Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о лечении рака пищевода (обзор литературы) 12
1.1. Этиология и патогенез рака пищевода. 12
1.2. Диагностика и стадирование рака пищевода 14
1.3. Лечение рака пищевода 19
1.4. Иммунотерапия рака пищевода 26
1.5. Иммуногистохимические особенности рака пищевода 29
1.6. Иммунологические аспекты при раке пищевода 33
1.7. ДНК-цитометрические параметры опухоли плоскоклеточного рака пищевода 40
Глава 2. Материал и методы исследования. 43
2.1. Характеристика клинического материала 43
2.2. Характеристика клинических наблюдений 45
2.3. Методы диагностики 46
2.4. Обработка материала для исследования 48
2.5. Специальные лабораторные методы исследования 49
2.6. Методы статистической обработки результатов 52
2.7. Метод дискриминантного анализа 52
Глава 3. Хирургическое лечение рака грудного отдела пищевода. непосредственные и отдаленные результаты 57
3.1. Операция Льюиса 59
3.2. Непосредственные результаты оперативного лечения больных при выполнении радикальных оперативных вмешательств 63
3.3. Отдаленные результаты оперативного лечения больных при выполнении радикальных оперативных вмешательств 64
Глава 4. Некоторые молекулярно-биологические особенности плоскоклеточного рака пищевода 67
4.1 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода различных стадий заболевания 67
4.2 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при раке пищевода различной степени дифференцировки 72
4.3 Экспрессия некоторых молекулярно-биологических маркеров при различной бессобытийной продолжительности жизни больных раком пищевода 76
Глава 5. Клинико-морфологические факторы прогноза и параметры клеточного цикла при раке пищевода 82
5.1 Характеристика ДНК-цитометрических параметров рака пищевода 82
5.2 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различной стадии рака пищевода 86
5.3 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различной степени дифференцировки рака пищевода 88
5.4 Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различных гистологических типах рака пищевода 89
Глава 6. Некоторые факторы локального иммунитета при раке пищевода. Модель прогнозирования прогрессирования рака пищевода 94
6.1 Факторы локального иммунитета при раке пищевода 94
6.2 Факторы локального иммунитета при раке пищевода при различной гендерной принадлежности больных 96
6.3 Факторы локального иммунитета при различной локализации опухоли в пищеводе 98
6.4 Факторы локального иммунитета при раке пищевода различных стадий заболевания 101
6.5 Факторы локального иммунитета при раке пищевода различной степени дифференцировки 107
6.6 Факторы локального иммунитета при раке пищевода у больных с различной длительностью бессобытийного периода 110
6.7 Модель прогнозирования риска развития прогрессирования рака пищевода 119
Заключение 133
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список сокращений 151
Список литературы 152
- Лечение рака пищевода
- Операция Льюиса
- Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различных гистологических типах рака пищевода
- Модель прогнозирования риска развития прогрессирования рака пищевода
Лечение рака пищевода
Хирургическое лечение
Несмотря на тяжелое течение РП, которое обычно доминирует при запущенных стадиях, достигнут существенный прогресс в лечении данного новообразования, прежде всего за счет расширения возможностей комбинированных модальностей терапии (Важенин А.В. и соавт., 2000; Тюляндин С.А., 2006; Дворецкий С.Ю., 2016; Левченко Е.В. и соавт., 2016), снижения количества хирургических осложнений и летальности (Давыдов М.И. и соавт., 2007) и улучшения своевременного выявления лиц с высоким риском заболевания (Cho Y.S., et al., 2005). Описанные изменения приводят к постепенному заметному улучшению отдаленных результатов, однако остаются значительные разногласия по поводу выработки оптимальной индивидуальной тактики в рамках персонифицированного лечения.
Согласно клиническим рекомендации ассоциации онкологов России 2017 года (Аллахвердиев А.К. и соавт., 2017), при выявлении РП I–IIA стадии считается достаточным проведение самостоятельного хирургического лечения, тогда как при IIB–III стадии рекомендуется дополнить хирургическое лечение лекарственной и лучевой терапией в неоадъювантном режиме. Считается, что неоадъювантная химиотерапия и неоадъювантная химиолучевая терапия устраняют микрометастазы и вызывают регресс локорегиальной опухоли, что приводит к более высокой частоте радикальной резекции пищевода (Kuwano H. et al., 2015). Пациенты с IV стадией заболевания проводится симптоматическая терапия и с паллиативной целью курсы химиотерапии.
