Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Медико-социальная значимость проблемы неинфекционных увеитов у детей 12
1.2. Патогенез неинфекционных увеитов 16
1.3. Лечение увеитов: исторические и клинические аспекты 23
1.4. Современная биологическая терапия
1.4.1. Антагонисты фактора некроза опухоли– 27
1.4.2. Использование других биологических препаратов 36
1.4.3. Безопасность применения генно-инженерных биологических препаратов 39
1.4.4. Перспективы использования генно-инженерных биологических препаратов .43
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Материалы клинического исследования 48
2.2. Методы клинического исследования 53
2.3. Оценка эффективности терапии .55
2.4. Иммунологические исследования .57
Глава 3. Клиническая эффективность генно-инженерных биологических препаратов при увеитах, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей 60
Глава 4. Постувеальные осложнения и течение послеоперационного периода хирургических Вмешательств у детей, получающих генно-инженерные биологические препараты 73
ГЛАВА 5. Безопасность генно-инженерных биологических препаратов при увеитах, ассоциированных с ревматическими заболеваниями у детей .81
5.1. Местные и системные нежелательные явления на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов 81
5.2. Исследование показателей инфицированности и активации офтальмотропных инфекций у детей с увеитом на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами 83
ГЛАВА 6. Биотерапия и показатели системного и локального цитокинового статуса 90
6.1. Результаты исследования цитокинов до и в процессе лечения увеитов у детей ингибиторами фактора некроза опухоли– 90
6.2. Результаты определения цитокинов до и на фоне лечения увеитов у детей абатацептом 99
Заключение 104
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список литературы .
- Лечение увеитов: исторические и клинические аспекты
- Методы клинического исследования
- Постувеальные осложнения и течение послеоперационного периода хирургических Вмешательств у детей, получающих генно-инженерные биологические препараты
- Исследование показателей инфицированности и активации офтальмотропных инфекций у детей с увеитом на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами
Лечение увеитов: исторические и клинические аспекты
Многочисленными исследованиями установлено, что для ЮИА характерно развитие переднего увеита (до 95%), реже заболевание протекает по типу периферического или панувеита.
При большинстве субтипов ЮИА (олигоартрит, РФ– и РФ+ полиартрит, системный, псориатический артрит с началом в дошкольном возрасте) дебют и обострения увеита внешне малозаметны. Как правило (78 – 85%), поражаются оба глаза, а увеит имеет хроническое течение. У этих пациентов часто (60 – 70%) выявляются АНА и редко (до 10%) – положительный HLA-B27. В то же время у детей с артритом, сочетающимся с энтезитом, и с псориатическим артритом с дебютом в школьном возрасте чаще развивается острый односторонний увеит, имеющий рецидивирующее течение.
Постувеальные осложнения являются непосредственной причиной прогрессирующего снижения зрения и инвлидизации при эндогенных увеитах. В целом спектр и скорость развития осложнений зависят от локализации, клинических особенностей и нозологической формы увеита, возраста дебюта заболевания, своевременности его диагностики и адекватности лечения, а их частота нарастает по мере увеличения сроков заболевания [29, 30, 71, 78, 99].
Следует отметить, что в соответствии с данными, опубликованными до 1996 года, частота снижения зрительных функций у детей при увеитах ассоциированных с ЮИА составляла 26 - 66% [60, 65, 105, 178, 187], тогда как в более поздних работах ряда авторов этот показатель уменьшился до 3-26% [64, 78, 116, 119, 124, 167].
Многочисленными исследованиями установлено, что в структуре осложнений ЮИА ассоциированных увеитов преобладают катаракта (22-71%), дистрофия роговицы (13-66%), наличие задних синехий (21,8-51%), вторичная глаукома (5-30%). Реже наблюдаются фиброзные изменения стекловидного тела (10 – 43%), макулярный отек (4,9-29%), частичная атрофия ДЗН (7%), стойкая гипотония и субатрофия глаза (4 – 19%), отслойка сетчатки (3%) [46, 77, 78, 116, 155, 167, 178, 187]. При этом необходимостью хирургического лечения осложнений возникает в 28-40% случаев [30, 71].
