Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Исследования оксигенации в офтальмологии 15
1.1.1. Принципы и методы исследования насыщения крови кислородом 15
1.1.2. Исследования оксигенации 20
1.2. Современная концепция избыточного рубцевания в зоне хирургического вмешательства при глаукоме 29
1.2.1. Фазы процесса заживления 29
1.2.2. Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания 35
1.3. Влияние местной гипотензивной терапии на состояние тканей переднего отрезка глаза и исход фистулизирующей хирургии глаукомы 43
1.4. Современная концепция борьбы с избыточным рубцеванием 51
1.4.1. Антиметаболические препараты 52
1.4.2. Стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты 57
1.4.3. Ферментная терапия 58
1.4.4. Новые методы и тенденции в модулировании репарационных процессов 64
1.5. Влияние хирургической техники на гипотензивный эффект вмешательства 74
1.5.1. Влияние топографии разрезов на гипотензивный эффект вмешательства 74
1.5.2. Применение вискоэластичных материалов в хирургии глаукомы 77
1.6. Нидлинг фильтрационных подушек в послеоперационном периоде фистулизирующей хирургии 82
1.7. Методы оценки фильтрационных подушек 85
1.8. Целевое внутриглазное давление в оценке эффективности антиглаукомных вмешательств 95
Глава 2. Материал и методы исследования 99
2.1. Общая характеристика клинического материала 99
2.2. Разработка методики оценки оксигенации в сосудах переднего отрезка глаза методом спектроскопии обратного диффузного отражения света в видимом диапазоне спектра 100
2.3. Экспериментальное исследование метода оценки оксигенации субконъюнктивального сосудистого русла с помощью спектроскопии отраженного света 113
2.4. Клиническое исследование оксигенации гемоглобина в венозном русле в норме и при первичной открытоугольной глаукоме 116
2.5. Функциональные методы исследования 119
2.6. Хирургические методы лечения 122
2.7. Методы оценки состояния фильтрационных подушек 129
2.8. Методы проведения нидлинга фильтрационных подушек 134
2.9. Статистические методы, примененные в работе 138
Глава 3. Результаты исследования 141
3.1. Результаты экспериментального исследования метода оценки оксигенации субконъюнктивального сосудистого русла с помощью спектроскопии отраженного света 141
3.2. Результаты клинического исследования оксигенации гемоглобина в венозном русле в норме и при первичной открытоугольной глаукоме 144
3.3. Оценка влияния противовоспалительной терапии в предоперационном периоде на состояние переднего отрезка глаза и исход синустрабекулэктомии по уровню оксигенации гемоглобина в венозном русле 153
3.4. Влияние типов конъюнктивальных разрезов при синустрабекулэктомии на метаболизм кислорода в зоне операции и ее гипотензивную эффективность 160
3.4.1. Влияние типа конъюнктивального разреза при синустрабекулэктомии на метаболизм кислорода в зоне операции и ее гипотензивную эффективность 160
3.4.2. Влияние типа конъюнктивального разреза при повторной синустрабекулэктомии на метаболизм кислорода в зоне операции и ее гипотензивную эффективность 176
3.5. Исследование отдаленной эффективности и безопасности интраоперационного применения раствора гипромеллозы в пролонгации гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии 192
3.6. Клиническая оценка эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза» 1500 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций» в виде субконъюнктивальных инъекций для профилактики избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы 208
3.7. Исследование эффективности и безопасности позднего нидлинга фильтрационных подушек для пролонгации отдаленного гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии 228
Глава 4. Обсуждение 245
Глава 5. Заключение 261
Выводы 267
Практические рекомендации 270
Список литературы 272
Список работ, опубликованных по теме диссертации 314
Список изобретений по теме диссертации 317
- Исследования оксигенации
- Разработка методики оценки оксигенации в сосудах переднего отрезка глаза методом спектроскопии обратного диффузного отражения света в видимом диапазоне спектра
- Оценка влияния противовоспалительной терапии в предоперационном периоде на состояние переднего отрезка глаза и исход синустрабекулэктомии по уровню оксигенации гемоглобина в венозном русле
- Клиническая оценка эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза» 1500 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций» в виде субконъюнктивальных инъекций для профилактики избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы
