«Индивидуализация лечения больных раком яичников» Хохлова Светлана Викторовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Общая характеристика рака яичников 11

1.1.1. Молекулярно-биологические и клинические особенности рака яичников 11

1.1.2. Клинические и лабораторные факторы прогноза 21

1.1.3. Молекулярно-биологические факторы прогноза 32

1.2. Лекарственный подход к лечению больных первичным раком яичников 41

1.2.1. Эффективность различных режимов химиотерапии больных первичным РЯ 41

1.2.2. Роль консолидирующей/поддерживающей терапии в лечении РЯ 52

1.2.3. Таргетные препараты в лечении больных первичным РЯ 57

1.2.4. Роль маркера СА-125 в наблюдении за пациентками после первичного лечения 62

1.3. Основные принципы лечения рецидивов у больных РЯ 64

1.3.1. Лечение пациенток раком яичников с первым рецидивом 65

1.3.2. Лекарственное лечение больных с рецидивами РЯ, развившимися более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии 67

1.3.3. Лекарственное лечение больных с платинорезистентными рецидивами рака яичников (возникновение рецидива ранее чем

через 6 месяцев от окончания первичной терапии) 77

1.3.4. Роль антиангиогенных препаратов в лечении больных с платинорезистентыми/рефрактерными рецидивами РЯ 78

1.4. Гормонотерапия в лечении больных РЯ 81

1.5. Таргетная терапия в лечении рецидивов у больных РЯ 83

1.6. Заключение 87

Глава 2. Результаты собственных исследований 89

2.1. Оценка непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения первичным РЯ 89

2.1.1. Материалы и методы з

2.1.2. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток раком яичников на первом этапе 116

2.2. Рациональный выбор лекарственного лечения больных с рецидивами РЯ 186

2.2.1. Материалы и методы (больные со всеми рецидивами) 186

2.2.2. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток со всеми рецидивами РЯ 208

2.2.3. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток при первом рецидиве 211

2.2.4. Лечение больных с платинорезистентными рецидивами рака яичников 219

2.2.5. Роль бевацизумаба в лечении платинорезистентных рецидивов рака яичников 228

2.2.6. Лечение больных с частично чувствительными рецидивами рака яичников 231

2.2.7. Лечение пациенток с платиночувствительными рецидивами рака яичников (с интервалом после окончания первичного лечения более чем через 12 месяцев) 237

2.2.8. Оценка эффективности и токсичности лечения трабектедин-содержащих режимов 243

2.3. Прогностическое значение молекулярно-биологических и генетических факторов у больных РЯ 251

2.3.1. Материалы и методы (определение мутаций reHaBRCAl,2) 251

2.3.2. Клинические особенности BRCA- ассоциированного РЯ 260

2.3.3. Роль экспрессионного уровня Ki-67, р53, рецепторов VEGFR, EGFR, F1ER2 и РЭ и РП в прогнозе лечения пациенток РЯ 266

ГЛАВА 3. Обсуждение 285

Выводы 302

Список сокращений 307

Приложение 1 309

Список литературы 3

• Молекулярно-биологические факторы прогноза
• Лекарственное лечение больных с рецидивами РЯ, развившимися более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии
• Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток раком яичников на первом этапе
• Прогностическое значение молекулярно-биологических и генетических факторов у больных РЯ

Введение к работе

Актуальность темы

Ежегодно в мире заболевает и погибает от прогрессировать рака яичников (РЯ) более 210000 и 14000 женщин соответственно. В России в 2012 г. зарегистрировано 12935 новых случаев заболевания РЯ и за период с 2007 по 2012 гг. отмечается прирост абсолютного числа заболевших на 2,6% [М.И.Давыдов, Е.М.Аксель, 2012].

Стандартным подходом к первичному лечению рака яичников уже два десятилетия продолжает оставаться хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и таксанов. Анализ клинических исследований часто демонстрирует противоречивые данные, которые связаны с разнородностью популяций пациенток по своим клинико-морфологическим характеристикам. Гетерогенность РЯ как по биологическим характеристикам, так и по ответу на стандартное лечение, диктует необходимость проведения исследований отдельно для каждого морфологического варианта опухоли. До сих пор не определено рациональное сочетание циторе-дуктивной операции и химиотерапии при III-IV стадиях РЯ.

Выбор II и последующих линий терапии уже более 20 лет основан на 6-месячном интервале от окончания предшествующего лечения, разработанный в то время, когда в арсенале химиотерапевта из цитостатиков были только препараты платины. С расширением лекарственных возможностей и появлением большого количества активных препаратов, роль препаратов платины требует пересмотра с определением группы больных, в которой польза от их применения будет максимальная.

В подходах к лечению платинорезистентного рецидива РЯ мало что изменилось за последние годы, непосредственная эффективность всех активных цитостатиков схожа (10-30%) и прогноз больных остается неблагоприятным, что, во-первых, создает острую необходимость в новых препаратах с отличным от цитотоксического механизма действия, и, во-вторых, требует использования более щадящего в отношении переносимости лечения.