Субтотальная резекция пищевода через абдоминальный и правый торакальный доступ подробно описана еще в 1945 году торакальным хирургом из США И. Льюисом (Ivor Lewis) (Lewis I., 1945). Данный доступ разработан для оптимизации экспозиции внутригрудного пищевода. Цель данной операции является как удаление опухоли, так и восстановление функции глотания. Мобилизуется пораженный опухолью внутригрудной отдел пищевода, выполняется одномоментная субтотальная резекция пищевода с пластикой желудком. Непрерывность желудочно-кишечного тракта также может быть восстановлена сегментом толстой или реже тощей кишки. Оперативное вмешательство описанного объёма позднее подверглось модификации, которая включала обязательное удаление кардиального отдела желудка с перигастральными лимфоузлами и получило свое второе название: «операция типа Льюиса». В настоящее время это самое распространенное оперативное вмешательство при РП. Длительность госпитализации при хирургическом лечении РП в ведущих клиниках мира снизилась до приемлемых уровней, сопоставимых с другими крупными онкологическими хирургическими вмешательствами, а послеоперационная летальность за последнее два десятилетия не превышает 4,0% (Griffin S.M. et al., 2002; Nichols 3rd F.C. et al., 2005; Kleinberg L. et al., 2012; Markar S.R. et al., 2012; Davies A.R. et al., 2014). Хирургический метод применяется изолированно или как компонент комбинированного лечения, с соблюдением онкологических принципов и хирургической техники, направленных на достижение радикальности вмешательства. Оперативное лечение как единственный метод, как правило, подходит только для больных с ранними стадиями или для пациентов с противопоказаниями к комбинированному лечению. Медиана выживаемости, после самостоятельного хирургического лечения РП не превышает 18 мес. (Khushalani N. et al., 2008).
Исключительное значение для улучшения отдаленных результатов хирургического лечения имеет радикальность операции с морфологически доказанным отсутствием опухолевых клеток по линии резекции. Результаты межгруппового клинического исследования, сравнившего результаты только хирургического лечения и неоадъювантной химиотерапии с операцией у больных с плоскоклеточным раком и аденокарциномой пищевода показали, что 5-летняя выживаемость была сходной в обеих группах, но на выживаемость влияла радикальность резекции, которая при R0 резекции равнялась 32% по сравнению с 5% после нерадикальных вмешательств (Kelsen D.P. et al., 2007).
Одновременная химиолучевая терапия без операции является альтернативой для пациентов с плоскоклеточным раком, которые отказываются от операции или имеют высокий риск оперативного лечения, а также при нерезектабельных опухолях (Courrech Staal E.F. et al., 2010).
Результаты хирургического лечения местно-распространенных форм РП с метастазами в регионарные лимфатические узлы улучшаются при применении неоадъювантной терапии (Савельев А.В., 2006). Преимущества такого подхода более выражены при использовании одновременной неоадъювантной химио- и лучевой терапии, но и неоадъювантная химиотерапия может быть вполне приемлемой для многих более ослабленных пациентов (Стилиди И.С., 2002; 2003; Morita M. et al., 2012). Назначение послеоперационной терапии целесообразно пациентам с местно-распространенными стадиями заболевания, которые были прооперированы без проведения им предоперационного лечения, а также в тех случаях, когда гистологическое исследование обнаружило опухолевые клетки по линии резекции пищевода (Грушко А.С., 2009).
Лучевая терапия является альтернативой для некоторых случаев раннего плоскоклеточного РП. Наблюдения за 54 больными, которых лечили облучением в СОД=60–72 Гр или в СОД=55–60 Гр с усилением брахитерапией, показали общую 5-летнюю выживаемость не более 86% при отсутствии локорегионарных рецидивов у 79% пациентов. В итоге установлено, что данный вариант лучевой терапии может быть рекомендован пациентам с противопоказаниями к хирургическому лечению и больным пожилого возраста (Kawamura H. еt al., 2012; Tamaki T. et al., 2012).
