Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Роль воспалительного процесса в патогенезе и клиническом течении синдрома «сухого глаза». Обзор литературы 18
1.1. Синдром «сухого глаза» - болезнь цивилизации 18
1.1.1. Эпидемиология синдрома «сухого глаза» 18
1.1.2. Патогенез синдрома «сухого глаза» 22
1.2. Синдром «сухого глаза» и воспаление 27
1.2.1. Иммунная система глазного яблока 27
1.2.2. Изменения иммунитета и воспалительный ответ при синдроме «сухого глаза» 30
1.3. Возможности экспериментального моделирования синдрома «сухого глаза» 32
1.3.1. Способы моделирования синдрома «сухого глаза» на почве снижения слезопродукции 33
1.3.1.1. Моделирование синдрома Съегрена 33
1.3.1.2. Моделирование дефицита слезопродукции, не связанного с синдромом Съегрена 36
1.3.2. Способы моделирования синдрома «сухого глаза» на фоне повышения испаряемости прероговичной слезной пленки 39
1.3.3. Способы моделирования ССГ на почве комбинированного снижения слезопродукции и повышенной испаряемости слезной пленки 40
1.4. Современные методы лечения больных с синдромом «сухого глаза» 41
Глава 2. Материал и методы собственных исследований 48
2.1. Экспериментальные исследования 48
2.1.1. Характеристика экспериментальных животных 48
2.1.2. Способы моделирования синдрома «сухого глаза», использованные в работе 49
2.1.2.1. Модель синдрома «сухого глаза» на почве снижения слезопродукции 49
2.1.2.2. Модель синдрома «сухого глаза» на почве повышения испаряемости прероговичной слезной пленки 51
2.1.2.3. Модель синдрома «сухого глаза» на основе сочетания снижения слезопродукции и повышенной испаряемости слезной пленки 52
2.1.3. Методы исследования функциональных параметров прероговичной слезной пленки лабораторных животных 52
2.1.4. Методы лабораторного исследования животных, использованные в работе 55
2.1.4.1. Сбор и иммунологическое исследование слезной жидкости для лабораторного исследования 56
2.1.4.2. Сбор и иммунологическое исследование венозной крови 58
2.1.5. Методы лечения экспериментального синдрома «сухого глаза» 58
2.2. Методы клинических исследований 59
2.2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 60
2.2.2. Методы клинико-функционального обследования пациентов, использованные в работе 63
2.2.2.1. Методы офтальмологического обследования 65
2.2.2.2. Методы иммунологического обследования пациентов, использованные в работе 77
2.2.3. Методы лечения больных с синдромом «сухого глаза», использованные в работе 79
2.2.4. Методы статистической обработки полученных данных 81
Глава 3. Результаты экспериментальных исследований эффективности различных методов лечения синдрома «сухого глаза» 82
3.1. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования здоровых кроликов 82
3.1.1. Характеристика продукции и функционирования прероговичной слезной пленки у здоровых кроликов 82
3.1.2. Характеристика местного и системного иммунитета здоровых кроликов 84
3.2. Динамика показателей продукции и функционирования слезной пленки кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 85
3.3. Динамика лабораторных показателей обследованных животных с различными моделями синдрома «сухого глаза» 90
3.3.1. Лабораторные показатели слезной жидкости кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 90
3.3.2. Лабораторные показатели плазмы крови кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 93
3.4. Результаты экспериментального исследования эффективности медикаментозной терапии кроликов с моделями различных патогенетических типов синдрома «сухого глаза» 96
3.4.1. Влияние проводимой терапии на морфофункциональное состояние глазной поверхности кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 96
3.4.2. Влияние проводимой терапии на иммунологические показатели слезной жидкости кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 106
3.4.3. Влияние проводимой терапии на иммунологические показатели плазмы крови кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза» 108
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика здоровых людей и больных с синдромом «сухого глаза» 110
4.1. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования здоровых людей 110
4.1.1. Клинико-функциональная характеристика тканей глазной поверхности у здоровых людей 111
