Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика клинических групп 40
2.2. Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп 43
2.3. Дизайн исследования 50
2.4. Методы исследования больных 51
2.5. Описание способа лечебного воздействия в основной и контрольной группах 60
2.6. Статистическая обработка результатов 67
Глава 3. Разработка и клиническая апробация способов паллиативного лечения больных с остеолитическими метастазами 68
3.1. Вертебропластика и остеопластика опухолевого поражения костей в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты 68
3.2. Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей 75
3.3. Интрамедуллярный остеосинтез в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты у пациентов с вторичным опухолевым поражением костей 83
3.4. Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением длинных трубчатых костей 88
3.5. Морфологические результаты локального применения золедроновой кислоты в лечении остеолитических метастазов 97
Глава 4. Клиническая эффективность локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей 103
4.1. Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей
Глава 5. Изучение кининовои системы, трипсиновых протеиназ и универсальных ингибиторов при локальном применении бисфосфонатов в комплексном лечении пациентов со вторичным поражением костей 114
5.1. Госпитальный период 115
5.2. Послегоспитальный период 126
Обсуждение результатов 135
Выводы 144
Практические рекомендации 146
Список сокращений 147
Список литературы
- Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп
- Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей
- Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением длинных трубчатых костей
- Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей
Исходная характеристика качества жизни и болевого синдрома у больных клинических групп
Возникновение осложнений обусловлено характером нарушения костной ткани. В зарубежной литературе осложнения и проявления метастазов в кости часто объединяют в группу так называемых, костных событий или событий, связанных со скелетом (SRE, skeletal related event).
Одним из первых симптомов метастатического поражения костей является боль. Практически никогда метастатическое поражение костей не бывает бессимптомным [142]. Структура психофизиологической реакции боли включает несколько компонентов, однако это всегда следствие активации ноцицептивной системы. Ноцицептивная система, обеспечивающая формирование боли, имеет сложную многоуровневую структуру и иерархически организована. Ноцирецепторы могут быть активированы, кроме механических и термических факторов, химическими веществами (алгогенами), такими, как медиаторы воспаления. Алгогены реализуют своё возбуждающее действие на периферические окончания рецепторов посредством их взаимодействия с соответствующими мембранными рецепторами. В настоящее время, благодаря достижениям молекулярной биологии, на мембране ноцирецепторов идентифицированы рецепторы брадикинина, биогенных аминов, простагландинов, иона водорода и др. [36].
Болевой синдром, обусловленный злокачественной опухолью, не имеет единого патофизиологического механизма. Хроническая боль у онкологических больных является следствием прогрессирования заболевания или проводимого лечения. Влияние на структуру болевого синдрома аффективных расстройств, как правило, менее выражено, по сравнению с основной патологией.
В условиях физиологического здоровья существуют гармоничные взаимоотношения между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, в результате которых интенсивность боли, не выходит за пределы нормальных колебаний, сопровождается ответной реакцией её подавления на сегментарном, спиноталамическом и таламокортикальном уровнях организации и не сопровождается её ощущением. Это равновесие может быть нарушено за счет кратковременной, но интенсивной или умеренной, но длительной ноцицептивной афферентации, что, в частности, происходит при формировании опухолевого очага.
Возникновение костных метастазов связано с особенностями костной ткани: хорошим кровоснабжением и постоянно происходящими в ней процессами костеобразования. При остеолитических метастазах обязательным компонентом является вялотекущее воспаление как результат резорбции костной ткани [54а_99, 95, 145]. Исследования последних лет показали наличие большого количества ноцицепторов не только в надкостнице, но и в минерализованной части кости и внутри костного мозга. Кость имеет также симпатическую иннервацию, и повреждение сенсорных волокон, иннервирующих любую из этих структур, может вызывать появление невропатической боли. Таким образом, костная боль, вызванная опухолевым повреждением, сочетает в себе проявления и невропатической боли, и боли воспалительного характера [6]. Возникающие структурные поломки сопровождаются глубокими функционально-метаболическими изменениями, инициирующими нейрохимические механизмы раздражения ноцирецепторов [6, 99]. Тканевое повреждение генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение пептидов, таких, как субстанция Р и кальцитонин ген-родственный пептид из С-волокон. Согласованный эффект этих медиаторов, освобождающихся в поврежденных тканях, лежит в основе увеличения содержания брадикинина, простагландинов, биогенных аминов, ионов калия и водорода, активирующих и повышающих чувствительность нейрональных систем, периферических окончаний (феномен периферической сенситизации), вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание, клинически проявляющихся локальной припухлостью и болью [3, 46].