Болезнь Бехчета – мультисистемное заболевание неясной этиологии, ведущим проявлением которого является рецидивирующий аутоиммунный васкулит. Несмотря на возможность поражения практически всех органов, наиболее характерными симптомами заболевания являются рецидивирующие афты слизистой оболочки полости рта (90 – 100%), язвы наружных половых органов (60 – 80%), увеит (60 – 90%) и поражение кожи в виде узловатой эритемы, псевдофолликулита или папулопустулеза (40 – 90%). Реже отмечаются артриты (47 – 69%), язвы желудочно-кишечного тракта (3 – 30%), поражение нервной системы (8 – 30%). Генетическая предрасположенность к болезни Бехчета доказывается частым выявлением у пациентов антигена HLA-B51. Пик заболеваемости приходится на 2е - 3е десятилетия жизни, а дебют болезни Бехчета в детском возрасте наблюдается редко, что наряду с наличием временного интервала между развитием характерных симптомов, отсутствием полного симптомокомплекса у ряда пациентов, отличием ряда клинических проявлений болезни у детей и взрослых, затрудняет ее своевременную диагностику и лечение. Наиболее частой клинической формой поражения глаз при болезни Бехчета является панувеит. При этом единодушным является мнение о его более тяжелом течении и большей частоте осложнений в детском возрасте [28, 29, 44, 178].
В соответствии с вышесказанным, ранняя диагностика, своевременное выявление и профилактика осложнений воспалительного процесса в глазу, а также использование современных схем патогенетического лечения может способствовать улучшению прогноза по зрению неинфекционных увеитов детского возраста.
За последнее время существенно изменились представления о патогенезе эндогенного воспаления в глазу, который характеризуется многофазностью и сложностью локальных и системных взаимодействий [27, 29, 30, 146]. Ведущая роль аутоиммунных реакций в патогенезе эндогенных увеитов была подтверждена многочисленными работами на экспериментальных моделях, при гистологических и иммунологических исследованиях тканей глаза, а также слезной и внутриглазной жидкостей человека. Следует отметить, что в качестве наиболее важного механизма тканевого повреждения при увеитах рассматривают не гуморально-опосредованный, а Т-клеточный путь взаимодействия [4, 13, 83]. При этом особое внимание уделяется регуляции Т-клеток цитокинами – секреторными низкомолекулярными белками. Это большая группа, включающая более 50 белков, которые распределяются на лимфокины, монокины, хемокины и интерлейкины (ИЛ). При этом для большинства из них характерна множественность биологических функций. Общая характеристика наиболее важных цитокинов, их роль в воспалительном процессе и участие в реализации соответствующих эффектов обобщены в таблице 2.
Первые подтверждения участия этого особого класса сигнальных белков в патогенезе увеита были получены в серии экспериментальных работ, в которых было доказано развитие воспалительного ответа в глазах экспериментальных животных (кролики, крысы) при интравитреальном введении ИЛ-1 или фактора некроза опухоли (ФНО-) [55, 73, 152].
При гистологическом анализе тканей глаза было также подтверждено, что ИЛ-1, как один из наиболее эффективных индукторов воспаления в глазу в связи с его крайне высокой чувствительностью к воспалительным стимулам, инициирует каскад провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, а также ИЛ-8, который способен вызывать хемотаксис Т-лимфоцитов [81]. В последующих экспериментальных работах были получены данные, свидетельствующие о зависимости экспрессии ФНО- от активности воспаления в острой фазе экспериментального аутоиммунного увеоретинита и переднего увеита [4, 72, 76, 139, 188].