4.1.2. Характеристика местного и системного иммунитета здоровых людей 112
4.2. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования больных с синдромом «сухого глаза» различного генеза 114
4.2.1. Характеристика субъективных проявлений синдрома «сухого глаза» у обследованных больных 115
4.2.2. Клинико-функциональные параметры синдрома «сухого глаза» у обследованных пациентов 116
4.2.3. Особенности иммунологической реактивности обследованных больных с синдромом «сухого глаза» 121
4.2.3.1. Особенности местного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза» 121
4.2.3.2. Особенности системного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза» 125
Глава 5. Результаты лечения больных с синдромом «сухого глаза» 130
5.1. Динамика субъективных проявлений синдрома «сухого глаза» у обследованных пациентов на фоне проводимой терапии 130
5.2. Динамика клинико-функциональных параметров синдрома «сухого глаза» у обследованных пациентов на фоне проводимой терапии 135
5.3. Динамика иммунологической реактивности обследованных пациентов с синдромом «сухого глаза» 157
5.3.1. Динамика лабораторных показателей слезной жидкости пациентов с синдромом «сухого глаза» 157
5.3.2. Динамика лабораторных показателей сыворотки крови пациентов с синдромом «сухого глаза» 171
Заключение 183
Выводы 203
Практические рекомендации 206
Список литературы 207
Приложение 236
- Эпидемиология синдрома «сухого глаза»
- Динамика показателей продукции и функционирования слезной пленки кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»
- Особенности системного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза»
- Динамика лабораторных показателей сыворотки крови пациентов с синдромом «сухого глаза»
Эпидемиология синдрома «сухого глаза»
Изучению вопроса частоты встречаемости роговично конъюнктивального ксероза посвящено немало исследований. Однако сопоставить приведенные в них данные достаточно сложно, так как авторы применяют различные критерии диагностирования ССГ. Таким образом, распространенность роговично-конъюнктивального ксероза среди населения развитых стран мира может колеблется в пределах от 7 до 30% (таблица 1).
Одними из первых подобные исследования выполнили в 1976-1978гг. Ruprecht K. et al. в ФРГ. Авторы установили, что 23% женщин и 10% мужчин в возрасте 55-59 лет и, соответственно, 20% и 15% - в возрасте 45-54 лет испытывают постоянное ощущение песка в глазу.
Интересные сведения получены в Японии: по данным T. Hikichi et al. (1995), среди людей старше 40 лет ССГ отмечен в 17%. Причем среди женщин – заметно чаще (72%), чем среди мужчин (28%). Эта тенденция и сохранилась и к 2011г. Так, ССГ встречается у 21,6% женщин старше 40 лет и 12,5% мужчин (Uchino M. et al., 2011).
По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в 2006-2015 гг. в Китае, ССГ диагностирован у 21% населения старше 40 лет (Jie Y. et al., 2009) и у 30 % - старше 65 лет (Guo B. еt al., 2010).
Schaumberg D.A. et al., (2003, 2009) определили, что в Соединенных Штатах Америки распространенность ССГ у женщин младше 50 лет составляет 5,7%, тогда как в возрасте старше 75 лет - у 9,7%. Среди мужчин частота развития ССГ составляла 4,34%. Рассматриваемая тенденция и сохранилась и к 2019г.: исследованиями R. Dana, et al. обнаружено, что ССГ встречается у 2,28% мужчин и 7,78% женщин старше 40 лет.
Наиболее же высокая распространенность ССГ зарегистрирована в Монголии (Guo B. еt al., 2010) и Саудовской Аравии (Bukhari A.et al., 2009): среди женщин Монголии старше 40 лет она составила 53,9%, а мужчин – 46,1%. В Саудовской Аравии распространенность ССГ достигла 93,2%. Вместе с тем, данные, полученные P. Song, et al. (2018) показывают, что распространенность роговично-конъюнктивального ксероза в Китае у людей в возрасте от 5 до 89 лет также достигает 92,34%.
Достаточно большой удельный вес роговично-конъюнктивальный ксероз занимает и в структуре патологии органа зрения. Сегодня его можно обнаружить практически у каждого второго пациента, впервые обратившегося к офтальмологу. При этом у пациентов моложе 50 лет он встречается с частотой 12%, а старше этого возраста – в 67% случаев (Бржеский В. В., Сомов Е. Е., 2003).
