Введение к работе
Актуальность проблемы. Решить проблему природы взаимоотношений иммуннтет/опухолеобразование, по сути, означает определить эти фгяомены как биологические категории. Шеется единственный логический путь определения различных феноменов биологических систем как биологических категорий - это анализ их эволщионного участия в совершенствовании способа генерации биологического раэ^ нообразия. До тех пор, пока феномен не определен как биологичес^ кая категория, его границы расплывчаты и соотношения с другими феноменами биологических систем неопределенны.
Проблему взаимоотношений иммунитет/ опухолеобразование обычно трактуют, используя терминологически сугенный смысл "иклуни-тет" как защиты. Такой подход нашёл наиболее полное выражение в концепции duznef (1970г.) о роли иммунного надзора в опухолэооС разовании. По-видимому, как исторически раннему пстходу /}<./%**<+ соответствует точка зренп, согласно которой взаимоотношения иммунитет/опухоль имеют однозначный, однонаправленный характер заюшити, ^ащиты'' от чего, собственно? По мысли /йуглв^юэ^унитет возник в 8ВОЛПЦИИ как способ "защите/* от опухоли, поскольку опухолеобразование приводит к снижению генерации Диалогического разнообразия. Следует подчеркнуть, что, таким образом, главным в концепции /?(Vz./7 е Ksns&vzs. анализ взаимодействия иммунитет/ опухоль по отношению к основному содерганию биологической ЭВОЛЕК ции - совершенствованию способа генерации биологического разкооб^ разия.1 Говоря более точным языком, по мысли Дгл^е^, конкурируют не иммунитет и опухолеобразование, а два способа генерации, разнообразия, поскольку, очевидно, и та и другая системы наделе-^ ны способностью генерировать разнообразие биологических признаков. Нам думается, что сведение взаимоотношений опухоль/иммуни-тет к "зашите" кроится в ошибке отождествления способа генерации
разнообразия с «рейоменологией самого разнообразия* Совершенно очевидно, что способ генерации разнообразия может быть единым,а самое разнообразие на фенотипическом уровне может иметь различные селективные потенции (вступать в конкуренции), частным выражением которой может служить противоопухолевый надзор. Следовательно, и в том случав, если феноменологически иммунитет осуществляет функцию надзора опухолеобразования, &то не означает само по себе, что иммунитет и онкогенез используют различные спо собы генерации разнообразия, т.е. имеют различную регуляторную основу по этому признаку.
Вдасте с тем, сомнению подвергаются и тезис (вытекающий и) концепции Вцсп-б^)о том, что иммунитет возник в эволюции как система, функционирующая по принципу систем с отрицательнш.х обратными связями. Іввь скоро, надзорная функция иммунитета, возможно, есть лишь частная форма иммунитета, правомерно поставить под сомнение утверждение о том, что дискриминация "свое/чужое" - основная функция иммунитета. Если принять это предположение, логично заключить, что система иммунологического распознавания эволюционировала не по пути совершенствования дискриминации "свое/чужое", а по способу выделения и закрепления в эволюции "своего". Шмунологическое распознавание реализовало свой потенциальный полиморфизм за счет механизмов самораспознавания, т.е. с включением механизмов положительной обратной связи. Несмотря на то, что к настоящему'времени накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о том, что иммуногенез включает распознавание "своего" (это нашло выражение в сетевой концепции /f-i-^t (1971), в гипотезе "двойного распознавания" (51г ге^Х,,' ? У *') и т.д. Сами по себе эти факты не могут служить доказательством того, что система иммунологического распознавания возникла в эволюции
как система с положительными обратными связями. Приводенше вышз общие соображения и имеющиеся экспериментальные сведения о той, что иммунитет функционирует о обязательным включением' в процесс распознавания "свое" делают это предполоненив лишь весьма вероятным. Эта неопределенность монет быть в значительной степени .. сннгена лишь в там случае, если удастся установить, что ишуно-логлчесішо механизмы самораспознавания включены в процесс генерации разнообразия. Анализ взаимоотношений иммунитет/опухоль ыогет оказаться плодотворным в решении этой проблемы, поскольку существует возмолность, что основные изменения параметров имму-нзтета при онкогенезе имеют тот кз механизм, который обеспечивает генерацию признаков в самой опухолевой системе.
В контексте сказанного о возможности возникновения в эволюции иммунологического распознавания как системы с полояи-тельными обратннгді связями нельзя умолчать о многочисленных септах, указыващих на структурно-функциональнуа гомологию правіло-восприншлащих молекул системы иммунологического распознавания . и .убедительные доказстелоства существования семейства нилуногло-булиновых rem'2[f*i/'t'f4'"'$n '}$]), что указывает на предсуществова-низ единого предкового гена. Итак, существует возмоеность, что-иммунитет и опухолеобразованпе по основному признаку - способу генерации биологического разнообразия - имеют ajprmjft механизм, что этот механизм функционирует как система с положительными обратными связями. Вместе с тем, монио заключить, что доказательство подобного механизма в опухоли, делает весьма вероятным утверждение о включении этого se механизма в процесс расширения диапазона шлмунологического распознавания.