Методы клинического исследования
За последнее десятилетие существенно расширился спектр ГИБП, однако убедительных данных по их эффективности при увеитах у детей пока нет, что требует дальнейших исследований. Вероятно, что азрабатываемые в настоящее время препараты, нацеленные на снижение или профилактику активации клеточного и гуморального иммунитета в целом, а также на контроль активности отдельных звеньев этой сложной системы, составят основу, которая определит клинический успех в лечении аутоиммунных увеитов (таблица 4). Таблица №.4
Перспективные препараты для лечения системных заболеваний. Препарат Мишень TNF Действие Новые блокаторы Цертолизумаб пегол (Cimizia) TNF Пегилированный антиген-связывающий фрагмент моноклонального иммуноглобулина против TNF. Подтвержден FDA как препарат для лечения болезни Крона и ревматоидного артрита. Голимумаб (Simponi) TNF Человеческое моноклональное антитело против TNF, предназначенное для ежемесячного введения. Подтвержден FDA как препарат для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита. Антагонисты интерлейкинов AMG714 (HuMax-IL15) IL-15 Человеческий моноклональный IgG1 против IL-15, нейтрализующий in vitro как экзогенную, так и эндогенную активность IL-15, тем самым блокируя индуцирование пролиферации NK-клеток. AIN457 IL-17 Человеческий моноклональный IgG1, направленный против IL-17 и нейтрализующий его биоактивность. Антагонисты лигандов Натализумаб VCAM1/ VLA-4 Гуманизированные моноклональные IgG4, направленные на 4-интегрин субъединицу VLA-4.Препарат блокирует связывание VLA-4 с VCAM-1, которое влияет на молекулярное взаимодействие при миграции лейкоцитов в очаг воспаления. ISIS-2302 ICAM-1 20-основный олигонуклеотид, направленные на ингибирование экспрессии ICAM-1. Блокирует транскрипцию ICAM-1, что приводит к снижению его экспресии и предотвращает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
Эфализумаб ICAM-1/ LFA-1 Гуманизированное моноклональное антитело, работающее как ингибитор ICAM-1/LFA-1. Препарат связывает CD11, цепь LFA-1 и тем самым блокируя взаимодействие с ICAM-1. Блокаторы рецепторов Алемтузумаб (Campath-Ш) CD-52 Гуманизированное моноклональное атнитело, направленное на CD-52. При монотерапии наблюдается снижение лимфоцитов в крови, что приводит к лейкопении длящейся несколько месяцев. Антагонисты каскада комплемента POT-4 C3 Циклический пептид, который связывает и инактивирует 3 компонент (C3) системы комплемента, являющийся необходимым для формирования мембранно-атакующего комплекса. Препарат тестировался в исследованиях 1 фазы при субфовеальной хороидальной неоваскуляризации (CNV), а также может играть потенциальную роль при лечении увеитов.
ARC 1905 C5 Пегилированный аптамер РНК, который ингибирует 5 компонент (С5) системы комплемента, тем самым блокируя формирование мембранно-атакующего комплекса. В то же время проблема токсичности ГИБП обуславливает необходимость поиска путей повышения их эффективности. Несмотря на относительную безопасность большинства ГИБП, остается нерешенным вопрос оптимизации их использования при лечении увеитов. В настоящее время проводятся исследования эффективности и безопасности местного введения препаратов с различным механизмом действия для достижения лучших результатов лечения, а также уменьшение риска системных побочных эффектов. До последнего времени большинство работ в этом направлении было выполнено на экспериментальных моделях. В последние годы появились клинические исследования преимуществ местного введения биопрепаратов при воспалительном процессе в глазу.
В 2010 г. были опубликованы первые результаты изучения эффективности интравитреального введения инфликсимаба. Авторами отмечено уменьшение макулярного отека, а также повышение остроты зрения при отсутствии существенных системных или местных осложнений. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод об эффективности интравитреального введения препарата при отсутствии токсических реакций [79]. В то же время другими авторами представлены данные, свидетельствующие об индукции воспаления в глазу вплоть до тяжелого панувеита при введении инфликсимаба в стекловидное тело [86].
Несмотря на противоречивые сведения по эффективности и токсичности внутриглазного применения инфликсимаба, продолжаются исследования этого способа лечения другими биопрепаратами. Так, перспективность интравитреального введения ритуксимаба была доказана как на экспериментальном, так и клиническом материале. При изучении токсичности интравитреального введения 1 мг ритуксимаба на экспериментальной модели (кролики) не было выявлено какого-либо отрицательного воздействия на ткани глаза по данным гистологического исследовании через 1 месяц после инъекции [112]. Кроме того, было проведено исследование безопасности интравитреального введения препарата у 3 пациентов. При положительной динамике у всех пациентов каких-либр местных проявлений токсичности ритуксимаба обнаружено не было [114].
