Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Эпидемиология миопии
1.2 Факторы риска развития миопии
1.3 Классификация миопической макулопатии
1.4 Флюоресцентная ангиография в диагностике миопической макулопатии
1.5 Оптическая когерентная томография в диагностике миопической макулопатии
1.6 Подходы к лечению субретинальной неоваскуляризации на фоне осложненой миопии
ГЛАВА 2. Материалы и методы .27
Глава 3. Анализ клинической картины пациентов с миопической макулопатией .37
Глава 4. Анализ изменений сосудистой оболочки глаза и наружных слоев сетчатки по данным оптической когерентной томографии у пациентов с миопией .46
Глава 5. Анализ изменений ретинального пигментного эпителия по данным аутофлюоресцентного анализа у пациентов с миопией .55
Глава 6. Хориоидальная неоваскулярная мембрана у пациентов с осложненной миопией 65
Заключение 83
Выводы .88
Практические рекомендации .89
Список литературы
- Факторы риска развития миопии
- Флюоресцентная ангиография в диагностике миопической макулопатии
- Анализ клинической картины пациентов с миопической макулопатией
- Анализ изменений ретинального пигментного эпителия по данным аутофлюоресцентного анализа у пациентов с миопией
Факторы риска развития миопии
Согласно классификации, предложенной T. Tokoro (1998), выделяют паркетное глазное дно, диффузную хориоретинальную атрофию, очаговую хориоретинальную атрофию, лаковые трещины (ЛТ), СНМ [140, 141]. Лаковые трещины впервые описаны в 1902 г. Зальцманом и представляют собой разрыв в мембране Бруха (МБ), РПЭ и хориокапиллярах [92, 125]. Распространенность ЛТ у пациентов с миопией высокой степени составляет 4,3 -9,2% [58, 111,117]. Существует два основных типа ЛТ – линейные и звездчатые [76, 133]. По мнению Т. Tokoro, ЛТ – дефект в РПЭ и МБ (первично не затрагивающий хориокапилляры), развиваются как ответ на увеличение длины глазного яблока. В некоторых случаях ЛТ ведут к атрофии РПЭ и хориокапилляров, однако именно ЛТ занимают первую позицию по частоте развития СНМ [45, 70, 76, 112]. На втором месте – атрофия РПЭ и хориокапилляров. Возможно, атрофия хориокапилляров приводит к ишемии и повышенной выработке фактора роста эндотелия сосудов, а механическое повреждение РПЭ дает зону для роста новообразованных сосудов [13, 16, 56, 112]. При миопии высокой степени аксиальном размере глаза равном или более 27 мм происходит формирование дефектов в МБ, что приводит к потере клеток РПЭ и хориокапилляров. В дальнейшем прогрессирующая атрофия хориокапилляров вызывает заметное разрежение фоторецепторного слоя [11, 83].
В зависимости от активности неоваскуляризации T. Tokoro в 1998 г. предложил деление на активную, рубцовую и атрофическую стадии [141]. Для данных стадий в 2002 г. Т. Baba с соавторами описали характерные ОКТ-признаки. Согласно данным исследованиям, активная стадия характеризуется наличием субретинальной неоваскуляризации с выраженной экссудацией и кровоизлияниями. При проведении ангиографии экстравазальный выход красителя из новообразованных сосудов усиливается к поздним фазам. Однако по сравнению с экссудативной стадией ВМД миопические мембраны характеризуются минимальной гиперфлюоресценцией и просачиванием красителя [155]. Еще одной отличительной чертой миопической СНМ является раннее рубцевание, которое клинически проявляется уже через 3-6 месяцев. По периферии рубцующейся мембраны часто откладывается пигмент (пятно Фукса). Атрофическая стадия миопической СНМ развивается через несколько лет после начала роста неососудов и характеризуется уплощением субретинального фиброза и прогрессированием атрофии РПЭ и хориокапилляров. Некоторые исследователи связывают атрофическую стадию с развитием макулярных разрывов. По мнению других, разрывы формируются только при наличии тракционного макулярного синдрома [132]. Однако определение «активности мембраны» очень часто вызывает затруднения. В связи с этим Э.В. Бойко и соавторы выделяют малоактивную форму миопической ХНВ, для которой характерно отсутствие признаков активности ХНВ по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) при их наличии на ФАГ [7].
В Германии при опросе 340 офтальмологов знания о распространенности, заболеваемости, классификации и тактики ведения пациентов с миопией высокой степени, осложненной ХНВ, существенно варьировали. Это может быть объяснено не столько различным уровнем специализации офтальмологов, столько отсутствием единых рекомендаций по диагностике и лечению [129].