Внутрислизистая резекция (еndomucosal resection – EMR) представляется возможным минимально-инвазивным эндоскопическим подходом к лечению раннего рака. Эндоскопическая EMR показана при опухолях ограниченных слизистой оболочкой или при инвазии подслизистого слоя до одной трети его толщины, когда вероятность поражения лимфатических узлов минимальна. Показано, что при глубокой подслизистой инвазии метастазы в лимфатических узлах наблюдаются в 45,0% случаев, а в целом, появление подслизистой инвазии РП в средней трети пищевода приводит к метастазированию в ЛУ в 10%,а верхней трети – в 7,5% (Raja S. et al., 2011). Трансхиатальная резекция пищевода «вновь открыта» в 1976 году доктором M. Orringer, при ней внутригрудной отдел пищевода в дистальном отделе мобилизуется через пищеводное отверстие диафрагмы, а в проксимальном – через разрез на шее. Документально подтверждено, что трансхиатальная резекция вполне приемлема как при доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях пищевода (Orringer M.B. et al., 2007).
В последнее десятилетия отмечается особый интерес к лапароскопическому выполнению резекций пищевода (Biere S.S. et al., 2009; 2012; Pham T.H. et al, 2010; Treitl D. et al., 2016).
Ряд авторов считают, что проксимальная резекция желудка должна рассматриваться как часть моноблочной резекции пищевода с восстановлением непрерывности пищеварительного тракта (Hagen J.A. et al., 1993; 2001). Данные свидетельствуют о хорошем локо-региональном контроле опухоли и улучшении выживаемости после расширенных хирургических диссекций (Altorki N.K. et al., 1997). Общая 5-летняя выживаемость после расширенной радикальной резекции рака грудного отдела пищевода, по данным T. Nishimaki с соавт. (1998), составила 41,0%. Напротив, R. Bumm с соавт. (1997) продемонстрировали отсутствие разницы в общей выживаемости (ОВ) между стандартными и расширенными радикальными резекциями, при которых дополнительно выполнялись двухзональные лимфодиссекции. До настоящего времени не определено, какие гистологические типы опухолей и стадии заболевания служат показанием для выполнения расширенных радикальных хирургических вмешательств, если вообще они дают какое-то преимущество.
Операция Льюиса
Операция всегда начиналась с абдоминального этапа. В положении больного лежа на спине, с валиком на уровне мечевидного отростка, выполнялась верхнесрединная лапаротомия с обходом пупка слева. Вначале выполнялась ревизия брюшной полости на наличие отдаленных метастазов или другой сопутствующей патологии. Визуально и пальпаторно исследовалась поверхность и паренхима печени. Затем выполнялась сагиттальная диафрагмотомия по А.Г. Савиных, ревизия средостения. При резектабельности опухоли выполнялась мобилизация желудка и производилось формирование «желудочного стебля». Мобилизация желудка проводилась по малой и большой кривизне с сохранением сосудистой аркады правой желудочно-сальниковой артерии (а. et v. Gastroepiploeca dextra), пересекались короткие желудочные сосуды и правая желудочная артерия (а. et v. Gastrica dextra) до уровня нижней трети тела желудка. Далее выполнялась лимфодиссекция в объеме D2 и пересекались левые желудочные артерия и вена. При мобилизации задней стенки тела, кардиального отдела и дна желудка выполнялось удаление жировой клетчатки вместе с лимфоузлами. Пересекалась правая ножка диафрагмы. Из абдоминального доступа проводилась мобилизация абдоминального и нижнегрудного отдела пищевода (5–6 см выше диафрагмы). При выкраивании изоперистальтического желудочного стебля оценивали состояние лимфоузлов сальника, особенности кровоснабжения и размеры желудка. После определения границ трансплантата выполнялась резекция малой кривизны, кардиального отдела и дна желудка с использованием линейного сшивающего аппарата (рисунок 3.1, 3.2). Учитывая высокую вероятность наличия микрометастазов в лимфоузлах вдоль малой кривизны желудка, практически во всех случаях она полностью резецировалась с последующим гистологическим исследованием группы лимфоузлов в этой зоне. Резецированные края стебля дополнительно перитонизировали серозно-мышечными отдельными узловыми швами.
Проксимальный край трансплантата временно присоединяли к резецированной части кардиального отдела и дна желудка для последующего его перемещения в грудную полость на торакальном этапе операции.