Следует отметить, что в последнее время рассматриваются также подходы к уменьшению риска побочных эффектов стандартных иммуносупрессивных препаратов, в частности, метотрексата. По данным многоцентрового ретроспективного исследования, в которое было включено 30 пациентов с эндогенным увеитом, интравитреальное введение метотрексата в дозе 400 мкг/0,1 мл сопровождалось повышением остроты зрения в 79% случаев, а также уменьшением кистовидного макулярного отека. Об эффективности этого способа введения свидетельствовала достаточно высокая частота (73%) и длительность (до 18 мес.) ремиссии. У 57% пациентов удалось снизить дозу ранее получаемой системной иммуносупрессивной терапии. При этом локальных проявлений токсичности не наблюдалось [176].
Таким образом, оптимизация применения таргетных препаратов в целях минимизации их системных токсических эффектов является одним из перспективных направлений современной терапии эндогенных увеитов. Расширение спектра ГИБП, направленных на различные компоненты иммунного ответа, предполагает возможность переключения в случае неэффективности на альтернативные ингибиторам ФНО- препараты. По мере накопления данных по эффективности ГИБП в лечении увеитов обсуждается возможность применения этих препаратов в качестве первой линии. Однако нужно признать, что механизм действия биологических препаратов до конца не изучен, поскольку, как описано выше, они могут индуцировать новый аутоиммунный процесс в глазу. Учитывая сложность патогенеза эндогенного увеита, предполагают, что нейтрализация активности ключевых цитокинов может создавать предрасположенность некоторых индивидуумов к развитию аутоиммунного процесса. Кроме того, неселективное подавление цитокинов современными иммуносупрессивными препаратами может способствовать дисбалансу в представительстве цитокинов с последующим развитием в некоторых случаях рефрактерных форм заболевания. В этом аспекте очевидна необходимость оценки статуса цитокинов пациента на основе современных лабораторных технологий, что позволит прогнозировать течение заболевания и проводить выбор наиболее эффективного лечения [89]. Изучение взаимосвязи между профилем цитокинов и клиническим фенотипом увеита и идентификация факторов, которые обеспечивают активность увеита, в перспективе могут стать основой для индивидуализации терапии воспалительного процесса в глазу.
Постувеальные осложнения и течение послеоперационного периода хирургических Вмешательств у детей, получающих генно-инженерные биологические препараты
В раннем послеоперационном периоде аргон (диод)/ИАГ лазерная иридотомия выполнена в 5 глазах (в 4 артифакичных и в 1 афакичном) с развитием "бомбажа" радужки, что позволило купировать данное осложнение. В глазу с отложением экссудата на передней поверхности ИОЛ успешно проведена его ИАГ лазерная деструкция.
В ранние сроки после проведения СТЭ в 6 глазах отмечено частичное подпаивание радужки к внутренней фистуле. Во всех случаях успешно выполнена ИАГ лазерная гониосинехотомия.
После витректомии в 2 из 11 глаз выявлена невысокая цилиохориоидальная отслойка. На фоне медикаментозной терапии наблюдалось ее прилегание. В остальных случаях послеоперационный период протекал без осложнений. У ребенка с регматогенной отслойкой сетчатки достигнуто ее прилегание после витректомии с введением силиконового масла.
Длительность динамического наблюдения после операции составила от 5 месяцев до 2 лет 11 месяцев (в среднем – 1,4±0,8 лет). Нарастания частоты рецидивов увеита в послеоперационном периоде не обнаружено. Однако редким для ЮИА ассоциированных увеитов осложнением было развитие в отдаленные сроки после операции гемофтальма и/или гифемы. Кровоизлияния возникли в 2 артифакичных и в 4 афакичных глазах на фоне обострения или вялотекущего увеита через 3 месяца – 4,5 года после ЭК и в половине случаев имели рецидивирующий характер. При этом ранний послеоперационный период в 4 из 6 глаз протекал без осложнений, связи кровоизлияний с применением ГИБП обнаружено не было. Ввиду недостаточной эффективности медикаментозной терапии в 2 случаях проведено промывание передней камеры, в 3 – витректомия. Кроме того, в отдаленном периоде выполнены реконструкция передней камеры и удаление плотной зрачковой мембраны в артифакичном и в афакичном глазах (в последнем случае – с передней витректомией), а также удаление вторичной катаракты (шаров Эльшнига) в артифакичном глазу. Существенных осложнений в ходе операции и в после вмешательства не было.