В ситуации хронизации болевого состояния, особенно при онкологических заболеваниях, и в частности при костных метастазах, нейрохимические процессы, происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные изменения, касающиеся регуляторных систем, а также ионного равновесия и мембранного потенциала. Широкая субстратная специфичность систем ограниченного протеолиза (в данном случае - трипсиноподобных ферментов) делает возможным их участие в самых различных патологиях как защитных, а при определённых условиях и как повреждающих факторов.
Из множества регуляторных систем привлекает внимание калликреин-кининовая система (ККС) как адаптивно-защитная система быстрого реагирования, содержащая острофазные белки. Нарушение физиологического баланса ККС играет важную роль в патогенезе злокачественных новообразований, её патологическая активация является одной из причин нарушений проницаемости микрососудов, реологических свойств крови, развития отёка, воспаления и возникновения болевого синдрома [55, 129]. Эволюционно неизменная ККС, как система адаптации и защиты, является обязательным участником всех воспалительных и деструктивных процессов, её компоненты присутствуют во всех тканях организма, от её метаболизма практически всегда зависит направленность действия трипсиноподобных и других протеиназ систем фибринолиза, свёртывания, комплемента, цитокинов, факторов роста, митогенные изменения и т.д. [55, 129].
В обзоре Athanasia Pavlopoulou et al. (2010) подчеркивается роль калликреинов в развитии различных видов рака: калликреины «вовлечены в разные стадии развития рака и его прогрессии и, как показали испытания PSA (простатический специфический антиген - КЗ, прим. автора), проявились как важные опухолевые маркеры». Биологические эффекты калликреина проявляются при нарушении физиологического баланса внутри самой системы и недостаточности ингибиторного контроля. Для активации ККС требуется менее 1 минуты (37С) практически при любых изменениях среды, поскольку сериновые протеиназы всегда имеют преимущество перед остальными ввиду низких энергозатрат [55]. Активаторами калликреина являются все ферменты трипсинового типа и многие другие ферменты, ацидоз, гипоксия, изменение полярности мембран, опухолевые токсины и др. [129]. Абсолютная кининогеназная специфичность калликреина (К) при определении его активности даёт информацию не только о напряжённости процессов образования кининов, но и о длительности влиянии брадикинина на ноцирецепторы
Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением плоских и смешанных костей
Функциональная шкала Kamofski, несмотря на то что используется с 1949 года, остается надежным помощником врачу в определении функционального состояния пациента, применяется во многих клиниках и соответствует большому числу международных систем оценок тяжести состояния больного. Соответствие баллов по шкале Karnofski и состояния пациента отражено в таблице 2.13. Пациентов просят отметить в баллах то состояние, которое наиболее точно описывает его функциональный статус. 100 баллам по шкале Karnofski соответствует нормальное состояние больного с отсутствием жалоб, а 40 баллам и менее - инвалидность.
В 1960 году Zubrod и соавт. разработали шкалу по оценке общего состояния онкологического больного, которая соответствует шкале Karnofski, но ранжировка баллов более простая. Впоследствии именно эта шкала была рекомендована Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) и ВОЗ для характеристики состояния онкологических больных. В таблице 2.14 представлено описание шкалы в соответствии со шкалой Karnofski. Увеличение баллов по шкале ECOG-ВОЗ от 0 до 4 отражает ухудшение общего состояния больного.