В последние годы основные научные направления при РЯ связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании не только клинико-морфологических факторов, но и молекулярно-биологических и генетических прогностических и предик-

тивных маркеров. Пока не до конца понятна роль многих генов, функция которых изменяется при РЯ, какой уровень экспрессии считать гиперэкспрессией, а также как эти знания могут служить ориентиром для назначения селективной терапии.

Таким образом, с развитием науки возросло наше понимание биологии РЯ и назрела необходимость изучения клинически значимых молекулярных мишеней. Значительная разнородность самой нозологии диктует необходимость поиска реальных возможностей индивидуализации терапии, совершенствование лекарственных подходов с оптимизацией лечебных алгоритмов и внедрению как новых питостатиче-ских, так и таргетных препаратов в клиническую практику.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных РЯ за счет индивидуализации лекарственного лечения, с помощью выявления клинических и молекулярных прогностических маркеров эффективности и внедрения новых противоопухолевых препаратов.

Задачи исследования

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ, получавших различные платиновые режимы химиотерапии (XT) I линии и проанализировать взаимосвязь клинических и морфологических факторов с результатами лечения.

2. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинические, морфологические и биологические параметры, с помощью которых сформировать прогностическую модель эффективности химиотерапии I линии у больных РЯ.

3. Оценить частоту выявления рецепторов сосудистого (VEGFR), эпи-дермального фактора роста (EGFR), статуса HER2, р53, Ki-67, рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) в опухолевой ткани больных РЯ иммуногистохимическим методом (ИГХ) и изучить прогностическую значимость данных показателей.

4. Определить частоту терминальных мутаций в генах BRCA1,2 у больных РЯ и изучить прогностическое и предикторное значение данного показателя при проведении лекарственного лечения.

5. Разработать новые схемы I линии лечения светло клеточной и муцинозной аденокарциномы яичников.

6. Разработать оптимальную последовательность лекарственного лечения у больных с рецидивами РЯ и определить оптимальное время от окончания первичного лечения до прогрессировать, влияющее на отдаленные результаты лечения при платиновой реиндукции.

7. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ при использовании новых препаратов (трабектедин, бевацизумаб).

Научная новизна

В результате проведенного анализа лечения 724 больных РЯ стандартными комбинациями химиотерапии достоверно доказано большее влияние на продолжительность жизни адекватности лечения, а не характеристик опухолевого процесса. Показана целесообразность первичной максимально агрессивной циторедуктивной операции. В I линии лечении больных со светлоклеточной и муцинозной аденокар-циномой яичников доказано преимущество комбинации иринотекана с цисплати-ном.

Проведенное исследование позволило оптимизировать алгоритм лечения пациенток с рецидивами РЯ. При частично платиночувствительном рецидиве РЯ показано преимущество назначения бесплатиновых комбинаций, при платинорезистентном рецидиве - высокая эффективность антрациклинсодержащих режимов и необходимость включения бевацизумаба в программы лечения.

Выявлена корреляция между клиническими проявлениями заболевания и результатами лечения больных с первым рецидивом РЯ, что свидетельствует о необходимости четкого соблюдения алгоритма наблюдения в виде обследований объективными методами и измерения маркера СА-125 после окончания первичного лечения для более раннего выявления рецидива болезни.

Достоверно доказано восстановление платиновой чувствительности при повторном ее назначении в случае развития рецидива через 12,5 месяцев, а не через 6 месяцев после завершения XT I линии, как принято в настоящее время.

Впервые в России проанализирована частота выявления VEGFR, EGFR, статуса HER2 рецептора, р53, Ki-67, РЭ и РП и их прогностическая роль. Определены значимые пороговые уровни пролиферативной активности опухоли (Ki-67) и РЭ, негативно влияющие на отдаленные результаты лечения больных РЯ, что позволит в дальнейшем

использовать эти маркеры для выбора терапии. Остальные вышеуказанные молекулярные маркеры не продемонстрировали своего влияния на прогноз жизни больных.

На Российской популяции пациенток проанализирована частота мутаций в гене BRCA1,2. Проведенный молекулярно-генетический анализ Российской популяции больных не продемонстрировал более высокой эффективности платиносодержащих режимов I линии XT при BRCA-ассоциированном раке яичников.

Доказана высокая эффективность новых препаратов (трабектедин и бевацизу-маб) в лечении рецидивов РЯ.

Практическая значимость

Полученные в исследовании данные имеют огромное практическое значение, поскольку на их основании сформулирована современная стратегия комбинированного лечения рака яичников. Доказано, что на продолжительность жизни больных не влияют ни возраст, ни стадия, ни общесоматический статус пациенток, ни характеристика опухоли перед лечением, а лишь качество и сроки проводимого лечения (агрессивность первичной циторедуктивной операции, соблюдение сроков и доз XT I линии). Полученные данные не рекомендуют отказывать в лечении, в том числе и хирургическом, пациенткам пожилого возраста и больным с неблагоприятными прогностическими факторами.