Наиболее масштабные исследования ММП были проведены в 2011 г. в Пекине. В исследование были включены 3 468 человек 50 лет и старше. Из 6 530 обследованных глаз на 112 выявлена ММП (1,71±0,16% , 95% доверительный интервал 1,40-2,03). По данным ОКТ наиболее часто встречались макулошизис (0,8±0,1%), далее следовала задняя отслойка стекловидного тела (0,7±0,1%), затем нарушение интерфейса сочленения сегментов фоторецепторов - внутренний сегмент/внешний сегмент (0,6±0,1%), эпиретинальные мембраны (0,6±0,1%), а дефект МБ (0,3 ± 0,1%), нарушение структуры РПЭ (0,2 ± 0,1%), витреофовеальные адгезии (0,2 ± 0,1%), макулярные отверстия (0,1 ± 0,1% ) [162].
При длительном наблюдении (в течение 5-32 лет) 429 пациентов с миопией высокой степени (более -8,00 дптр.) и аксиальным размером болеее 26,5 мм. были установлены некоторые патогенетические механизмы развития ММП среди азиатского населения. В среднем через 12,7 года, на 327 (40,6%) глазах из 806 глаз зарегистрировали прогрессирование ММП. Наиболее часто наблюдалось развитие диффузной атрофии РПЭ и хориокапилляров или ЛТ на фоне мозаичного глазного дна. Глаза с паркетным глазным дном, ЛТ, диффузной и небольшой очаговой хориоретинальной атрофией давали рост новообразованных сосудов и развитие СНМ, которая затем переходила в выраженную очаговую хориоретинальную атрофию [70]. Одной из наиболее интересных работ по различиям течения ММП среди различных этнических групп является работа L. Chang, выполненная в 2013 г. Была показана достоверная разница между эволюционированием ММП у китайцев, малайцев и индусов, проживающих в Сингапуре. Так, малайская популяция продемонстрировала самый высокий процент развития миопических стафилом (p 0,05), китайская – перипапиллярую атрофию и косой вход диска зрительного нерва (ДЗН) (p 0,001), индийская – наибольшее значение отношения площадей экскавации к размеру ДЗН (p 0,001) [53].
Флюоресцентная ангиография в диагностике миопической макулопатии
В рамках исследования пациентам с ХНВ эндовитреально вводили препарат «Луцентис» по мере необходимости (при наличии признаков активности хориоидальной неоваскуляризации. Международное непатентованное название: Ранибизумаб. Регистрационный номер: JICP-004567/08, 16.06.08.
Раствор для внутриглазного введения 10 мг/мл: фл. 0,3 мл 1 шт. Раствор для внутриглазного введения прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный. Вспомогательные вещества: ,-трегалозы дигидрат — 100/23 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат— 1,66/0,382 мг; L-гистидин — 0,32/0,074 мг; полисорбат 20 — 0,1/0,023 мг; вода для инъекций — до 1/0,23. Флаконы 0,3 мл бесцветного стекла в комплекте с иглой, снабженной фильтром, иглой и шприцем.
Препарат относится к клинико-фармакологической группе моноклональных антител к эндотелиальному фактору роста A (VEGF-A).
Ранибизумаб («Луцентис») применялся эндовитреально в дозе 0,5 мг (0,05 мл). До введения препарат проверяли на качество растворения и цвет раствора. Препарат запрещено использовать при изменении цвета раствора и появлении нерастворимых видимых частиц.
Методика эндовитреального введения препарата «Луцентис» Перед началом операции необходимо набрать «Луцентис» из флакона, четко следуя нижеописанным рекомендациям (все манипуляции проводятся в асептических условиях): 1. До вскрытия флакона с препаратом поверхность резиновой пробки следует продезинфицировать. 2. В асептических условиях соединяют прилагаемые шприц (вместимостью 1 мл) с иглой, снабжённой фильтром (размер пор которого 5 мкм). Иглу, снабженную фильтром, вводят во флакон через центральную часть резиновой пробки (конец иглы должен достигнуть дна флакона). 3. Все содержимое флакона набирают в шприц, удерживая флакон в вертикальном положении, слегка наклоняя его (для полного извлечения раствора). 4. После извлечения препарата из флакона поршень шприца следует отодвинуть назад (до отметки 0,8-0,9 мл) для полного перехода раствора из иглы, снабженной фильтром, в шприц. 5. Иглу, снабженную фильтром, отсоединяют от шприца и оставляют во флаконе. После извлечения раствора из флакона в шприц иглу, снабженную фильтром, утилизируют. 6. Шприц плотно соединяют с иглой для инъекции, аккуратно удаляют воздух из шприца и устанавливают поршень на отметке 0,05 мл. После того как шприц с необходимым количеством препарата готов к применению, приступают к выполнению непосредственно всех этапов операции. Кожу века и область вокруг глаза обрабатывают 10% раствором йодопирона. Далее накладывают векорасширитель (блефаростат). Эпибульбарную капельную анестезию осуществляют препаратом «Алкаин» (действующее вещество проксиметакаин). Конъюнктивальную полость промывают раствором препарата «Бетадин» (действующее вещество Повидон-йод) в объеме 2,0 мл, разведенным физиологическим раствором в соотношении 1:2, а затем только физиологическим раствором (3,0 мл).