Шкала Kamofski Шкала ECOG-ВОЗ Описание состояния Баллы Баллы Описание состояния Состояние нормальное, жалоб нет 100 0 Нормальная активность Нормальная деятельность, минимальные симптомы заболевания 90 1 Незначительные симптомы заболевания Нормальная деятельность, четкие симптомы заболевания 80 Ухаживает за собой, не способен активно работать 70 2 Менее 50% дневного времени нуждается в отдыхе лежа Удовлетворяет большинство потребностей самостоятельно 60 Нуждается в посторонней и медицинской помощи 50 3 Более 50% дневного времени нуждается в отдыхе лежа Инвалидность 40 Тяжелая инвалидность 30 4 Прикован к постели. Не обслуживает себя. Тяжелый больной 20 Умирающий больной 10 Опросник R. Watkins для оценки боли и функционального статуса
Опросник R. Watkins используется для дискретной оценки боли и функционального статуса при хронической боли в спине и конечностях. Ранг баллов каждой составляющей опросника может изменяться от 0 до 4 и увеличивается при нарастании боли, инвалидизации, нетрудоспособности больного. Соответствие балльной оценки выраженности симптома его проявлению отражено в таблице 2.15.
Согласно мнению R. Watkins, баллы в диапазоне от 0 до 2 соответствуют «незначительной боли», а баллы в интервале 3-4 -«значительной» боли.
Боль 0 Отсутствие болей Боли минимальной выраженности, не нарушают сна, не требуют приема анальгетиков Боли умеренной выраженности, по характеру непостоянные, сопровождаются приемом ненаркотических анальгетиков Постоянные боли несильной выраженности либо сильные непостоянные боли. Периодически констатируются «светлые» промежутки без боли. Вызывают нарушения сна. Требуют постоянного приема анальгетиков, в редких случаях - наркотических. Постоянные сильные боли, требующие постоянного применения наркотических анальгетиков. Облегчение минимальное либо отсутствует.
Функциональный статус 0 Отсутствуют нарушения функционального состояния Минимальные нарушения функционального состояния Умеренные нарушения функционального состояния. Повседневная активность изменяется, но способности к передвижению сохраняются. Значительные нарушения функционального состояния. Ограничение самообслуживания, повседневная активность затруднена - ходьба менее ХА километра, сидячий отдых менее 30 мин. Передвижение в пределах квартиры. При ходьбе нуждается в дополнительной помощи. Крайней степени тяжести нарушения функционального состояния. Прикован к постели, за собой не ухаживает. Передвижение по квартире резко ограничено. Оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) это прямая линия длиной 10 см (рисунок 2.7). Начало линии с нулевой координатой означает отсутствие боли - «боли нет». Конечная точка в районе 10 см отражает максимальную боль - «нестерпимая боль». Линия имеет горизонтальное направление. Пациенту предлагается сделать на этой линии отметку, которая бы соответствовала интенсивности испытываемой им в данный момент боли. ВАШ это достаточно чувствительный метод количественной оценки боли.
Калликреин в плазме крови определяли кинетическим методом после хроматографии плазмы крови на ДЭАЭ-сефадексе А-50 (Amersham Biosciences, Швеция) и оценкой его активности в реакции с этиловым эфиром М-а-бензоил-Ь-аргинина (БАЭЭ) в качестве субстрата (Sigma, США). Содержание прекалликреина определяли в той же неадсорбированной фракции плазмы крови с последующей активацией прекалликреина трипсином и оценкой его количества в реакции с БАЭЭ. Активность калликреина и содержание прекалликреина выражали в миллиединицах на 1 мл плазмы крови (мед/мл), где «мед» - количество фермента, гидролизующего 1 мкМ БАЭЭ за 1 минуту при 25С (Пасхина Т.С, 1987). Суммарную активность трипсиноподобных протеиназ определяли кинетическим методом в тех же условиях без фракционирования с субстратом БАЭЭ против того же контроля на реактивы. Активность трипсиновых протеиназ выражали в миллиэстеразных единицах (мЭЕ) гидролизованного БАЭЭ за 1 минуту (Пасхина Т.С, 1987).
Активность кининразрушающего фермента - карбоксипептидазы N -определяли кинетическим методом в цельной плазме крови по скорости гидролиза гиппурил-Ь-лизина после активации последнего ионами кобальта в течение 20 минут при 37С (Пасхина Т.С, 1987).