Предложен к практическому применению новый интервал для платиновой ре-индукции при первом рецидиве РЯ (свыше 12,5 месяцев), что дает основание при меньшем его значении рекомендовать применение во II линии неплатиновых комбинаций препаратов. Бевацизумаб предложен для лечения больных с платинорези-стентным рецидивом РЯ в составе комбинированных режимов. На основании общедоступного ИГХ анализа выделены прогностические факторы выживаемости без прогрессировать больных (РЭ и Ki-67), которые могут быть использованы в повседневной практике.

Сформулированы рекомендации по комбинированному первичному лечению РЯ и оптимизирована лекарственная терапия рецидивов заболевания. Изученные лечебные и лекарственные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию как в специализированных центрах, так и в районных и областных диспансерах РФ в повседневной практике лечения больных РЯ.

Личный вклад

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, определены цели и задач исследования. Самостоятельно проводилась работа в архиве ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», а также проспективный набор пациенток в исследование. Математико-статистическая обработка данных проводилась с личным участием автора. Автором осуществлен анализ, интерпретация собранных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Результаты представленной исследовательской работы неоднократно докладывались на Российских конференциях по лечению онкогинекологических больных и на Международном конгрессе онкогинекологов (IGCS 2012 г. в Ванкувере).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 «онкология», конкретно пунктам 2,6.

Положения выносимые на защиту

1. Клинико-морфологические особенности больных раком яичников IC-IV стадиями, которым проводилось комбинированное лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина за период с 1995 г. по 2013 г.

2. Результаты лечения различными платиносодержащими режимами химиотерапии I линии больных РЯ в зависимости от клинико-морфологических прогностических факторов.

3. Предложены на основании выявления независимых факторов прогноза прогностические модели, которые позволяют индивидуализировать риск прогрессировать и смерти при первичном лечении пациенток РЯ.

4. Определена роль и место циторедуктивной операции в первичном лечении РЯ.

5. При рецидивах РЯ оптимизирован алгоритм лечения пациенток.

6. Результаты эффективности и токсичности новых режимов химиотерапии (трабектедина с доксорубицином и цисплатином) в лечении частично пла-тиночувствительного и платиночувствительного рецидивов РЯ.

7. Предложен алгоритм лечения первого рецидива РЯ, основанный на определении нового интервала времени от окончания первичного лечения плати-

носодержащими режимами до возникновения рецидива, когда оптимальна платиновая реиндукция.

8. Даны четкие рекомендации по времени начала терапии первого рецидива.

9. Результаты анализа ряда молекулярно-биологических факторов как прогностических маркеров выживаемости больных.

10. Результаты генетического анализа на носительство терминальных мутаций у пациенток РЯ. Результаты лечения пациенток РЯ в зависимости от статуса BRCA1 и BRCA2.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», отражены в рекомендациях Ассоциации онкологов России, Российского общества клинических онкологов.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены 26 марта 2015 г. на совместной научной конференции отделений химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, гинекологического, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей), опухолей женской репродуктивной системы научно-исследовательского института (НИИ) клинической онкологии, отделения радиохирургии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 31 научная работа, из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 132 таблицами и 105 рисунками. Библиографический список включает 249 источников: 40 отечественных и 209 зарубежных.

Молекулярно-биологические факторы прогноза

В настоящее время считается, что high-grade серозные аденокарциномы яичников развиваются в 50-60% вследствие интеграции трубного эпителия в яичник, так как по данным ИГХ в этих опухолях находят мюллеровы маркеры (РАХ8, р16, FAS, Rsf-1, cyclin El), а для мезотелия характерны мезенхимальные маркеры. Но все же в 40-50% случаев high-grade серозных аденокарцином яичников могут развиваться вследствие инвагинации мезотелия, покрывающего яичник, то есть может развиваться опухоль с наличием мезенхимальных маркеров. Ряд исследований, в основе которых лежит анализ генной экспрессии, выделили несколько отличных друг от друга молекулярных подтипов high-grade серозных аденокарцином яичников, которые говорят о значительной гетерогенности внутри этого подтипа [222]. Выделяют мезенхимальный подтип high-grade серозной аденокарциномы яичников, характеризующийся высоким уровнем экспрессии N-кадхерина и Р-кадхерина и низким содержанием СА-125 и MUC1, при котором отмечены самые низкие цифры продолжительности жизни. И в этом подтипе обнаружен высокий уровень маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (VEGF, маркера клеточной адгезии, ростовые факторы роста). Это первые работы по созданию молекулярной — генетической классификации рака яичников.