С помощью циркуля в меридиане 2 часов (можно и в любом другом, главное – избегать горизонтального меридиана) отмеряют 3,5 мм кзади от лимба и устанавливают метку.
С использованием операционного микроскопа, ориентируясь на метку, при помощи тонкой иглы 30g через плоскую часть цилиарного тела в полость стекловидного тела вводится 0,05 мл (0,5 мг) препарата «Луцентис». При введении препарата иглу следует направлять к центру глазного яблока. После этого с помощью непрямой офтальмоскопии оценивают перфузию диска зрительного нерва и сосудов сетчатки. Оценивают светоощущение, ВГД. В случае резкого и значительного повышения его уровня выполняют парацентез.
Анализ клинической картины пациентов с миопической макулопатией
Офтальмоскопическая картина центральной области глазного дна была достаточно разнообразной. Наряду с пациентами, у которых макулярная зона была структурна, пигментирована согласно возрастной норме и каких-либо выраженных дистрофических изменений выявлено не было, были выделены пациенты с миопической макулопатией (ММП). У них в 24,6% случаев можно было обнаружить перераспределение пигмента с лакунарными областями депигментации – паркетное глазное дно (ПГД). Лаковые трещины (ЛТ) как линейные, так и радиальные (или звездчатые) офтальмоскопировались в 12,1% наблюдений. Более тяжелые изменения в виде диффузной хориоретинальной атрофии (ДХА) выявлены в 35,4% случаев, когда у пациентов регистрировали мелкие, точечные очаги атрофии РПЭ с четкими границами и диффузную атрофию хориокапилляров. В 20,4% наблюдений регистрировали очаговую хориоретинальную атрофию (ОХА), т.е. очаги были крупными, развивалась атрофия хориоидеи. Характерной особенностью данного поражения являлась интактность фовеолярной зоны при грубых дистрофических изменениях периферических отделов макулы. Необходимо дифференцировать данную группу пациентов как пациентов с «первичной» атрофией (очаговая хориоретинальная атрофия), так и пациентов с атрофией на фоне перенесенных субретинальных кровоизлияний (последствие миопической хориоидальной неоваскуляризации). Данная подгруппа (14 человек) характеризовалась центральными изменениями, затрагивающими фовеолу, и зонами плоского субретинального фиброза.
Учитывая отсутствие единой классификации миопической макулопатии, на основании литературных данных можно выделить следующие разновидности патологических изменений при ММП: Патологические изменения в РПЭ и хориокапиллярах 1. Паркетное глазное дно. 2. Лаковые трещины. 3. Диффузная хориоретинальная атрофия. 4. Очаговая хориоретинальная атрофия. Наличие миопической хориоидальной неоваскуляризации (мХНВ), связаное с ростом новообразованных сосудов. 1. Активная мХНВ. 2. Неактивная мХНВ (субретинальный фиброз). 3. Атрофическая стадия мХНВ. Наличие или отсутствие миопического макулярного тракционного синдрома , связанное с нарушением витреоретинального взаимодействия. Таблица 3.1 Частота встречаемости миопической макулопатии (изменение РПЭ и хориокапилляров) у пациентов с ПЗО более 24 мм Вид миопической макулопатии Количество глаз Процент Паркетное глазное дно 59 24,6 Лаковые трещины 29 12,1 Диффузная хориоретинальная атрофия 85 35,4 Очаговая хориоретинальная атрофия 49 20,4 Патологические изменения не выявлены 18 7,5 Всего 240 100,0 При анализе данных наших пациентов (табл. 3.1) чаще всего были диагностированы диффузная атрофия и паркетное глазное дно. Вероятнее всего, это было связано с тем, что мы проводили скрининг пациентов по обращению, а не популяционное исследование.