Измерение кинетики реакций выполняли на двулучевом спектрофотометре «HITACHI U-2900 ПО UV Solutions» в термостатированных кюветах.
Определение ингибиторов - а-1-протеиназного ингибитора и а-2-макроглобулина - в плазме крови больных проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) со стандартными тест-наборами.
Статистическую обработку полученных цифровых данных проводили при помощи пакета сертифицированных прикладных программ Statistica v. 8 и Microsoft Excel ХР. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли с помощью t-критерия Стъюдента. Уровень Р 0,05 принимали как значимый.
Динамика клинических результатов лечения у больных со вторичным поражением длинных трубчатых костей
Применение интрамедуллярного остеосинтеза в сочетании с композицией верокласта и Коллапана-Г обусловливает: 1) специфическое локальное противоопухолевое действие, 2) облегчает или полностью снимает боль, обусловленную скелетными осложнениями при метастазах в кости, 3) замедляет расшатывание штифтов, 4) способствует ингибированию резорбции кости в области, непосредственно прилегающей к металлоконструкции. Бисфосфанат верокласт, подведенный к области костного метастаза в носителе - коллагеновой матрице Коллапане-Г, обеспечивающем длительное высвобождение препарата, ингибирует дальнейшую резорбцию костной ткани при стабилизации повреждённого участка кости.
Техническим результатом данного изобретения является улучшение качества жизни больных со скелетными осложнениями при литических метастазах в трубчатые кости или угрозе таковых за счёт обезболивающего эффекта и стабилизации поражённого костного сегмента.
Данный технический результат достигается тем, что в способе лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в трубчатые кости, при проведении пациенту интрамедуллярного остеосинтеза, согласно изобретению, выполняется костная пластика очага деструкции композицией приготовленной следующим образом: 4 мг сухого концентрата верокласта растворяют в 1 мл воды для инъекций, полученный раствор смешивают с 2 г гранул и инкубируют при комнатной температуре до полного впитывания.
Применение данного способа позволяет проводить лечение скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости.
Рентгенография пациентки П. до и после оперативного лечения Приводим пример клинического использования предлагаемого способа: больная П., 62 года, диагноз: рак правой почки T1N0M0 stl, состояние после хирургического лечения, генерализация, единичные мтс в кости, патологический перелом с/3 левой плечевой кости, выраженный болевой синдром кл.гр.2., и.б. № С-8654/В, находилась в отделении общей онкологии РНИОИ с 24.06.2013 по 04.07.2013. Больной выполнен интрамедуллярный остеосинтез левой плечевой кости. После имплантации штифта в область метастатического дефекта уложены 2 грамма гранул Коллапана-Г, пропитанных 1 мл водного раствора 4 мг верокласта.
Осложнений во время и после манипуляции не наблюдалось. На 2 сутки после операции значительное снижение болевого синдрома, металлоконструкция стабильна. По шкале оценки болевого синдрома (по Watkins) болевой синдром снизился с 4 баллов (непрекращающиеся сильные боли с постоянным приемом наркотических анальгетиков) до 1 балла (минимальная боль, нерегулярный прием ненаркотических анальгетиков). Уровень амбулаторной активности и качества жизни больной по шкале Karnofski возрос с 50 (постоянно нуждается в посторонней помощи) до 90 (минимальные симптомы).
Рентгенография пациентки П. через 3 месяца после оперативного лечения Через три месяца при динамическом обследовании по данным рентгенографии в области оперативного вмешательства выявлена сформировавшаяся псевдокостная мозоль (рис. 3.15). При динамическом наблюдении в течение 6 месяцев усиления болевого синдрома в данном сегменте не наблюдалось, металлоконструкция стабильна. Описанная операция была выполнена 20 больным. Среди побочных эффектов золедроновой кислоты превалировала температурная реакция в послеоперационном периоде, которая была ниже, чем у пациентов 1 подгруппы.
Во 2 подгруппе подъём температуры был в 20%. Пик развития реакции отмечался на 3 сутки после операции. Эти пациенты были оперированы по поводу метастазов рака почки. Данная температурная реакция, вероятно, связана с более выраженным кровоснабжением этого типа опухоли.