В 3 глазах с экссудативной реакцией после операции в отдаленные сроки наблюдалось формирование негрубой фиброзной мембраны на передней поверхности ИОЛ. Во всех случаях проведена ее ИАГ лазерная деструкция с достижением оптического результата.
В связи с развитием фиброза задней капсулы ИАГ лазерная капсулотомия проведена в 14 глазах. Получен анатомический и функциональный результат. Однако у 1 ребенка через 8 месяцев после лазерной операции наблюдалось формирование фиброзной мембраны на задней поверхности ИОЛ, по поводу чего выполнена ее ИАГ лазерная деструкция.
В результате гипотензивных вмешательств у всех пациентов достигнута стойкая компенсация ВГД: в 7 глазах после одной операции, в 4 – двух (у одного ребенка первая антиглаукоматозная операция сделана до назначения ГИБП).
Изучение зрительных функций показало (рисунок 8), что до хирургического лечения острота зрения менее 0,05 была более чем в половине – в 31 (62%) глаз, от 0,05 до 0,3 – в 14 (28%), от 0,4 до 1,0 – лишь в 5 (10%). После оптико-реконструктивных операций (удаление катаракты, витректомия) у всех пациентов наблюдалось улучшение зрительных функций. В конце периода наблюдения острота зрения менее 0,05 была в 10 (20%) глаз, от 0,05 до 0,3 – в 16 (32%), от 0,4 до 1,0 – почти в половине случаев - в 24 глазах (48%).
При анализе динамики зрительных функций по группе в целом установлено, что повышение остроты зрения наблюдалось как после оптико-реконструктивных вмешательств, так и на фоне купирования воспалительного процесса. Так, на момент назначения ГИБП острота зрения менее 0,05 была в 26 (13,4%) глазах, от 0,05 до 0,3 – в 53 (27,3%), от 0,4 до 1,0 – в 115 глазах (59,3%). В конце периода наблюдения эти показатели улучшились и составили 22 (11,4%), 35 (18,1%) и 137 (70,6%) глаз соответственно (рисунок 9).
Повышение остроты зрения наблюдалось в 51 (26,3%) глазу, в 138 (71,1%) – она не изменилась и в 5 (2,6%) понизилась (в 3 – вследствие прогрессирования катаракты, в 1 – глаукомной оптической нейропатии и в 1 – после развития отслойки сетчатки). В результате медикаментозной терапии с применением ГИБП и хирургического лечения постувеальных осложнений, повышение остроты зрения наблюдалось в 26,3% глаз, его стабилизация – в 71,1%, при этом высокая острота зрения (0,4 и выше) сохранилась в 70,4% случаев.
Таким образом, достижение ремиссии воспалительного процесса в результате включения ГИБП в схему комплексного лечения детей с ЮИА ассоциированными увеитами позволило избежать развития новых осложнений и провести хирургические вмешательства без воспалительных реакций в большинстве случаев. Установлена тенденция к более частому развитию экссудативных и пластических реакций в послеоперационном периоде при субактивном процессе или нестойкой ремиссии увеита в период вмешательства, а также их связь с травматичностью операции. У всех прооперированных пациентов с постувеальной глаукомой достигнута нормализация внутриглазного давления. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения ГИБП в схему терапии детей с рефрактерными неинфекционными увеитами, требующими хирургического лечения [106].
Исследование показателей инфицированности и активации офтальмотропных инфекций у детей с увеитом на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами
По нашим данным, при длительном (более 11–24 месяцев) применении ГИБП в ряде случаев было отмечено снижение их эффективности с возникновением рецидивов увеита, вероятно, обусловленное развитием вторичной резистентности, что отмечалось и другими исследователями [164, 165]. Следует также подчеркнуть возможность манифестации увеита на фоне биотерапии.
В соответствии с полученными нами данными эффективность ГИБП при увеитах, ассоциированных с ЮИА, зависела как от используемого препарата, так и от тяжести воспалительного процесса в глазу [23]. При этом анализ заключений ревматологов показал, что параллелизм в ответе на назначение ГИБП со стороны увеита и суставного синдрома наблюдался у большинства детей, получавших адалимумаб (88,2%), тогда как при лечении абатацептом частота «двустороннего» эффекта составила 70,8% и была наименьшей при использовании инфликсимаба (66,7%).