Для оценки частоты встречаемости различных видов макулопатии у пациентов в зависимости от различных размеров ПЗО была составлена таблица сопряженности (табл 3.2). Тест 2-Пирсона, выведенный по результатам данной таблицы, показал достоверное различие между группами Как видно из табл. 3.2, при увеличении ПЗО повышается степень поражения РПЭ и хориоидеи. Так при ПЗО 24-26 мм наиболее часто встречающейся патологией является паркетное глазное дно (54,8%), а диффузная атрофия стоит на втором месте (21,0%). При ПЗО более 26 мм диффузная атрофия уже занимает первое место (43,9%), а на втором месте стоит очаговая атрофия (24,4%). Следовательно, увеличение ПЗО можно отнести к факторам риска развития выраженных патологических изменений, приводящих к потере РПЭ и хориокапилляров. Таблица 3.3 Частота развития хориоидальной неоваскуляризации при различных типах миопической макулопатии Вид миопической макулопатии Наличие мХНВ есть мХНВ, кол-во глаз (%) нет мХНВ, кол-во глаз (%) Паркетное глазное дно 9 (10) 50 (36) Лаковые трещины 12 (13,3) 17 (12,2) Диффузная хориоретинальная атрофия 43 (47,8) 42 (30,2) Очаговая хориоретинальная атрофия 26 (28,9) 23 (16,5) Отсутствие патологических изменений 0 (0) 7 (5) Всего 90 (100) 139 (100) Тест 2-Пирсона, выведенный по результатам данной таблицы показал достоверное различие между данными групп (p 0,001).
Было проведено попарное сравнение равенства долей по результатам Z-критерия. Различия, значимые на уровне p 0,001, в группах, выделенных по наличию мХНВ, выявлены у пациентов с паркетным глазным дном, диффузной и очаговой хориретинальной атрофией.
Как видно из табл. 3.3, мХНВ, у наших пациентов чаще всего (47,8%) развивалась на фоне диффузной атрофии и реже всего (10,0%) сочеталась с паркетного глазного дном.
В дальнейшем у 222 пациентов была проанализирована линия сочленения наружных/внутренних сегментов фоторецепторов. Пациенты с выраженной деструкцией стекловидного тела были исключены из анализа из-за возможных оптических помех.
Анализ частоты встречаемости прерывания линии сочленения наружных/внутренних сегментов фоторецепторов при различных типах миопической макулопатии Наличие деструкции в фоторецепторном слое Вид миопической макулопатии линия сочленения сегментовпрерывается,кол-во глаз (%) линия сочленения сегментов не прерывается, кол-во глаз
Результаты исследований различных морфометрических показателей с помощью ОКТ отображены в табл. 3.5. Наиболее выраженное, статистически достоверное (p 0,05) уменьшение общего показателя толщины хориоидеи и толщины хориоидеи в фовеолярной зоне выявлено у пациентов с диффузной и очаговой атрофией. В этих же случаях отмечено достоверное увеличение зон атрофии РПЭ и уменьшение морфометрических показателей, отражающих состояние фоторецепторного слоя (табл. 3.5). Эти изменения косвенно свидетельствуют о перерастяжении сосудистой оболочки, что, в свою очередь, может быть причиной нарушения трофики и ишемизации РПЭ и фоторецепторов и как следствие формирования зон атрофии на глазном дне. Таким образом, увеличение степени миопии, основным анатомическим субстратом которого является осевое нарастание размеров глазного яблока, ожидаемо влияет на толщину хориоидеи, РПЭ и фоторецепторного слоя: чем больше размеры ПЗО, тем существеннее тенденция к истончению вышеперечисленных структур глазного дна.
При миопии высокой степени толщина сетчатки в фоволярной зоне колебалась в широком диапазоне – от 49 до 1043 мкм.
Отсутствие четкой зависимости толщины сетчатки в фовеолярной зоне от размеров ПЗО не позволяет рассматривать этот показатель в качестве критерия степени изменений сетчатки при миопии. При суммарном возрастании данного параметра происходит уменьшение толщины фоторецепторного слоя, «маскирующееся» увеличением толщины внутренних слоев сетчатки (рис. 3.1).
Анализ изменений ретинального пигментного эпителия по данным аутофлюоресцентного анализа у пациентов с миопией
На сегодняшний день патологическая миопия является распространённым заболеванием, приводящим к выраженному снижению зрения у лиц молодого, трудоспособного возраста. В Азиатских странах доля патологической миопии составляет 9–21% [74,157], в США и Австралии 2,8– 4,6% среди всех миопов [89]. Весь мир столкнулся с проблемой быстрого роста заболеваемости [73] Урбанизация, генетические факторы, малоподвижный образ жизни и использовние гаджетов в раннем детском возрасте приводят к росту миопической рефракции среди детского и подросткового населения [126].