В целом, возрастающая значимость синдрома «сухого глаза» в последние годы является достаточным стимулом к проведению разноплановых исследований как патогенеза, так и возможностей медикаментозной коррекции рассматриваемого заболевания.
Динамика показателей продукции и функционирования слезной пленки кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»
Исследование предусматривало моделирование трех основных патогенетических типов синдрома «сухого глаза» (см. раздел 2.1.2. работы).
В указанных целях провоцирование развития ССГ на фоне снижения слезопродукции проводили с помощью модифицированной нами методики A.M. Demetriades et. al. (2013), предусматривающей трансконъюнктивальные инъекции ботулотоксина типа А лишь в латеральную часть основной слезной железы животного. Моделирование ССГ, развившегося по причине избыточного испарения СП, осуществляли путем стимуляции дисфункции мейбомиевых желез, с помощью последовательной диатермокоагуляции их выводных протоков по всему свободному краю обоих век с помощью рабочего наконечника аппарата «Фотек» Е-81. Модель комбинированного патогенетического типа роговично-конъюнктивального ксероза создавали путем сочетания двух вышеперечисленных способов.
В таблице 8 приведены данные, иллюстрирующие динамику клинико-функциональных параметров прероговичной СП и состояния эпителия глазной поверхности у кроликов с различными моделями ССГ (см. раздел 2.1.3. работы).
Их рассмотрение следует начать с группы животных, которым ССГ моделировали путем последовательных трансконъюнктивальных инъекций ботулотоксина типа А в основные слезные железы.
На протяжении первых нескольких дней после манипуляции у всех этих животных наблюдалась умеренная воспалительная реакция со стороны век и конъюнктивы, сопровождающаяся незначительным слизистым отделяемым из конъюнктивальной полости. При обследовании, выполненном на 7-й день эксперимента, выявлены функциональные признаки роговично конъюнктивального ксероза, которые продолжали усиливаться к 21 суткам наблюдения. А именно, определяется значимое уменьшение стабильности прероговичной СП, суммарной слезопродукции, вместе с этим, происходит увеличение интенсивности дегенеративных изменений эпителия роговицы и конъюнктивы (p 0,001). Кроме этого, на 21-й день исследования отмечено достоверное повышение осмолярности их слезной жидкости до 344,7±4,0 мОсм/л (р 0,001). Полученные данные свидетельствуют о развитии у кроликов после инъекций ботулинического нейротоксина в основные слезные железы ксероза глазной поверхности на почве снижения слезопродукции.
ССГ на фоне дисфункции мейбомиевых желез моделировали, путем диатермокоагуляции отверстий их выводных протоков на свободном крае века (см. раздел 2.1.2.2. работы). После выполнения этой процедуры, у всех кроликов возникали коагуляты, захватывающие свободный край века и выводные протоки мейбомиевых желез. Роговица и конъюнктива оставались интактными. В последующие 3-5 дней развивался и нарастал воспалительный отек век, сопровождающийся умеренным слизистым отделяемым из конъюнктивальной полости. С 3-го дня эксперимента у всех животных отмечено статистически достоверное снижение стабильности прероговичной СП и слезопродукции (t=2,10-2,55; р 0,05). Как и у кроликов с ССГ на почве снижения слезопродукции, клинические признаки ксероза эпителия глазной поверхности продолжали усиливаться к 21 суткам наблюдения, когда было отмечено дальнейшее снижение стабильности и продукции прероговичной СП, а также достоверное увеличение осмолярности слезной жидкости и степени прокрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями (p 0,001). Полученные результаты свидетельствуют о развитии у кроликов ССГ на почве дисфункции мейбомиевых желез, после диатермокоагуляции отверстий их выводных протоков.
У животных с моделью ССГ комбинированного патогенетического типа уже на 3-й день исследования отмечены функциональные признаки ксероза эпителия глазной поверхности, характеризующегося достоверным снижением стабильности прероговичной СП (с 12,0+0,5с. до 9,1+0,2с.) и общей слезопродукции (с 14,3+0,3мм/5мин. до 10,6+0,2мм/5мин.), а также увеличением прокрашивания эпителия роговицы и конъюнктивы растворами лиссаминового зеленого и флюоресцеина натрия до 0,4±0,1 и 1,4±0,1 баллов, соответственно (t=3,94-8,67; р 0,05).