Получается, что понятие эпителиальные опухоли яичников не верно, так как истинными опухолями яичников являются только герминогенные и стромальные, а рак яичников — это вторичное их поражение вследствие либо заброса трубного эпителия, либо инвагинации мезотелия в ткань органа.

Клинические особенности рака яичников в зависимости от гистологического типа Тип 1 рака яичников — это опухоли с высокой степенью дифференцировки, медленно растущие, в основном локализуются в одном яичнике и часто их можно выявить на ранних стадиях. Так как опухоли медленно растущие, то и химиотерапия мало эффективна, так как она в первую очередь направлена на быстропролиферирующие опухоли (опухоли типа 2). Поэтому ответ на стандартную терапию опухолей 1 типа крайне низкий. Наиболее перспективным направлением для развития лечения этих опухолей является применение таргетных препаратов, направленных на блокирование активных сигнальных путей (ингибиторы МАРК, KRAS, ERBB2, BRAF).

Некоторые исследования последних лет показывают, что гастроинтестинальный тип муцинозной аденокарциномы — это вторичная опухоль и поражает яичник вторично вследствие заброса опухоли из ЖКТ. Также есть мнение, что муцинозная аденокарцинома развивается из эндоцервикса вследствие заброса его муцинозного эпителия, схожего с гастроинтестинальным, в яичник. И возможно к лечению муцинозной аденокарциномы яичников следует подходить как к лечению опухолей ЖКТ.

Low-grade светлоклеточные и эндометриоидные аденокарциномы яичников развиваются из эндометриоидных кист (эндометриоза), которые попадают и на яичник. Механизм образования эндометриоза не до конца изучен, но существует мнение, что эндометриоз развивается вследствие метаплазии ретроградно поступающего эпителия из эндометрия в период менструации. Находят одни и те же молекулярно-генетические нарушения и в эндометриозе и в светлоклеточной и эндометриальнои аденокарциноме яичников. Получается, что и эти гистологические варианты опухоли развиваются из эндометриальнои ткани, а яичник вовлечен вторично. В пользу этой теории развития эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномы говорят работы эпидемиологов, которые показали, что протективный эффект перевязки труб привел к снижению только этих типов опухоли, так как перекрывается обратный заброс ткани эндометрия из полости матки, но не снизил заболеваемость низкодифференцированной серозной аденокарциномой, так как это не перекрывало имплантацию трубного эпителия с фибрий на яичник [11, 33, 129].

Тип 2 рака яичников — это агрессивные опухоли, которые уже при первичном обращении имеют распространенный характер и хорошо отвечают на стандартную химиотерапию, но и быстро прогрессируют. Для улучшения лечения данной группы больных требуется поиск специфических биомаркеров для более точного выбора лечения. Так как в этой группе в большом проценте случаев встречаются различного рода нарушения в системе репарации ДНК (инактивация или мутация гена BRCA), следовательно, кроме прапаратов платины, которые и так используются в лечении рака яичников, перспективным является использование нового класса таргетных препаратов-ингибиторов PARP.

Светпоклеточная аденокарцинома яичников

Некоторые патологи докладывают о том, что часто низкодифференцированная серозная аденокарцинома имеет светлоклеточный компонент, и диагноз выставляют как светлоклеточная аденокарцинома яичников. А вероятно процент данного гистологического варианта в реальности меньше. По данным американских авторов 5-летняя выживаемость при ранних стадиях светлоклеточной адеенокарциномы яичников составляет для ІА/ІВ — 84%, для 1С — 64% [117]. Генный экспрессионный профиль схож с профилем эндометриоидной аденокарциномы и светлоклеточной аденокарциномой почки [49]. Однако HIF1A экспрессируется в светлоклеточной аденокарциноме яичников, а вот мутации гена VHL не обнаруживается. Роль химиотерапии в адъювантном лечении светлоклеточной аденокарциноми неясна из-за малого числа пациенток, включенных в исследования роли адъювантной химиотерапии при раке яичников. 5-летняя выживаемость 37 больных в группе наблюдения составила 71% по сравнению с 60% у пациенток, получивших адъювантную химиотерапию [117]. При анализе роли лучевой терапии в адъювантном лечении рака яичников было продемонстрировано преимущество данного метода именно для светлоклеточного гистотипа опухоли. При распространенных стадиях светлоклеточной аденокарциномы эффект платиновой терапии достаточно низкий по сравнению с эффектом при низкодифференцированной аденокарциноме яичников. Еще в 1996 г. Goff et al. описывал всего 48% объективного ответа на платиновую терапию в первой линии лечения III стадии светлоклеточной аденокарциномы яичников по сравнению с 71% ответа при этой же стадии серозной аденокарциномы яичников [100]. При анализе объективных ответов во всех исследованиях 1-ой линии лечения рака яичников, ответ на лечение платиновой и где-то таксановой терапии больных со светлоклеточной аденокарциномой яичников варьирует от 22 до 56% по сравнению с 70-80% эффекта при лечении пациенток с серозной аденокарциномой яичников [78]. Авторы связывают такой разброс в объективных ответах именно с тем, что часто патоморфологи путают светлоклеточную аденокарциному яичников с низкодифференцированной аденокарциномой яичников. Выживаемость больных со светлоклеточной аденокарциномой яичников также очень низкая. В мета-анализе, который включал более 8000 пациенток раком яичников в 7 рандомизированных исследованиях по изучению первой линии лечения рака яичников, у 221 женщины была зарегистрирована светлоклеточная аденокарцинома III/IV стадии заболевания. Медиана продолжительности жизни этих пациенток составила 21,3 мес. по сравнению с 40,8 мес. у больных с серозным гистологическим вариантом опухоли [146]. В связи с низким эффектом платиновой и таксановой терапии при светлоклеточной аденокарциноме был проведен ряд небольших работ, которые докладывали об эффекте иринотекана с цисплатином. Было проведено исследование II фазы (JGOG) в первой линии терапии у больных светлоклеточной аденокарциномой яичников, которое сравнивало режимы иринотекана с цисплатином и стандартное лечение паклитакселом с карбоплатином [214, 216]. У больных с измеряемой опухолью, объективный эффект в группе пациенток, леченных иринотеканом с цисплатином составил 25% по сравнению с 40% в группе больных, получавших стандартное лечение. А в подгруппе пациенток с опухолью до 2 см выживаемость без прогрессирования была выше у больных, леченных иринотеканом с цисплатином по сравнению с паклитакселом с карбоплатином, хотя различия не носили статистически значимого характера.