В 1985 г. B.J. Curtin. Выделил два типа миопии: физиологическую миопию и патологическую, при которой патологическое увеличение длины глаза соответствовало истончению склеры и развитию дегенеративных изменений сетчатки [57]. В дальнейшем была показана связь патологической или дегенеративной миопии с большей длиной глаза и рефракцией -8 дптр. и выше [158]. Триггером к изучению изменений глазного дна при патологической миопии послужили как развитие новых методов диагностики – оптической когерентной томографии, так и возможности терапии: фотодинамической терапии и анти-VEGF-терапии миопической хориоидальной неоваскуляризации. В клинических исследованиях, проведенных в 2001 году было показано, что основным маркером для дегенеративных изменений макулы является не показатели рефракции, а аксиальная длина глаза более 26,5 мм [145].
В связи с большой актуальностью проблемы целью нашей работы явилось исследование основных изменений центральной зоны глазного дна у пациентов с миопией. Для достижения поставленной цели, были сформулированы следующие задачи. Провести сравнительный анализ клинической структуры и степени выраженности изменений витреоретинального и ретинохориоидального профиля, центральной зоны глазного дна у пациентов с миопической рефракцией. Верифицировать особенности сосудистой оболочки глаза и наружных слоев сетчатки по данным оптической когерентной томографии у пациентов с миопией. Провести анализ изменений ретинального пигментного эпителия в перипапиллярной и макулярной зонах, по данным аутофлюоресентного анализа у пациентов с миопией. Установить роль основных клинических факторов, влияющих на эффективность ИВВ ранибизумаба у пациентов с ХНВ, развившейся на фоне осложненной миопии.
В исследование было включено 157 человек (226 глаз) с наличием миопии и размером ПЗО более 24 мм. (мужчин 35, женщин 98). Группу контроля составили пациенты (30 человек 60 глаз) с ПЗО менее 24 мм и отсутствием признаков поражения на глазном дне. При анализе офтальмоскопической картины пациентов с миопией наиболее часто (35,4%) встречалась диффузная атрофия, В 24,6 % случаев отмечалась картина паркетного глазного дна, в 20,4% наблюдений отмечалась очаговая атрофия, в 12,1 % были выявлены лаковые трещины и в 7,5% случаев визуализировалась картина глазного дна, cоответствующая норме.
При увеличении размера ПЗО повышается степень поражения РПЭ и хориоидеи. Так, при ПЗО 24-26 мм наиболее часто встречающейся патологией является паркетное глазное дно (54,8%), а диффузная атрофия стоит на втором месте (21,0%). При ПЗО более 26 мм диффузная атрофия уже занимает первое место (43,9%), а на втором месте (24,4%) стоит очаговая атрофия. Следовательно, увеличение ПЗО можно отнести к факторам риска развития выраженных патологических изменений приводящих к потере РПЭ и хориокапилляров.
Достаточно спорным остается вопрос о влиянии толщины хориоидеи на зрительные функции. В работах P. Gupta (2016) было показано, что пациенты с миопией имеют более тонкую хориоидею, влияния истончения хориоидеи на зрительные функции выявлено не было [68]. Несмотря на это, в клинических и гистологических работах последних лет доказано, что пациенты с миопической рефракцией имеют более тонкую хориоидею и склеру [82 ].
В нашем исследовании мы выявили статистически значимое (p 0,05) уменьшение общего показателя толщины хориоидеи и толщины хориоидеи в фовеолярной зоне у пациентов с диффузной и очаговой атрофией. У пациентов в группе с ПЗО 24-26 мм видно не только уменьшение толщины хориоидеи, но и увеличение процентного отношения больших хориоидальных сосудов по сравнению с сосудами меньшего диаметра. В группе с ПЗО более 26 мм отмечается преобладание единичных, крупных, хориоидальных сосудов, что говорит о «магистрализации» кровообращения в хориоидеи при патологической миопии. В этих же случаях отмечено достоверное увеличение зон атрофии РПЭ и уменьшение морфометрических показателей, отражающих состояние фоторецепторного слоя. Эти изменения косвенно свидетельствуют о перерастяжении сосудистой оболочки, что, в свою очередь, может быть причиной нарушения трофики и ишемизации РПЭ и фоторецепторов и как следствие формирования зон атрофии на глазном дне. Гипотезу изменений РПЭ мы подтвердили при использовании аутофлюоресцентного метода. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая корреляция средней силы между площадью атрофии, размером ПЗО и возрастом. Таким образом, чем старше пациент и чем больше у него осевые размеры глаза, тем больше у него будет площадь как макулярной, так и перипапиллярной атрофии РПЭ и хориокапилляров.