Брюшную полость дренировали трубкой, которую проводили по правому боковому каналу и через Винслово отверстие. Послойно ушивалась лапаротомная рана.
После завершения абдоминального этапа больной укладывался на левый бок с валиком на уровне пятого межреберья. Доступ в плевральную полость выполнялся путём проведения передне–боковой торакотомии справа в пятом межреберье. Правое легкое отводилось кпереди. На этом этапе операции оценивалось состояние плевры и легкого на наличие гематогенных и имплантационных метастазов. Оценивалось состояние лимфоузлов средостения, наличие или отсутствие инвазии опухоли в соседние органы. После ревизии выполняли мобилизацию и перевязку непарной вены. С помощью электрического скальпеля, ножниц и биполярного коагулятора-диссектора приступали к мобилизации пищевода с перевязкой сосудистых элементов. Средние и нижние пищеводные артерии пересекались и перевязывались. Выполнялась мобилизация пищевода вместе с окружающей клетчаткой и лимфоузлами заднего средостения и нижними трахеобронхиальными. При локализации опухоли в среднегрудном отделе проводилась мобилизация пищевода до верхней грудной апертуры. В едином блоке, вместе с клетчаткой, выделялись верхние трахеобронхиальные и паратрахеальные лимфоузлы. На этапе мобилизации визуализировался грудной лимфатический проток, который пересекался и перевязывался. Обязательным условием было сохранение целостности возвратных ветвей блуждающих нервов. Граница пересечения пищевода определялась в зависимости от локализации опухоли. Как правило, отступ от свободного края опухоли составлял 5–10 см. Пищевод пересекался между двумя эластичными зажимами, вместе с опухолью и регионарными лимфоузлами резецированная его часть удалялась. Через пищеводное отверстие диафрагмы в плевральную полость проводился желудочный трансплантат, который укладывался в ложе удаленной части пищевода в заднем средостении. Формировался двухрядный пищеводно-желудочный анастомоз, в куполе правой плевральной полости (рисунок 3.3 А, Б).
Дренирование плевральной полости выполнялось по средней ключичной линии во II и по задне–подмышечной линии в Х межреберье справа. Торакотомная рана послойно ушивалось. С целью герметизации, на месте выхода дренажей из грудной клетки, дополнительно накладывался шов. Все дренажи присоединялись к аппарату Боброва.
Характеристика ДНК-цитометрических параметров при различных гистологических типах рака пищевода
Проведенный сравнительный анализ параметров клеточного цикла и гистологического типа опухоли пищевода выявил следующие особенности: доля анеуплоидных опухолей при плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления составила 53,8%, при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением – 85,7%, при плоскоклеточном раке без ороговения без изъязвления – 75%, при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением – 66,7%.
При характеристике показателей анеуплоидии клеток в зависимости от гистологического типа опухоли выявлено, что максимальная доля опухолей с ИДНК до 1,5 характерна для плоскоклеточного рака с ороговением с изъязвлением и составляет 66,6%. При плоскоклеточном раке без ороговения без изъязвления и плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления их доля составляла 33,3 и 28,6% соответственно. Опухоли с ИДНК до 1,5 при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением выявлены не были.
При плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением в 100% случаев выявлены опухоли с ИДНК от 1,5 до 2,0. На долю этих опухолей при плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления и плоскоклеточном раке без ороговения без изъязвления приходилось по 71,4 и 66,7%, соответственно. Минимальная доля опухолей с ИДНК от 1,5 до 2,0 выявлена при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением – 16,7%. При опухолях этой гистологической формы в 16,7% выявлены опухоли с ИДНК свыше 2,0.
Характеристика среднего содержания анеуплоидных клеток в опухоли представлена в таблице 5.6.
Как видно из представленных данных таблицы 5.6, максимальное значение анеуплоидных клеток выявлено при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением, значение которого достоверно превышало показатель при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением (p0,05). По другим сравниваемым гистологическим формам достоверной разницы значений среднего содержания анеуплоидных клеток в опухоли выявлено не было.