Лекарственное лечение больных с рецидивами РЯ, развившимися более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии

У 710 пациенток был проведен анализ типа химиотерапии, количества проведенных курсов, наличия поддерживающего лечения и дозовых режимов химиотерапии.

Химиотерапию в неоадъювантном режиме получили 214/710 женщин, что составило 30,1% от всех больных. При III-IV стадии 212/556 (38,1%) пациенток получали на первом этапе химиотерапию с последующей циторедуктивной операцией. При I-II стадии на первом этапе получили XT 2/154 (1,3%) пациентки, которым по техническим причинам операция на первом этапе не была проведена. Медиана количества проведенных циклов химиотерапии в неоадъювантном режиме составила 4 (2-12 курса). В большинстве случаев больные получили

6 курсов химиотерапии (п=450/710, 63,7%). Более 6 курсов получили 260/710 (36,6%) женщин. В обеих группах были больные, которые не достигли полной ремиссии после 6 курсов лечения, в том числе с повышенным маркером СА-125. Поддерживающую терапию после первичной химиотерапии получили 105/710 (14,8%) женщин, из которых 68 после лечения 1-ой линии принимали дикарбамин по 100 мг/сутки до прогрессирования болезни, остальные получали гексален, антиангиогенные препараты в рамках клинических исследований. В основном поддерживающую терапию назначали пациенткам с III-IV стадией заболевания (п=103/105, 98,1%). Редуцировали дозы одного или обоих цитостатиков или отменяли 113/710 (15,9%) женщинам в связи с той или иной токсичностью. У многих отсутствовали данные о дозовых режимах лечения (удалось ли провести лечение в полной дозе или пришлось редуцировать неизвестно). Характеристика пациенток по виду лечения представлена в таблице 22.

Редуцировали или отменяли цитостатики, в основном, в группе женщин, получавших бестаксановые режимы (п=101/407, 24,8%) из них 64 пациентки получали режим цисплатина в дозе 100 мг/м с циклофосфамидом — 600 мг/м . Характеристика пациенток в зависимости от режимов химиотерапии и их редукции/отмены на первом этапе представлены на рисунке 2.

При оценке пациенток в зависимости от проведения поддерживающего лечения для удобства подсчета мы исключили больных с неизвестными данными. В группе больных с применением поддерживающей терапии было больше пациенток с III-IV стадией заболевания (п=103/105, 98,1%) чем в группе без использования поддерживающей терапии (п=453/605, 74,9%),различия оказались достоверны (р=0,03). В группе пациенток с поддерживающей терапией наблюдался больший процент женщин с интервальной циторедукцией (п=47/105, 44,8%) и с объемом остаточной опухоли более 1 см (п=70/100, 70%) по сравнению с больными без применения поддерживающего лечения (п= 170/601, 28,1% при р=0,06 и п=315/552, 57,1% при р=0,06, соответственно). В отношении режимов химиотерапии больший процент химиотерапии с таксанами был у больных с поддерживающей терапией (п=71/105, 67,6%) по сравнению с больными без поддерживающей терапии (п=178/605, 29,5%), данные достоверны (р=0,04). Достоверными оказались различия (р=0,05) в отношении гистологической структуры опухоли, у больных с проведением поддерживающего лечения муцинозная аденокарцинома встречалась всего у 1/98 (1,0%) больной по сравнению с 58/578 (10,0%) в группе без поддерживающего лечения. Также в группе с поддерживающей терапией отмечался достоверно (р=0,04%) больший процент пациенток с серозным морфологическим вариантом опухоли (п=89/98, 90,8%) по сравнению с 420/578 (72,7%) больными, которые получали лечение без поддерживающей терапии. По всем остальным характеристикам женщин в зависимости от применения поддерживающего лечения (возраст больных, статус ECOG, объем первичной опухоли перед началом лечения) различия не носили достоверного характера. Таким образом, в целом в группе с поддерживающей терапией опухолевый процесс был более распространенными. Сравнительная характеристика пациенток, получавших поддерживающую терапию и без нее представлена в таблице 23.