Очевидно, что, если в опухолях функционирует механизм генерации разнообразия признаков как система с положительными обратными связями, то в этот процесс долины быть включены эволшионно консервативные, обязательные для опухоли и стабильные в опухолевой прогрессии признаки опухолевой системы. Всем этим требованиям отвечают эмбриональные опухолевоассоциированные поверхностные антигены (Эренпрейс, 1979 г., P<*$fdT,AiU, 1984 г.).
Таким образом, актуальность темы обусловлена, во-первых, имеющейся неопределенностью по вопросу природы взаимоотношений иммунитет/опухоль, и, во-вторых, возможностью принципиально по-ковоыу объяснить характер взаимоотношений этих биологических феноменов.
Цель работы: Изучить роль функции иммунитета в процессе опу-холевообразования.
Задача работы. В работе решали задачу проверки, имеются ли общие звенья изменений иммунного статуса животных при оккогенезе с теми процессами, которые имеют место в самой опухолевой системе, обеспечивая генерацию разнообразия ее признаков.
В соответствии с общим замыслом, работа подразделялась на ряд этапов, в которых решали следующие конкретные задачи:
I) изучение антигенной структуры опухолей модельной для налей работы системы- сарком, индуцированных обезьяньим аденовирусом Ар, под углом возмокного наличия в них эыбриоспецифическпх антигенов;
' 2) иммуногенность эмбриоспецифических опухолевоассоциированных антигенов в аутосистеме, а также феноменология и механизмы аутоим-мунитета при онкогенезе (^7>
3) изучение механизмов иммуностимуляции роста опухоли (роль лимфоцитов, коммитированных к эмбриональным антигенам в этом .ло-цессе);
4) изучение возможности функционирования в опухолях различной "этиологии" и гистогенеза аутостимула пролиферации вследствие иммунологического распознавания своих собственных эмбриональных поверхностных антигенов.
Научная новизна работы. Впервые показано, что в опухолях различной "этиологии" и гистогенеза функционирует механизм иммунологического распознавания своих собственных эмбриональных поверхностных антигенов; вследствие этого распознавания происходит стимуляция синтеза ДНК в опухолевых клетках.
В генетически селекционированной по чувствительности к онко-генезу системе в ранние сроки онкогенеза появляются клоны лимфоцитов, коимитированные к ранним эмбриональным антигенам; эти лимфоциты с* /(.'/^усиливают рост опухоли. Таким образом, изменения иммунитета при онкогенезе в селекционированной' по признаку чувствительности к нему системе по своей феноменологии и биологическому значению совпадают с теми процессами, которые имеют место в самой опухолевой системе к обеспечивают генерацию разнообразия признаков в опухолях. Научная ценность работы заключается в том, что в ней сформулированы совершенно новые принципы функционирования опухрле-бой системы; работа содержит сведения о том, что генерация иммунологического разнообразия осуществляется на основе систем с полоки-тельнкми обратными связями.
Практическая ценность работы определяется тем, что на основе полученных в ней результатов возможна разработка принципиально новых методов диагностики и лечения рака.
Целесообразны следующие разработки:
I) поскольку в опухолях постоянно экспрессированы рецепторы к сеоим собственным эмбриональным поверхностным антигенам, использовать клетки эмбриона, несущие на сеоєй поверхности стадиоспецифичес-
кие антигены и меченные/-излучателем, для визуализации опухолевого роста (этот же прием можно использовать в лечебных целях);
<.) использовать белок р53, меченный V-излучателем, для визуа
лизации опухолевого роста U* v<-iss; "
-
поскольку клетки опухоли содержат рецептор иммунологического распознавания своих собственных эмбриональных антигенов, имеющий идиотипическую детерминанту, антиидиотипические антиэмбриональ-)ше антитела можно использовать как для обнарукения находящихся в циркуляции рецег.лэров иммунологического распознавания эмбриональных антигенов, так и для визуализации опухолевого роста ifr і/Сі/ч ;
-
можно ожидать, что чувствительность этих методов значительно превышает таковую для ныне существующих методов клинической диагностики опухолей, следовательно, они могут быть использованы в целях ранней диагностики первичной опухоли и метастазов.
Основные положения, выдвигаемые для защиты:
I. Взаимоотношения биологических категорий кммунитет/опухоле-образование не ограничивается альтернативой - защита или стимуляция ' 2. Опухолевообразование и иммунный статус при онкогенезе имеют ряд общих проявлений: обязательным компонентом изменений иммунного статуса при онкогенезе является индукция клонов лимфоцитов, комми-тцрованных к эмбриональным опухолевоассоциированным антигенаїл и спо собных усиливать рост опухоли; с другой стороны, опухоль представля ет собой самоподдерживающуюся систему иммунологического распознавания своих собственных эмбриоспецифических поверхностных антигенов. Это указывает на возможность единого механизма изменений иммунного статуса при онкогенезе и признаков опухолеобразования.
3. Способ иммунологического распознавания возник в эволюции как система с полокиї эльны.ли обратными связями.
Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании экспе
ригенталыюго отдела и Ученого совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена (1986 г.). Основные положения работы доложены и обсуждены на съездах онкологов, международных и всесоюзных симпозиумах, перечень которых приведен в конце автореферата.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 30 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, собственных результатов, их обсуждения, выводов'и списка литературы. Материалы диссертации иллюстрированы 36 таблицами и 15 рисунками. Библиогра- . фический указатель включает 42.0 источников отечественной и зарубежной литературы.