Следует отметить, что большинство исследователей также отмечают наибольшую эффективность адалимумаба, выражающуюся в достоверном снижении активности воспалительного процесса, увеличении периода ремиссии и уменьшении частоты рецидивов [56, 59, 131, 165, 184]. При этом авторы отмечают целесообразность использования адалимумаба в качестве препарата первой линии, в связи с утратой способности поддерживать длительную ремиссию в случае его применении в качестве второго ингибитора ФНО- при увеитах [164, 165]. Для эндогенных увеитов у детей характерно быстрое развитие осложнений, а также их комбинированный характер, что нередко приводит к необходимости хирургического лечения. При этом важнейшим фактором для минимизации частоты послеоперационных осложнений является ремиссия воспалительного процесса.
У обследованных нами детей постувеальные осложнения различной степени выраженности на момент назначения ГИБП были выявлены в 176 из 194 больных глаз. Наиболее часто наблюдались катаракта (72%), задние синехии (63%) и дистрофия роговицы (58%), реже – глаукома (12%), периферические передние синехии (5%) и гипотония глаза (5%), что соответствовало данным литературы [46, 78, 116, 155, 167, 178, 187].
В результате включения в схему терапии ГИБП у 24 из 35 (68,6%) пациентов, требующих хирургическое лечение, была достигнута ремиссия увеита, в остальных случаях отмечалось значительное уменьшение активности заболевания или частоты рецидивов, что позволило провести оперативное лечение [106]. Хирургические и лазерные вмешательства на фоне биотерапии в большинстве случаев протекали без воспалительных осложнений. Нарастания частоты рецидивов увеита в послеоперационном периоде не было обнаружено. Полученные данные подтверждают целесообразность включения ГИБП в схему терапии детей с рефрактерными увеитами, требующими хирургического лечения.
Анализ результатов визометрии показал, что повышение остроты зрения наблюдалось как после хирургического лечения (удаление катаракты, витректомия), так и в результате купирования воспалительного процесса, при этом повышение или стабилизация остроты зрения наблюдалось у большинства детей (97,4% наблюдений).
Наряду с оценкой эффективности включения в схему лечения увеитов генно-инженерных биопрепаратов проводили также анализ профиля безопасности ГИБП с учетом местных и системных осложнений. Большое внимание было уделено исследованию риска развития инфекций, представляющих особую опасность для пациентов детского возраста [21].
Местных нежелательных явлений применения ГИБП выявлено не было, системные побочные эффекты по данным медицинских документов, возникли у 13 из 110 пациентов, что составило 11,8%. Были отмечены такие осложнения, как инфузионные реакции, транзиторная цитопения, реактивация латентного туберкулеза, увеличение частоты острых респираторных инфекций, манифестация кожного псориаза. Выполненный анализ продемонстрировал невысокую частоту серьезных инфекционных заболеваний, а также реактивации латентного туберкулеза на фоне применения ГИБП, которые наблюдались у 4 из 110 обследованных пациентов, что составило 3,6%. В целом выявленные осложнения послужили основанием для отмены ГИБП у 7 (6,4%) детей. При этом наиболее часто побочные эффекты отмечены при применении инфликсимаба (15%), реже адалимумаба (7%) и абатацепта (5%) [12].
Нами был выполнен сравнительный анализ инфицированности и маркеров активации наиболее распространенных офтальмотропных инфекций у детей с увеитами до начала лечения и на фоне приема ГИБП, а также анализ связи между маркерами инфекционного процесса и течением увеита. При исследовании серологических показателей инфицированности и активации вирусов группы герпеса (ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ВЭБ) на фоне лечения ГИБП четкой связи между выявлением изученных маркеров активации и активностью увеита нами не было обнаружено [8]. У детей, инфицированных одним или несколькими вирусами, частота выявления активного увеита в период обострения инфекции (62,9%) достоверно не отличалась от соответствующих показателей в группе неинфицированных (90%), а также при отсутствии маркеров обострения (73,1%).