При оценке пациенток в зависимости от количества проведенных курсов химиотерапии на первом этапе были также исключены больные с неизвестными данными. Таким образом, по основным характеристикам (возраст, объем первичной опухоли перед началом лечения, степень дифференцировки опухоли, режимы химиотерапии) группы сопоставимы. Обращает на себя внимание больший процент больных с эндометриоидной аденокарциномой яичников в группе больных, получивших 6 курсов химиотерапии (п=54/411, 13,1%), по сравнению с больными, которым проведено более 6 циклов XT (п=9/184, 4,2%, р=0,02). Все больные светлоклеточной аденокарциномой получили по 6 курсов лечения (п= 19/411, 4,6%) — в группе больных, получивших более 6 курсов XT пациентки с данным гистологическим типом опухоли отсутствовали. Пациенток серозной аденокарциномой яичников было достоверно (р=0,05) меньше в группе с 6 циклами лечения (п=300/411, 73,0%) по сравнению с группой больных, которым проводилась более длительная терапия (п=171/184, 92,9%). При I-II стадии заболевания 24,0% (п= 100/417) больных получили 6 циклов химиотерапии и только 9,8%, п=19/193 — длительное лечение (р=0,04). Больных с ECOG 0 также было большее количество (п= 107/417, 25,7%), которые получили только 6 циклов лечения по сравнению с больными, получившими больше, чем 6 курсов лечения (п=13/193, 6,7%, р=0,03). По срокам проведения оперативного вмешательства и по объему остаточной опухоли после оперативного лечения группы больных также статистически значимо отличались. Таким образом, большее количество курсов первичной химиотерапии получали пациентки с более неблагоприятным прогнозом. Сравнительная характеристика пациенток в зависимости от количества проведенных циклов химиотерапии (6 циклов XT и более 6 циклов XT) представлена в таблице 24.

Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток раком яичников на первом этапе

Среди больных, которые получали лечение препаратами платины с таксанами была подгруппа пациенток, которые лечились схемой: доцетаксел — 75 мг/м + цисплатин — 75 мг/м раз в 21 день. Сравнительный анализ эффективности лечения этой комбинации с паклитакселом и карбоплатином выявил достоверные отличия в объективном эффекте, который при лечении паклитакселом с карбоплатином составил 85,3% (п=151/177), при лечении доцетакселом с цисплатином — 70,1% (п=40/57) (р=0,024). Различий в медианах ВБП болезни отмечено не было при (ВБП при лечении паклитакселом с карбоплатином составила 18,0 мес, а при лечении доцетакселом с цисплатином — 19,0 мес, р=0,92), однако комбинация паклитаксела с карбоплатином демонстрировала достоверное преимущество по продолжительности жизни больных (медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией паклитаксела с карбоплатином составила 72,9 мес по сравнению с 51,1 мес у больных, получивших комбинацию доцетаксела с цисплатином р=0,02). Эффективность лечения комбинацией паклитаксела с карбоплатином и доцетаксела с цисплатином представлены в таблице 43.

Доцетаксел+ цисплатин 57 (100%) 30 (52,6%) 10(17,5%) 40(70,1%) 19,0 51Д Таким образом, комбинация СР, хотя и демонстрирует схожие данные медианы выживаемости без прогрессирования с паклитакселом и карбоплатином, но достоверно проигрывает по медиане продолжительности жизни. Возможно, этот феномен связан с большей токсичностью комбинации СР с используемой дозой цисплатина 100 мг/м , которая (нейротоксичность и нефротоксичность) сохранялась очень долго и не давала возможности использования при дальнейшем рецидиве активных цитостатиков. Схема доцетаксела с цисплатином демонстрирует схожие результаты лечения с комбинацией паклитаксела с карбоплатином по медиане выживаемости без прогрессирования, но медиана продолжительности жизни достоверно выше при лечении паклитакселом с карбоплатином. А) Сравнительный анализ отдаленных результатов таксановой и бестаксановой терапии в зависимости от различных клинических факторов