Анализ распределения клеток по фазам клеточного цикла в зависимости от гистологического типа опухоли выявил ряд достоверных отличий. Так, доля клеток в фазе G0/G1- при плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления в 1,1 и 1,2 раза превышала аналогичные показатели при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением и плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением. Максимальные значения, хотя и не достигшие достоверной разницы, для доли клеток в фазе G2+M выявлены при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением. Данный показатель для плоскоклеточного рака без ороговения без изъязвления, плоскоклеточного рака с ороговением с изъязвлением и плоскоклеточного рака с ороговением без изъязвления находились практически на одинаковом уровне. Полученные данные представлены в таблице 5.7.
Как видно из таблицы 5.7, максимальные значения темпов пролиферации, определяемые по доле клеток в S-фазе клеточного цикла выявлены при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением, плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением и плоскоклеточном раке без ороговения без изъязвления. Для первых двух разница значений статистически достоверно превышала в 1,7 и 2 раза темпы пролиферации клеток плоскоклеточного рака с ороговением без изъязвления (p0,05). Аналогичная тенденция отмечена и для индекса пролиферации, который при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением достоверно значимо превышал в 1,7 раза индекс пролиферации плоскоклеточного рака с ороговением без изъязвления (p0,05). Индекс пролиферации плоскоклеточного рака с ороговением с изъязвлением и плоскоклеточного рака без ороговения без изъязвления находился практически на одинаковом уровне и превышал в 1,5 раза индекс пролиферации плоскоклеточного рака с ороговением без изъязвления, хотя разница значений не была достоверна.
Таким образом, проведенный сравнительный анализ традиционных клинико-морфологических факторов прогноза, таких как степень дифференцировки опухоли, стадия опухолевого процесса, гистологическая структура опухоли и ДНК-цитометрических параметров опухоли выявил ряд особенностей. Для рака пищевода характерно преобладание анеуплоидных опухолей с ИДНК от 1,5 до 2,0 в 75% случаев, индекс пролиферации которых и доля клеток в G2+M фазе клеточного цикла достоверно значимо в 1,5 и 33 раза превышали аналогичные показатели диплоидных опухолей (p0,05).
Сравнительная характеристика ДНК-цитометрических параметров опухолей пищевода не выявила достоверно значимых различий по гендерному признаку, хотя доля анеуплоидных опухолей у женщин в 1,4 раза превышала аналогичный показатель мужчин и несколько выше, в 1,3 раза у женщин выявлены опухоли с ИДНК от 1,5 до 2,0. Распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла не зависело от пола больных.
Сравнительный анализ ДНК-цитометрических параметров и степени дифференцировки опухоли пищевода выявил преобладание анеуплоидных опухолей во всех случаях, максимальная доля которых характерна для G3. Среднее содержание анеуплоидных клеток в опухоли при G3 достоверно значимо превышало аналогичный показатель при G1 и G2 (p0,05). Доля опухолей с ИДНК от 1,5 до 2,0 незначительно возрастала от 50% при G1 до 57,1% при G3. Опухоли G1 характеризовались минимальной среди всех степеней дифференцировки долей клеток в фазе G0/G1 и максимальной долей клеток в фазах S- и G2+M-, и, как следствие, высоким индексом пролиферации. Доля клеток в фазе в G2+M-фазе клеточного цикла при G1 в 3,4 раза превышала данный показатель при G3 (p0,05).
При III стадии среднее содержание анеуплоидных клеток в опухоли достоверно значимо превышало данный показатель при I и II стадиях (p0,05), что сопровождалось и значительной долей анеуплоидных опухолей в 76,5% случаев. Нами получены достоверно значимые отличия содержания клеток в фазе G2+M- при II и III стадиях заболевания в сравнении с I стадией (p0,05). Темпы пролиферации клеток опухоли и индекс пролиферации также демонстрировали наибольшие значения при II и III стадиях, хотя их разница не имела достоверных различий. Проведенный сравнительный анализ параметров клеточного цикла и гистологических типов опухоли пищевода выявил наименьшую долю анеуплоидных опухолей при плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления в 53,8% случаев, тогда как максимальная доля анеуплоидных опухолей характерна для плоскоклеточного рака с ороговением с изъязвлением – 85,7%. Максимальная доля опухолей с ИДНК до 1,5 характерна для плоскоклеточного рака с ороговением с изъязвлением и составляет 66,6%. При плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением в 100% случаев выявлены опухоли с ИДНК от 1,5 до 2,0. Максимальное среднее содержание анеуплоидных клеток выявлено при плоскоклеточном раке с ороговением с изъязвлением, значение которых достоверно превышали в 1,8 раза показатели при плоскоклеточном раке с ороговением без изъязвления и в 3,5 раза при плоскоклеточном раке без ороговения с изъязвлением (p0,05).
