудшающих функцию, но не влияющих на ежедневную активность больных, соответствует умеренной (II степени) токсичности. Тяжелые объективные расстройства, нарушающие и функцию, и ежедневную активность пациентов, соответствуют тяжелой (III степени) токсичности. Крайне тяжелой (IV степени) токсичности, соответствует полной непереносимости используемых препаратов. На диаграммах 3.2 и 3.3 представлены частота возникновения различной степени токсичности при использовании соответствующих программ неоадъювантной ТХЛТ. Диаграмма 3.2 — Частота различных степеней токсичности при комплексном лечении с использованием короткого курса лучевой терапии (25Гр+Кс+ПРМ)
Частота различных степеней токсичности при комплексном лечении с использованием пролонгированного курса лучевой терапии (40Гр+Xel+ПРМ) Несмотря на то, что в общей частоте токсических проявлений между группами больных, которым была проведена ТХЛТ по короткому и длинному курсу, достоверных различий не отмечено, степень тяжести их проявлений имели существенные отличия в частоте развития (табл. 3.2).
Частота развития различных степеней токсических реакций в группе больных после короткого и длинного курса ТХЛТ Степень токсичности I степень II степень III степень IV степень Вид ТХЛТ абс.ч (%) абс.ч (%) абс.ч (%) абс.ч (%) 25Гр+Кс+ПРМN= 70 13 (18,88%) 5 (7,13%) 12 (18,28%) 0 40Гр+Хе1+ПРМN= 23 1 (4,34%) 2 (8,69%) 7 (30,42%) 0 - различия между группами не достоверны (р 0,05)
При коротком курсе лечения чаще всего наблюдалась легкая степень (I степень) токсичности. В то же время III степень токсичности отмечалась при пролонгированном курсе в 30,42% случаях, что гораздо выше аналогичного показателя короткого курса, составившего 18,28%. Разница в частоте развития токсических реакций III степени не достигала достоверной разницы, хотя показатели стремились к достоверности.
Лечебный патоморфоз после лучевой терапии отражает дистрофические и некробиотические изменения в опухолевой ткани и является прямым следствием ее противоопухолевого действия. Степень лечебного патоморфоза является основным фактором в определении эффективности неоадюъвантного лечения. Режим ХЛТ и время до операции, по всей видимости, являются такими же важными факторами, как стадия опухоли и индивидуальные особенности больного (биология опухоли) [63, 78, 85, 134, 172].
Степень лечебного патоморфоза в опухоли является независимым прогностическим фактором отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки [118, 146]. Более того, у больных раком прямой кишки при локализации опухоли в аноректальной зоне, степень лечебного патоморфоза, имея свое клиническое проявление в виде уменьшения размеров первичной опухоли и понижения ее стадии, приобретает важное значение для сохранения целостности сфинктера.
С целью оценки эффективности используемых программ неоадъювантного лечения, нами определялась степень лечебного патоморфоза в удаленной опухоли, при этом была использована классификация Г.А.Лавниковой, 1976 г., Dworak, 1997 г [38, 76]. Данная классификация подразумевает выделение 4-х степеней лечебного патоморфоза, в зависимости от выраженности постлучевых изменений. При этом при 1-й степени изменения в опухоли носят минимальный характер, а при 4-й степени жизнеспособные опухолевые клетки не определяются.
Изучение выраженности лечебного патоморфоза в опухоли проведено при трех вариантах используемого неоадъювантного лечения. Частота патоморфоза при комбинированном лечении больных, т.е. после короткого курса крупнофракционной лучевой терапии с использованием в качестве радиомодификатора только локальной гипертермии (25Гр+ЛГ) отражена на диаграмме 3.4 .
Сравнительная характеристика частоты возникновения метастазов рака при комплексном лечении
При анализе частоты отдаленного метастазирования у больных после комплексного лечения нами зарегистрировано 6 случаев прогрессирования заболевания из 93 больных (5,58%). Медиана наблюдения составила 40,7 месяцев. При этом в 5-ти случаях метастазы обнаруживались у больных после короткого курса неоадьювантной ТХЛТ, а в одном случае после длинного курса ТХЛТ, что составило 7,1% и 4,3% соответственно. При этом, хотя при длинном курсе ТХЛТ и отмечается меньшая частота отдаленных метастазов, разница между группами не достигает статистической достоверности.
В таблице 4.2 приведены данные об отдаленных метастазах, возникших у больных после комплексного лечения в зависимости от стадии заболевания по классификации TNM Таблица 4.2 — Метастазы рака после комплексного лечения в зависимости от стадии опухолевого процесса Вид лечения Стадия опухолевого процесса T2N0M0кол. рец.(абс. число) T3N0M0кол. рец.(абс. число) T2-3N1-2M0 кол. рец.(абс. число) Короткийкурс(25Гр+Кс+ПРМ) 0 (19) (0%) 1 (32) (3,1%) 4 (19) (21,0%) Длинный курс (40Гр+Xel+ПРМ) 0 (5) (0%) 1 (9) (11,1%) 0 (9) (0%) – различия достоверны (р 0,05). При анализе данных таблицы 4.2, отмечается достоверная разница в частоте метастазирования между группами короткого и пролонгированного курса ТХЛТ при прогностически неблагоприятной стадии опухолевого процесса T2-3N1-2M0 (III стадия). Данное наблюдение представляется нам закономерным так как при длинном курсе больному проводилась полихимиотерапия препаратами Кселода и Оксалиплатин, в то время как при коротком курсе мототерапия препаратом Кселода.