Для определения группы пациенток, которые бы имели наибольшую пользу от той или иной комбинации был проведен анализ выживаемости больных, получивших таксановую и бестаксановую химиотерапию в зависимости от различных общепринятых клинических факторов прогноза (степень дифференцировки опухоли, размер остаточной опухоли после циторедуктивной операции) (табл. 44). Влияние вида химиотерапии в зависимости от гистологического варианта опухоли провести не удалось в виду малого числа больных с редкими формами рака яичников, которым проводилось лечение таксановыми режимами. При любой степени дифференцировки и таксановая и бестаксановая комбинация показала равные результаты лечения. Более высокие показатели выживаемости без прогрессирования, полученные при опухолях высокой степени дифференцировки, вероятно связаны с биологией опухоли, характеризующейся благоприятным и медленным течением. При оптимально проведенной циторедуктивной операции различий в эффективности таксановой и бестаксановой терапией не было получено ни в выживаемости без прогрессирования (25,2 мес. в сравнении с 37,4 мес. при лечении бестаксановой терапией, р=0,25) ни в продолжительности жизни (124,6 и 121,7 мес, соответственно, р=0,7).

В случае субоптимально проведенной операции при отсутствии различий в выживаемости без прогрессирования были продемонстрированы достоверно более высокие показатели продолжительности жизни при включении таксанов в режим химиотерапии: 51,1 мес. по сравнению с 43,7 мес, р=0,049). Видимо, комбинация препаратов платины с таксанами дает преимущество у больных с неблагоприятным прогнозом.

Также был проведен анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от исходных используемых доз цитостатиков (табл. 46). При сравнении разовой дозы цисплатина 100 мг/м и 75-80 мг/м были получены несколько более высокие показатели и ВБП и ПЖ при использовании дозы 75-80 мг/м , однако различия не были достоверными. При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения карбоплатином в зависимости от величины разовой дозы отмечены лучшие цифры МВБП и МПЖ при использовании дозы карбоплатина AUC 6, по сравнению с AUC 4-5, но имеется лишь тенденция к достоверности в отношении МПЖ. Достоверные различия и то только в отношении продолжительности жизни были отмечены при сравнении эффективности разных доз паклитаксела. Медиана продолжительности жизни больных при лечении паклитакселом в дозе 175 мг/м составила 76,4 мес, а при дозе 135-150 мг/м2 — 23,0 мес. (р=0,001). По данным литературы рекомендованными остаются дозы паклитаксела 135 мг/м в режимах комбинированного лечения, но только в виде 24-часовой инфузии, а при лечении в виде 3-часовой инфузии эта доза недостаточна для получения адекватного эффекта. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от дозы используемых цитостатиков представлено в таблице 46.

Резюмируя полученные результаты, можно заключить, что для первичного лечения пациенток раком яичников дозы цисплатина 75-80 мг/м и карбоплатина AUC 4-5 вполне адекватны, а вот паклитаксел должен быть использован в дозе — 175 мг/м , назначение препарата в меньших дозах может привести к сокращению продолжительности жизни больных.

Анализ эффективности лечения в зависимости от количества проведенных курсов химиотерапии и поддерживающей терапии

Давно существует мнение, основанное на результатах исследований, что проведение более 6 курсов химиотерапии 1-ой линии не оказывает никакого влияния на отдаленные результаты лечения, даже если не достигнута полная ремиссия. Считается,что чувствительный пул клеток за 6 циклов лечения уничтожается, а резистентный все равно не ответит на данное лечение, и увеличение количества циклов химиотерапии приведет только к увеличению токсичности. Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от количества проведенных циклов химиотерапии. Конечно больше 6 циклов лечения получали пациентки с более неблагоприятным прогнозом, но далее мы представим результаты многофакторного анализа влияния каждого показателя на отдаленные результаты лечения, сравнивая все факторы между собой.

Прогностическое значение молекулярно-биологических и генетических факторов у больных РЯ

В анализе лечения больных РЯ с IC-IV стадией заболевания, процентное соотношение эпителиального рака яичников по гистологическим вариантам было схожим с данными американской и европейской популяциями больных. Преимущественно встречалась серозная аденокарцинома всех степеней дифференцировки у 71,7% пациенток, другие варианты опухоли встречались редко: муцинозная аденокарцинома - в 7,7% случаях, эндометриоидная — в 10,9%, светлоклеточная — в 3,9% (по данным литературы серозная аденокарцинома встречается в 68-69,4% случаев, муцинозная- у 3,2-7% больных, эндометриоидная- в 7,2-15% случаев, светлоклеточная - у 2,9-8,5% больных)[44, 210, 247].

Объективный ответ на первичное лечение платиносодержащими режимами во всей группе больных составил 78,2%, что согласуется с данными многих рандомизированных исследований [27, 59, 62, 73, 124, 158, 164, 179, 182, 206, 227]. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 19,2 мес. и вероятностная межиана продолжительности жизни больных достигла 70,5 мес. Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных при Ш-ІУстадии заболевания составили 14,7 и 54,1 мес, соответственно. То есть, наши результаты соответствуют данным рандомизированных исследований, в которые включались схожие по характеристикам пациентки. В нашем исследовании отмечались немного лучшие цифры продолжительности жизни [59, 62, 124, 164, 179, 182, 227]. Возможно, лучшие результаты продолжительности жизни больных связаны с тем, что 175 пациенток, что составляет практически треть больных, еще наблюдаются, и рассчитана вероятностная величина МПЖ при сроке наблюдения 40,3 мес.