Плоскоклеточный рак с ороговением с изъязвлением и плоскоклеточный рак без ороговения с изъязвлением характеризуются достоверно более высокими значениями темпов пролиферации в сравнении с плоскоклеточным раком с ороговением без изъязвления, а индекс пролиферации плоскоклеточного рака без ороговения с изъязвлением достоверно значимо превышает данный показатель плоскоклеточного рака с ороговением без изъязвления (p0,05).
Полученные нами результаты исследования параметров клеточного цикла, методом дискриминантного анализа, были сопоставлены с выживаемостью больных. Достоверной разницы по выживаемости, при сравнении этих параметров, нам не удалось выявить.
Модель прогнозирования риска развития прогрессирования рака пищевода
При разработке модели прогнозирования риска развития метастазов и рецидивов рака пищевода, а также его бессобытийного течения за исследованный интервал времени (3 года после операции), были изучены результаты иммунологического анализа образцов ткани (опухоли, ПЗ, ЛР).
В зависимости от сроков исхода хирургического лечения исследованные пациенты были распределены на разные подгруппы; при обработке иммунологических показателей был применен дискриминантный анализ (подробное описание в Главе 2 и 3).
Для определения риска развития прогрессирования РП были разработаны дискриминантные функции (F), организованные в модель.
Полученные коэффициенты в трех дискриминантных функциях, для оценки выживаемости в течение 540 дней, отражены в таблице 6.14.
Все показатели, включенные в модель, имели высокое значение Wilks Lambda (лямбды Уилкса), отражающей классификационные потенции величины. Соответствующий каждому показателю критерий Фишера F превышал критическое значение и имел высокую доверительную значимость р (p 0,05) (таблица 6.15). Таким образом, все показатели, включенные в модель, обладали высокой дискриминантной мощностью.
Наибольшей дискриминантной значимостью по F-критерию при разделении больных на три группы по риску прогрессирования, обладали ФНО-а ПЗ, ИЛ-8 ПЗ, ФНО-а ЛР (таблица 6.15).
При использовании модели для определения риска прогрессирования индивидуальные значения показателей больного вносили в каждое из трех уравнений для функций Fl, F2, F3 и рассчитывали три значения F. F1=-0,06 X1+1,95 X2-0,63 X3+0,1 X4-0,07 X5+4,47 X6+1,2 X7-30,13 F2=0,02 Xl+0,51 X2+0,14 X3+0,002 X4-0,01 X5+2,08 X6-0,06 X7-4,47 F3=0,04 Xl+0,50 X2+0,78 X3+0,0001 X4-0,02 X5+l,93 X6+0,07 X7-6,43,
При этом F1 соответствует заключению о присутствии у больных высокого риска прогрессирования - до 180 дней; F2 - заключению об отсутствии риска прогрессирования заболевания - в течение 540 дней; F3 - заключению о высоком риске прогрессирования - от 181 до 364 дней.
Полученные значения трех классификационных функций сравнивали между собой и делали вывод в пользу той функции и заключения, при которой полученный F имеет максимальное значение, т.е. дискриминантная мощность является наиболее высокой.
Общая статистическая мощность модели была высокой, поскольку общий критерий Wilks Lambda имел значение 0,18, F=2,549 при р 0,0189.
Клинические примеры
Пример №5. Пациентка К, 50 лет. Диагноз - рак среднегрудного отдела пищевода St III, T3N1M0. 08.12.2015г выполнена операция в объеме -субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Гистологический анализ - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак с ороговением, G2, с изъязвлением, воспалением, с ростом в мышечный слой до серозной оболочки, с инвазией в периневральные пространства и лимфатические капилляры. Результаты иммунологического обследования: В-клетки ПЗ 0,1%, ФНО-а ПЗ 8,52 пг/мл/г, ФНО-а ЛР 4,13 пг/мл/г, ИЛ-8 ПЗ 42,8 пг/мл/г, ИЛ-10 On 58 пг/мл/г, ИЛ-10 Оп 4,96 пг/мл/г, ИЛ-10 ЛР 6,1 пг/мл/г.