Как и у кроликов с рассмотренными выше моделями ССГ, клинические признаки роговично-конъюнктивального ксероза в данной группе животных продолжали усиливаться к 21-ому дню наблюдения.
К этому сроку установлено достоверное снижение стабильности и продукции прероговичной СП относительно исходных показателей до 1,0+0,1с. и 1,0+0,2с. соответственно (t=20,15-36,11; р 0,001). Одновременно отмечено увеличение осмолярности слезной жидкости до 349,3±3,5мОсм/л и степени прокрашивания эпителия глазной поверхности растворами лиссаминового зеленого и флюоресцеина натрия до 8,95±0,2 и 4,7±0,1 баллов, соответственно (t=8,44-33,60; р 0,001).
Полученные результаты свидетельствуют о развитии у кроликов ССГ на почве одновременного снижения продукции и повышения испаряемости слезной пленки, после хемоденервации слезных желез с одновременной коагуляцией отверстий выводных протоков мейбомиевых желез.
При этом предложенные способы моделирования трех основных патогенетических типов ССГ позволяют стимулировать выраженный ксероз глазной поверхности к 21 дню наблюдения.
Данный раздел работы посвящен результатам определения в слезной жидкости и в плазме крови кроликов со всеми тремя моделями ССГ уровня IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-IRa, TNF-, LNF- и INF-.
Спектр исследуемых цитокинов отражает основные типы иммунного ответа: Th1 - IFN-, TNF-, IL-1, характеризовали преимущественно клеточное звено, а Th2 - IL-4, IL-10 - гуморальное звено иммунитета. IL-17A расценивали, как цитокин, регулирующий развитие аутоиммунных реакций.
Особенности системного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза»
В рассматриваемых целях в плазме крови у пациентов с основными патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза, методом ИФА определяли уровень тех же цитокинов, что и в слезной жидкости. Результаты исследований представлены в таблице 20.
Из данных, представленных в таблице, видно, что содержание анализируемых цитокинов в плазме крови у пациентов с роговично-конъюнктивальным ксерозом различной этиологии значительно превышает соответствующие значения, определенные нами у здоровых пациентов контрольной группы.
Как и в образцах слезной жидкости, в плазме крови пациентов с ССГ преобладает содержание провоспалительных цитокинов. При этом наиболее высокая концентрация исследуемых медиаторов воспаления зафиксирована у больных с синдромом Съегрена. Кроме этого, у пациентов рассматриваемой группы в плазме крови определяется наименьшая концентрация противовоспалительного цитокина IL-10, которая составила 6,81±0,87пг/мл.
У больных с ССГ, развившимся на почве мейбомиевого блефарита, величины содержания в плазме крови рассматриваемых медиаторов воспалительного процесса оказались заметно ниже, чем у больных с синдромом Съегрена. При этом различия в отношении средних значений IL-2, IL-6, IL-17A, IL-1Ra и TNF- оказались статистически значимыми (t=6,31-13,20; p 0,001). С другой стороны, в плазме крови пациентов с роговично-конъюнктивальным ксерозом на фоне мейбомиевого блефарита отмечается наименьший уровень также и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17A, INF-, INF-.
Что же касается результатов обследования пациенток с ССГ, развившимся на фоне перименопаузы, то уровень цитокинов в плазме их крови находился практически на одном уровне с таковым у больных с мейбомиевым блефаритом. Лишь концентрация IL-8 оказалась у женщин в постменопаузе достоверно выше (t=2,76; p 0,001), а TNF-, соответственно, ниже (t=3,10; p 0,05), чем у больных с ССГ, развившимся на почве мейбомиевого блефарита. Кроме того, обращают внимание несколько меньшие значения в плазме крови пациенток с ССГ, развившимся на фоне перименопаузы, концентрации провоспалительных цитокинов IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17A, INF- и INF-, относительно больных с мейбомиевым блефаритом (различия статистически не значимы; p 0,05).