Эффективность лечения при серозной, муцинозной, эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномах составили 81,2%; 58,5%; 87,2%; 78,5%, соответственно, с медианой выживаемости без прогрессирования 17,0 мес, 29,5 мес, 34,8 мес. и 24,2 месяца, соответственно, с достоверными различиями.

Не смотря на высокий объективный ответ лечения пациенток с серозной аденокарциномой яичников, тем не менее выживаемость без прогрессирования при этом гистологическом варианте опухоли была самая низкая. Значимые различия отмечались и в отношении медиан продолжительности жизни пациенток в зависимости от гистологического варианта опухоли (при серозной аденокарциноме — 63,1 мес, при муцинозной аденокарциноме — 70,0 мес, при эндометриоидной аденокарциноме — 90,8 мес и при светлоклеточной аденокарциноме медиана ГТЖ не достигнута, р=0,046). Высокие результаты лечения больных муцинозной и светлоклеточной аденокарциномами яичников связаны с включением в анализ больных 1С и ПВ стадиями. При III-IV стадиях заболевания показатели эффективности были значительно ниже (ОЭ при муцинозной аденокарциноме составил 36,6%, с МВБП — 8,9 мес и с МГТЖ — 31,7 мес, ОЭ при светлоклеточной аденокарциноме составил 33,4% при МВБП — 14,2 мес и не достигнутой медианой ПЖ).

При эндометриоидной аденокарциноме яичников Ш-ІУстадии объективный эффект составил 73,9% с МВБП — 24,5 мес и МПЖ — 66,0 мес В случае серозной аденокарциномы III-IV стадии заболевания общий эффект наблюдался у 92,2% пациенток с МВБП — 16,8 мес и МПЖ — 51,7 мес Результаты нашего исследования согласуются с данными мировой литературы о лучших результатах лечения распространенных стадий серозной и эндометриоидной аденокарциномы и о низких — муцинозной и светлоклеточной аденокарциномы яичников [78, 146, 238, 247].

Анализ первичного лечения больных РЯ был сфокусирован преимущественно на поиске клинико-морфологических параметров, прогнозирующих эффективность платиносодержащей химиотерапии на первом этапе. В нашем исследовании, как и во многих международных, стадия заболевания, статус ECOG, гистологическое строение опухоли, степень дифференцировки, размер первичной опухоли перед началом лечения, локализация метастатических очагов, продемонстрировали свое прогностическое значение.

Самые высокие цифры медианы выживаемости без прогрессирования отмечались при высокой степени дифференцировки опухоли (МВБП — 41,4 мес), а самые низкие — при низко дифференцированных опухолях (МВБП — 18,2 мес). Имеющиеся различия в результатах продолжительности жизни хотя и были значительные между высокодифференцированной (МПЖ — 157,7 мес) и другими степенями (МПЖ — 77,0 мес при умереннодифференцированной и 78,3 месяцев при низкодифференцированной), но не носили достоверного характера. Полученные лучшие результаты лечения высокодифференцированных опухолей по сравнению с низкодифференцированными согласуются с данными мировой литературы [98, 146].

Достоверно хуже отмечались результаты МВБП и МПЖ при наличии метастазов в забрюшинные л/у (МВБП — 11,6 мес и МПЖ — 48,3 мес), чем при их отсутствии (МВБП — 24,3 мес и МПЖ — 91,1 мес), в печень перед началом лечения (МВБП — 8,1 мес и МПЖ — 1,6 мес), чем при их отсутствии (МВБП — 19,6 мес и МПЖ — 72,9 мес). Проявление заболевания в виде плеврита и асцита также оказалось значимым прогностическим признаком. В сериях мировых исследований по анализу прогностических маркеров, данные параметры также оказывают негативное влияние на отдаленные результаты лечения больных раком яичников [50, 192, 219, 224].

Размер остаточной опухоли во всех исследованиях по изучению первичного лечения являлся самым основным фактором, определяющим выживаемость пациенток РЯ [46, 48, 62, 82, 108, 119, 120]. В нашем анализе медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни пациенток достоверно выше наблюдались после оптимальной циторедукции (МВБП — 35,6 мес и МПЖ — 60,1 мес), чем после субоптимальной (МВБП — 14,6 мес и МПЖ — 51,3 мес). Процент выполненных оптимальных циторедуктивных операций был ниже (37,6%), чем во многих рандомизированных исследованиях (42-74%), что, вероятно, может быть связано как с квалификацией хирургов, так и с биологией опухоли [46, 83].