Больные после комплексного лечения, у которых развились отдаленные метастазы, имели различное гистологическое строение опухолей. У 5-и больных была умереннодифференцированная аденокарцинома, у одного больного опухоль имела строение высокодифференцированной аденокарциномы.
При исследовании частоты метастазирования, в зависимости от степени лечебного патоморфоза в опухоли, нами отмечена прямая взаимосвязь между данными показателями, данная зависимость отражена на рисунке 4.1 3 1
При анализе данных, отраженных на рисунке 4.1, отмечена прямая зависимость частоты прогрессирования заболевания от степени лечебного патоморфоза в опухоли, при этом наибольшая частота метастазов отмечена при I степени патоморфоза, в то время как при IV степени у больных метастазов не наблюдалось.
Частота отдаленных метастазов при различной выраженности лечебного патоморфоза в опухоли Степень патоморфоза Iст n=15 Пст n=39 Піст n=33 IVст n=6 Метастазы Абс.число (%) 3 (20.0%) 2 (5.12%) 1 (3.03%) 0 (0%) различия не достоверны (р 0,05). Различия в частоте метастазирования в зависимости от степени лечебного патоморфоза, также отражают прямую зависимость вероятности прогрессирования заболевания от степени лечебного патоморфоза. Однако различия, хотя и стремятся к достоверности, но статистической достоверности не достигают для того, чтобы можно было сделать однозначный вывод о независимой прогностической значимости степени лечебного патоморфоза в опухоли на отдаленные результаты лечения больных.
При анализе частоты появления отдаленных метастазов у больных в зависимости от объема выполненной операции отмечено, что у 2-х больных была выполнена ИСР (3,5%), а у 4-х БПЭ прямой кишки (11,1%). Разница не носит статистической достоверности, однако результаты закономерны, так как ИСР выполнялась чаще больным, у которых был более выражен клинический эффект от проведенного неоадъювантного лечения, что в последующем выражалось в большей степени регистрируемого лечебного патоморфоза опухоли. Именно поэтому, нам представляется, что у больных после ИСР в последующем наблюдении в меньшем проценте случаев регистрировались отдаленные метастазы. Очевидно, что в нашем исследовании, объем выполненной операции не имел независимого прогностического значения в прогрессировании заболевания.
При анализе общей и безрецидивной выживаемости больных после комплексного лечения, в зависимости от вида выполненной операции статически достоверной разницы не отмечено (Рис. 4.2 и 4.3).
При анализе 3-хлетней безрецидивной выживаемости у больных после БПЭ и ИСР с медианой наблюдения 40.7 месяцев отмечено, что выживаемость после сфинктеросохраняющей ИСР составила 96,1%, и была лучше, чем у больных после БПЭ, в группе которой она составила 85,7%. Показатель не имел стастистической достоверности, р=0,75. Здесь, как и в последующих наблюдениях, когда мы сравнивали выживаемость в этих двух группах больных, принципиальное значение имело не преимущество ИСР по сравнению с БПЭ, а то, что у больных, которым выполнена сфинктеросохраняющая операция, общая и безрецидивная выживаемость были не хуже, чем у тех, кому выполнялась экстирпация прямой кишки.
Общая выживаемость после комплексного лечения в зависимости от вида операции (БПЭ и ИСР) Log-Rank test p=0.75. Рисунок 4.3 — Безрецидивная выживаемость после комплексного лечения в зависимости от вида операции (БПЭ и ИСР) Log-Rank test p=0.59.
При анализе выживаемости больных в группах БПЭ и ИСР, у которых была запущенные формы рака (III стадия), также не отмечено достоверной разницы, показатель выживаемости больных после ИСР был лучше, чем после БПЭ (100% после ИСР и 89% после БПЭ). Рисунок 4.4.
Так же нами были изучены результаты выживаемости больных после комплексного лечения, у которых была отмечена 3 и 4 степень лечебного патоморфоза (рис.4.5), при этом показатель трехлетней безрецидивной выживаемости у больных после ИСР был 100%, а в группе больных после БПЭ 78,2%. Соответственно, при условии выраженного эффекта от предоперационного лечения, безрецидивная выживаемость у больных после ИСР была лучше, чем после БПЭ прямой кишки.
Полученные данные свидетельствуют об онкологической безопасности выполнения больным раком прямой кишки ИСР в условиях комплексного лечения. Рисунок 4.4 — Общая выживаемость после комплексного лечения в зависимости от вида операции (БПЭ и ИСР) у больных с III стадией заболевания Log-Rank test p=0.62.