Таким образом, средние величины уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке периферической крови у пациентов с ССГ на фоне синдрома Съегрена оказались достоверно выше, чем у больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом на почве мейбомиевого блефарита и перименопаузы.
Полученные данные иммунологического исследования сыворотки периферической крови у больных основных подгрупп сравнения представлены в таблицах 18-21 приложения.
В целом, в основных подгруппах сравнения концентрация медиаторов воспаления не имеет заметных отличий между собой, что позволяет считать результаты исследования сопоставимыми и репрезентативными.
Заслуживает внимания выполненный далее анализ зависимости исследованных показателей величин контролируемых цитокинов в слезной жидкости и в плазме крови (см. табл. 22 приложения).
Так, у пациентов с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита отмечается умеренная и средняя положительная корреляционная зависимость между содержанием в сравниваемых биологических жидкостях IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и TNF- (r=0,2-0,6, p 0,05), а у женщин с роговично-конъюнктивальным ксерозом на фоне перименопаузы – между концентрацией IL-1, IL-2, IL-4, IL-10 и IL-17A (r=0,3-0,7, p 0,05). Кроме того, умеренная положительная зависимость в отношении уровняв слезе и плазме крови IL-4, IL-8, IL-10, IL-17A и TNF- обнаружена у больных с ССГ на фоне синдрома Съегрена (r=0,3-0,7, p 0,05).
В целом, анализ полученных статистических данных показывает, что чем выше уровень медиаторов воспаления в прероговичной СП, тем он выше и в плазме крови.
Развитие воспаления и иммунного повреждения структур глазного яблока связано с нарушением защитных механизмов, которые сопровождаются увеличением экспрессии молекул гистосовместимости на поверхности интра- и экстраокулярных клеток, а также синтезом факторов, нарушающих Т-клеточную пролиферацию и секрецию провоспалительных цитокинов. Известно, что состав и уровень концентрации медиаторов воспаления в месте локального повреждения отличается от таковых в циркулирующей крови (Ярилин А.А., 1997). Однако этот принцип нарушается при патологии, которая сопровождается генерализованной активацией иммунной системы при системных воспалительных процессах (синдром Бехчета, Фогта-Коянаги-Харада, ревматоидный увеит и, наконец, синдром Съегрена).
Следовательно, у пациентов с роговично-конъюнктивальным ксерозом на фоне мейбомиевого блефарита и перименопаузы повышение уровня провоспалительных цитокинов в слезной жидкости является первичным. С другой стороны, у больных с синдромом «сухого глаза» на почве синдрома Съегрена выраженность генерализованного нарушения иммунологической реактивности приводит к локальной гиперпродукции медиаторов воспаления.
Таким образом, уровень анализируемых про- и противовоспалительных медиаторов в слезной жидкости у всех обследованных с синдромом «сухого глаза» превосходит таковой в сыворотке периферической крови и находится с ним в положительной корреляционной зависимости. Вместе с этим, рассмотренные параметры местного и системного иммунитета свидетельствуют о роли в патогенезе роговично-конъюнктивального ксероза у обследованных нами пациентов воспалительного процесса и косвенно характеризуют его выраженность.
В целом, анализ полученных данных показывает, что интенсивность воспалительно-дегенеративных изменений находится в положительной корреляционной зависимости с уровнем исследованных медиаторов воспаления.
И, наконец, отсутствие достоверных отличий клинико-функциональных и лабораторных параметров роговично-конъюнктивального ксероза у больных основных подгрупп сравнения (в пределах рассмотренных патогенетических типов ССГ) позволяет считать результаты оценки эффективности проводимых различных курсов терапевтических мероприятий сопоставимыми и репрезентативными.
Динамика лабораторных показателей сыворотки крови пациентов с синдромом «сухого глаза»
Спектр исследованных в плазме крови цитокинов был таковым, что и при оценке слезы. Полученные результаты представлены в таблицах 31-34.
Как видно из данных, представленных в таблице 31, на 28-й день терапии разработанным препаратом обнаружены значимые изменения уровня контролированных показателей в периферической крови. В частности, у пациентов с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита выявлено уменьшение содержания IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-1Rа и TNF- в 1,2-2,7 раза (t=9,30-35,51; p 0,05-0,001) и повышение уровня IL-10 в 1,6 раза по сравнению с исходными параметрами (t=12,14; p 0,01).