Данный факт, в сравнении с наблюдаемыми побочными эффектами от локального воздействия золедроновой кислоты на позвонки и кости таза, мы связываем с более богатым кровоснабжением этих локализаций, то есть большее количество препарата попадало в общее кровяное русло, соответственно возрастало его системное действие.
3.4 Динамика клинических результатов лечения у больных с вторичным поражением длинных трубчатых костей
Распределение больных 2 подгруппы в зависимости от качества жизни по шкале Karnofski в динамике послеоперационного периода представлено в таблице 3.13. У больных 2 подгруппы в ранний и отдаленный послеоперационные периоды происходило повышение числа пациентов с высоким качеством жизни и снижение количества больных с низким качеством жизни. Причем, основное изменение в распределении больных 2 подгруппы в зависимости от качества жизни происходило уже в конце госпитального периода.
Средняя величина качества жизни по шкале Karnofski после операции в конце госпитального периода возросла до 84±2,75 против исходного показателя 62±2,57 (р 0,05) и оставалась выше 80 баллов первые 3 мес. наблюдения за больными (табл. 3.14). Через 6 мес. наблюдения средний балл по шкале Karnofski снизился до 70±2,9. Выраженный начальный градиент прироста показателя сразу после операции иллюстрирован на рис. 3.16. Таблица 3.14
Во 2 подгруппе после операции общее состояние онкологического больного по шкале ECOG-ВОЗ повышалось за счет появления пациентов с нормальной активностью (0 баллов) и выраженного прироста числа больных с незначительными симптомами заболевания (1 балл) (табл.3.15). Резкое ограничение двигательной активности больных, соответствующее 3-4 баллам по шкале ECOG-ВОЗ, в послеоперационный период встречалось в 15% только через 6 мес. после вмешательства (табл.3.16). Таблица 3.15
Средние величины качества жизни по шкале ECOG-ВОЗ в динамике послеоперационного периода у больных 2 подгруппы представлены в табл.3.18. До операции средний балл по шкале ECOG-ВОЗ соответствовал 2,3±0,22, а после операции снизился практически в 2 раза (р 0,05) до 1,0±0,14 и колебался в диапазоне 1-2 баллов во все остальные периоды наблюдения (рис.3.17). Улучшение качества жизни больных 2 подгруппы было стабильным в течение 3 мес. ввиду отсутствия изменений баллов, характеризующих общее состояние онкологического больного, в данный период после операции.
Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей
В плазме крови больных основной группы через 1 месяц после окончания госпитального периода активность главной кининогеназы -калликреина - также была повышена на 34,8% относительно 7 суток после операции и оставалась на этом же уровне к концу 6 месяца послегоспитального периода, что практически совпадало с данными, полученными до лечения. Содержание профермента в плазме крови через 1 месяц было достоверно на 17,3% (р 0,05) выше, чем на 7 сутки (табл. 5.1, 5.3), а в дальнейшем, к концу 6 месяца, обнаруживало только тенденцию к повышению на 11,5% при р=0,05, что на 37,1% превышало данные периода «до лечения» (табл. 5.2).
В послегоспитальный период у всего контингента больных наблюдаемое повышение активности калликреина поддерживалось небольшим, но устойчивым ростом количества его неактивной формы -прекалликреина, хотя достоверные различия между группами имелись (табл. 5.2). Увеличение содержания прекалликреина обычно считается положительным моментом в динамике лечения, поскольку он является и фактором свёртывания (фактор Флетчера), и участником стабилизации клеточных мембран [26], однако одновременно растёт резерв активности калликреина. При практически равных условиях функционирования звена ПК-К в рамках ККС решающее значение приобретает активность кининразрушающих ферментов - кининаз (карбоксипептидаз - КОП).