Подставляем индивидуальные значения больного в каждое из 3 уравнений. F1=-0,06 X1+1,95 X2-0,63 X3+0,1 X4-0,07 X5+4,47 X6+1,2 X7-30,13= 13,74 F2=0,02 Xl+0,51 X2+0,14 X3+0,002 X4-0,01 X5+2,08 X6-0,06 X7-4,47= 10,07 F3=0,04 Xl+0,50 X2+0,78 X3+0,0001 X4-0,02 X5+l,93 X6+0,07 X7-6,43=9,75
Расчеты выполняем с помощью автоматизированного окна (рисунок 6.7).
В результате расчетов получаем: Fl= 13,74; F2=10,07; F3= 9,75. Делаем заключение в пользу большего значения (F 1=13,74), а, следовательно, заключения о наличии у больного высокого риска прогрессирования РП до 180 дней.
В апреле 2016 г. (на РКТ) выявлено метастатическое поражение внутригрудных лимфоузлов, печени, легких, плевры, гидроторакс. Бессобытийный период составил 135 дней (4,5 мес).
Пример №6. Пациент Б., 60 лет. Диагноз: рак нижнегрудного отдела пищевода St III, T4aN0M0. 21.11.2015г выполнена операция в объеме -субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем. Гистологический анализ- G2 плоскоклеточный рак с изъязвлением, инвазией всей толщи стенки пищевода. Результаты иммунологического обследования: В-клетки ПЗ 64,6%, ФНО-а ПЗ 7,4 пг/мл/г, ФНО-а ЛР 9,82 пг/мл/г, ИЛ-8 ПЗ 3,98 пг/мл/г, ИЛ-ір Он 133,8 пг/мл/г, ИЛ-10 Он 3,87 пг/мл/г, ИЛ-10 ЛР 9,7 пг/мл/г.
Подставляем индивидуальные значения больного в каждое из 3 уравнений. Расчеты выполняем с помощью автоматизированного окна (рисунок 6.8). Fl=-0,06 Xl+l,95 X2-0,63 X3+0,l X4-0,07 X5+4,47 X6+l,2 X7-30,13= -5,45 F2=0,02 Xl+0,51 X2+0,14 X3+0,002 X4-0,01 X5+2,08 X6-0,06 X7-4,47= 8,26 F3=0,04 Xl+0,50 X2+0,78 X3+0,0001 X4-0,02 X5+l,93 X6+0,07 X7-6,43= 12,42
В результате расчетов получаем: F1= -5,45; F2=8,26; F3= 12,42. Делаем заключение в пользу большего значения (F3=12,42), а, следовательно, о наличии у больного Б. риска прогрессирования РП в интервале 181 до 364 дней.
При обследовании на 335 день в послеоперационном периоде выявлено метастатическое поражение забрюшинных лимфоузлов.
Дискриминантная модель позволила дать оценку риска развития трех состояний, в течение 1,5 года: прогрессирования до 180, от 181 до 364 дней и отсутствия прогрессирования болезни в течение 540 дней сразу после операции.
Для оценки риска прогрессирования РП до 180 дней, по отдельным показателям с помощью ROC-анализа были определены дифференциальные точки разделения статистически значимых по влиянию показателей (таблица 6.16).
ROC-анализ позволяет найти дифференциальную точку разделения показателя, которая с максимальной диагностической чувствительностью (ДЧ) и диагностической специфичностью (ДС) «разделяет» заключение на два альтернативные признака (например, есть или нет риск прогрессирования).
ROC-кривой выстраивается соотношение между ДЧ и ДС при различных уровнях показателя и находится точка с максимальной ДЧ и ДС. Затем в таблице смотрят, какое конкретно значение показателя соответствует этой точке.
Далее определяют площадь под ROC-кривой (AUC). Чем больше площадь, тем более информативен лабораторный тест. Уровень р определяет достоверность заключения об информативности. Тест статистически значим, если p0,05.