У женщин с ксерозом глазной поверхности на почве перименопаузы уровень IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-1Rа, TNF-, INF- уменьшился в 1,3-2,6 раза (p 0,05-0,001), однако IL-4 – статистически не достоверно (t=7,90-40,00; p 0,05). При этом уровень IL-10 увеличился в 2,1 раза (t=13,34; p 0,01).
У пациентов с ССГ на фоне синдрома Съегрена на фоне лечения концентрация IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-1Rа, TNF-, INF- уменьшилась в 1,3-3,0 раза (t=13,14-38,51; p 0,05-0,001), а IL-10 - увеличилась в 2,3 раза (t=17,94; p 0,05). Как и в предыдущей группе больных, снижение уровня IL-4 оказалось статистически не значимым (p 0,05).
При этом снижение INF- в плазме крови на фоне проводимой терапии разработанным препаратом в сочетании с бесконсервантным заменителем слезы Офтолик БК у пациентов I группы оказалось статистически не значимым относительно исходных значений (p 0,05).
Таким образом, у больных с изучаемыми патогенетическими формами ксероза глазной поверхности на лечения разработанным нами препаратом также отмечено и изменение общего иммунитета: снижение концентрации провоспалительных цитокинов и повышение - противовоспалительного.
В таблице 32 приведены статистические данные, иллюстрирующие содержание изучаемых цитокинов у пациентов II группы, получавших инстилляции препаратов Броксинак и Офтолик БК.
Из представленных в таблице данных видно, что наиболее выраженное влияние рассматриваемой комбинации препаратов на показатели системного воспалительного ответа проявляется у пациентов с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита. Так, на 28-й день лечения выявлено уменьшение содержания IL-1, IL-2, IL-8, IL-17A, LNF- и LNF- в 1,1-1,8 раза (t=3,90-14,60; р 0,05-0,01). Вместе с этим концентрация IL-10 увеличилась в 2,8 раза (t=9,91; р 0,01). Уровень IL-4, IL-6, IL-IRа, TNF- хотя и уменьшилась, однако относительно исходных показателей не достоверно (р 0,05).
У женщин с ССГ климактерического генеза уровень IL-2, IL-4, IL-6, IL-1Ra и INF- снизился в 1,1-1,3 раза (t=2,91-17,49; p 0,05-0,01), тогда как уровень IL-10 повысился в 1,6 раза (t=4,90; p 0,01). При этом снижение содержания IL-1, IL-8, IL-17A, TNF-, INF- оказалось не достоверным (p 0,05).
У больных с ССГ на фоне синдрома Съегрена на фоне лечения выявлено изменение уровня лишь некоторых из рассматриваемых медиаторов воспаления – снижение IL-4, IL-6, INF- и INF- (t=7,46-10,08; p 0,05) и повышение IL-10 в 2,2 раза (t=8,90; p 0,01).
Таким образом, эффект препаратов Броксинак и Офтолик БК в уменьшении провоспалительных цитокинов оказался наиболее выражен у больных с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита. При этом повышение содержания противовоспалительного цитокина IL-10 в плазме крови обнаружено у больных со всеми патогенетическими типами ССГ.
В таблице 33 приведены данные, иллюстрирующие содержание изучаемых цитокинов в периферической крови у пациентов IV группы на фоне монотерапии препаратом Офтолик БК.
Как следует из приведенных в таблице данных, и у больных IV группы также отмечено уменьшение выраженности изменений показателей системного иммунитета, нарушенных в ответ на локальный воспалительный процесс на фоне ксероза глазной поверхности. Однако эффект монотерапии препаратом Офтолик БК оказался не столь выраженным, как у больных I-II групп.
Так, у обследуемых с ССГ, развившимся на фоне мейбомиевого блефарита, в результате проводимого лечения выявлено уменьшение в плазме крови уровня IL-1, IL-2, IL-6, IL-17A, IL-1Rа, INF- в 1,1-1,3 раза (t=4,64-8,64; p 0,05-0,01) и увеличение в 1,2 раза - IL-10 (t=6,04; p 0,01). Однако изменение содержания IL-4, IL-8 и TNF- не достоверно относительно исходных параметров (p 0,05).