С 1 по 6 месяцы после выписки у всех больных наблюдался рост активности карбоксипептидаз. Однако через 1 месяц после выписки в плазме крови больных основной группы активация КОП была на 40,5% выше, чем контрольной группе, а через 6 месяцев - в 1,5 раза. Последние данные основной группы оказались всего на 22,0% ниже донорских и почти в 2 раза выше фоновых, тогда как данные контрольной группы были ниже донорских на 81,7% и на 46,5% выше фоновых. Из описанной динамики следует, что инактивация сильнейшего алгогена - брадикинина - в плазме крови больных основной группы осуществлялась значительно эффективнее. Ингибирование кининогеназной активности калликреина осуществлялось а-2М, активность которого в послегоспитальный период также возрастала в плазме крови всех больных, однако с существенными различиями в контрольной и основной группах. У больных контрольной группы в 1 месяц активность а-2М уже превышала норму на 19,8% (р 0,05), к концу 6 месяца - на 32,1%, что было выше фоновых цифр в 2,7 раза. У больных основной группы активность а-2М в 1 месяц послегоспитального периода превышала таковую в контрольной группе в 2,5 раза, была выше нормы в 2,1 раза и выше фоновых цифр в 3,6 раза (табл. 5.2). К концу 6 месяца она снижалась на 19,6%, оставаясь выше нормы на 71,3%, выше фоновых данных - в 3 раза и выше, чем в контрольной группе, на 29,7%.
Содержание главного антипротеолитического фактора крови а-1ПИ, контролирующего трипсиноподобную активность (табл. 5.2), также было различным в контрольной и основной группах. Так, в плазме крови больных контрольной группы через 1 и 6 месяцев после выписки активность а-1ПИ не изменилась по сравнению с последним сроком исследования в стационаре - 7 сутками. Эта величина превышала фоновые данные на 49,0%, оставаясь ниже нормы на 30,2%. Отсутствие положительной динамики в течение полугода после лечения согласуется с высокой ОТП, которая в 1 месяц была практически на уровне фона, а к концу 6 месяца повысилась на 31,4%.
В плазме крови больных основной группы активность а-1ПИ через 1 месяц после выписки из стационара сохранялась на высоком уровне, соответствующем 1 и 7 суткам исследования, оставаясь выше фона почти в 3 раза и выше нормы на 57,3%. К концу 6 месяца она несколько снижалась (на 16,2% при р 0,05), но была по-прежнему достоверно выше фоновых и нормальных значений (табл. 5.3). Активность трипсиновых протеиназ в плазме крови больных этой группы статистически значимо понижалась во все сроки исследования, начиная с 7 суток, и к концу 6 месяца после выписки была на 55,2% ниже фона, превышая норму на 93,0%. Повышенная ферментативная активность может вызывать рефлекторное увеличение ингибиторного ответа, как контролирующего фактора. Через 6 месяцев наблюдения в плазме крови больных основной группы величина ТП/а-1ПИ была всего на 42,4% выше нормы, тогда как в плазме крови больных контрольной группы ТП/а-1ПИ оставался на предоперационном уровне (табл. 5.2, 5.4).
Сохранение высокой ингибиторной активности при снижении протеолиза, вероятно, можно рассматривать как мобилизацию эндогенной защиты после локального применения золедроновой кислоты.
Таким образом, результатом наблюдения динамики протеиназ и ингибиторов плазмы крови в госпитальный и послегоспитальный периоды при лечении больных остеолитическими метастазами в контрольной и основной группах являлось выявление двух разных типов реагирования ферментных и ингибиторных систем.
Для всех больных контрольной группы характерно постепенное нарастание и сохранение активности ограниченного протеолиза, который оценивался по состоянию трипсиноподобных протеиназ в течение всего периода наблюдения (табл. 5.1 и 5.3). Рост а-2М, несомненно, являлся положительным моментом. Одновременно наблюдался весьма сдержанный прирост а-1ПИ только на 7 сутки наблюдения, не достигающий нормативных значений. Общая ингибиторная ёмкость плазмы крови больных контрольной группы (по а-2М и а-1ПИ) оказывалась недостаточной для обеспечения контроля протеолиза. Темп инвазии злокачественных опухолей определяется балансом гидролаз и их ингибиторов, который при прогрессирующем росте опухолей сдвинут в сторону избытка ферментов [22]. Сохранение высокой протеолитической активности при недостатке а-1ПИ давно рассматривается как неблагоприятный фактор при онкологической патологии [39].