У пациенток с ССГ на фоне перименопаузы выявлено уменьшение в плазме крови концентрации IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-IRa в 1,2-1,4 раза (t=6,14-9,12; р 0,05-0,01). Увеличение уровня IL-ip, IL-17A, TNF-a и TNF-a, а также повышение IT-10 не подтверждалось достоверными отличиями (р 0,05).
У больных с ССГ на фоне синдрома Съегрена уровень ІТ-2, ІТ-6, IT-8, IT-IRa, INT-a в плазме крови уменьшился в 1,1-1,5 раза (р 0,05), а изменение ІТ-ір, ІГ-4ДГ-17А, TNT-a, IT-10 оказалось не значимым (р 0,05).
Вместе с тем, динамика исследованных цитокинов периферической крови оказалась не одинаковой на фоне различных методов терапии у пациентов с различными патогенетическими типами роговично конъюнктивального ксероза (см. рис. 22).
Так, у пациентов I группы систематические инстилляции разработанного нами препарата в сочетании с Офтоликом БК оказались эффективными в отношении каждого патогенетического типа ССГ. При этом наиболее выраженное уменьшение уровня провоспалительных цитокинов отмечена у больных с ССГ на фоне синдрома Съегрена.
У пациентов с ксерозом на почве мейбомиевого блефарита более выраженной оказалась разница между исходным значением и результатом на 28-й день терапии величин IL-4 и INF- (различия относительно соответствующего показателя у больных с синдромом Съегрена и перименопаузой статистически значимы, p 0,01-0,001).
У больных с ССГ на почве перименопаузы наиболее информативными показателями оказались IL-8, IL-17A, IL-1Ra (различия относительно соответствующих значений у больных с синдромом Съегрена и мейбомиевым блефаритом статистически значимы, p 0,001), а у пациентов с ССГ на фоне синдрома Съегрена – IL-1, IL-4, IL-8 (различия относительно соответствующих показателей у больных с мейбомиевым блефаритом и перименопаузой статистически значимы, p 0,05-0,001).
Обращает на себя внимание, что при всех рассматриваемых типах ССГ наиболее демонстративной, как и при анализе слезной жидкости, является динамика IL-2 (p 0,001).
В целом, рассматриваемые показатели (IL-2, IL-8, IL-1Ra, TNF-) в I группе больных достоверно превышали таковые во II и в контрольной группах пациентов (p 0,05-0,001) (см. табл. 32 приложения и рис. 22).
Менее выраженный эффект отмечен во II группе пациентов, получавших инстилляции препарата Броксинак в сочетании с Офтолик БК. При этом разница между исходным значением медиаторов воспаления периферической крови и их величиной к завершению курса терапии наиболее выражена у больных с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита. Так, достоверные отличия определяются по результатам анализа IL-2 и IL-8, (p 0,001) (см. рис. 22, табл. 33 приложения).
Что же касается контрольной группы больных, то инстилляции Офтолика БК хотя и оказывали положительное влияние на динамику медиаторов воспаления плазмы крови у пациентов с ССГ различной этиологии, достоверными различиями между соответствующими подгруппами больных это не проявлялось (p 0,05) (см. табл. 31 приложения).
В целом же, уровень провоспалительных цитокинов сыворотки крови на фоне инстилляций сравниваемых препаратов имеет тенденцию к купированию во всех группах пациентов. При этом эффект разработанного препарата и Броксинака достоверно превышал результативность базовой терапии слезозаменителем Офтолик БК. В свою очередь, разработанный препарат оказался более эффективным, чем Броксинак, преимущественно в лечении больных с ксерозом глазной поверхности на фоне синдрома Съегрена.
Таким образом, результаты проведенного лабораторного обследования прероговичной слезной пленки и плазмы периферической крови подтверждают высокую эффективность разработанного лекарственного препарата в купировании воспалительного процесса, возникшего на фоне роговично-конъюнктивального ксероза различной этиологии.