Исследования оксигенации
Первые отечественные экспериментальные работы, оценивавшие SO2 и PO2 применительно к офтальмологии, проводились в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца в лаборатории клинической физиологии зрения под руководством Яковлева А.А. Исследования 1964-1971 гг. касались транспорта О2 в переднем отрезке глаза. По оригинальной методике, платиновые изолированные электроды вживлялись в роговицу, переднюю камеру глаза, радужку, цилиарное тело, хрусталик и стекловидное тело. В результате модификации метода электронной полярографии для экспериментального исследования PO2, была определена высокая проницаемость гематоофтальмического барьера для О2 и различных лекарственных веществ, вводимых местно и системно. Было установлено, что для бессосудистых структур глаза характерна более низкая интенсивность обменных процессов по сравнению с тканями глаза, обеспеченными капиллярным кровоснабжением. Коэффициент утилизации О2 для бессосудистых тканей составлял в среднем 0,4, а для тканей с капиллярным кровообращением – 0,8. Выраженное различие обменных процессов отражали особенности метаболизма в различных тканях глаза. Изучая влияние миотиков на оксигенацию тканей глаза методом полярографии в эксперименте, Яковлев А.А. и Шолохов С.В. (1967) установили, что после инстилляции 2% пилокарпина возникает тканевая гипоксия радужки и цилиарного тела в течение 20 мин. После инстилляции 0,013% раствора фосфакола длительность гипоксии составляла 50 мин. Отрицательное влияние фосфакола и других антихолинэстеразных препаратов на тканевой обмен глаза послужило причиной отмены их применения в клинической практике [71].
Отечественные исследователи в вопросах концентрации кислорода в структурах переднего отрезка глаза если не опережали зарубежных коллег, то работали параллельно не только по срокам, но и по научным тематикам. Первые зарубежные работы по экспериментальному определению PO2 во ВПК принадлежат Drenckhahn F.O. (1958), Jacobi K.W. (1966) и Wegener J.K. (1971) [196, 262, 412]. В 1974 году Roetman E. продемонстрировал наличие градиента PO2 в различных отделах передней камеры [353].
В 1986-1987 годах Pakalnis V. продолжил исследования А.А. Яковлева по влиянию препаратов на индекс PO2. Так, было выявлено, что инстилляции 0,5% тимолола у кошек достоверно, но незначительно снижали PO2 во ВПК на 19% в течение 2 часов [328]. А инстилляции фенилэфрина – препарата с сосудосуживающим эффектом, снижала PO2 во ВПК с 26 до 11 мм рт.ст. в течение того же срока [329].
Группа немецких офтальмологов исследовала PO2 в норме и при псевдоэксфолиативном синдроме, вводя интраокулярные электроды в процессе экстракции катаракты (1993-1994). При этом, в группе контроля PO2 составил 45±11 мм рт.ст. в углу передней камеры, 33±12 мм рт.ст. у края зрачка и 13±8 мм рт.ст. в его центре. Уровень PO2 при псевдоэксфолиативном синдроме составил соответственно 19±6, 16±4 и 8±3 мм рт.ст., продемонстрировав выраженную гипоксию [241, 243].
В 1995 Helbig H. исследовал PO2 в УПК у пациентов с катарактой, артифакией и афакией, установив выраженное достоверное снижение индекса PO2 в двух последних группах, объяснив это возможным устранением барьера между стекловидным телом и передней камерой, а также атрофическими процессами в радужке после катарактальной хирургии [242].
Уровень PO2 также определяли в стекловидном теле в непосредственной близости от диска зрительного нерва (ДЗН) (0,5 мм кпереди) экспериментально на домашних свиньях (2000). La Cour установил, что внутривенное введение 500 мг дорзоламида, снижающее ВГД, сопровождается повышением PO2 в исследуемой зоне более чем в 2 раза [287]. В следующей работе исследователи добавили группу с внутривенным введением 100 мг тимолола, который, в отличие от дорзоламида, не повлиял на PO2, несмотря на гипотензивный эффект [277]. Спустя 5 лет группа исландских исследователей объяснила повышение PO2 в зоне ДЗН под действием ингибитора карбоангидразы (ИКА) вазодилятацией. ИКА снижает эвакуацию тканевого СО2, накопление которого вызывает вазодилатацию, сопровождающуюся усилением кровотока и повышением PO2 [388].
Отсутствие возможности прямого клинического применения индекса PO2 объясняло сниженный интерес к оксиметрии до того времени, пока в 2015 году группа американских исследователей, измеряя PO2 через парацентез в процессе факоэмульсификации в различных зонах передней камеры установила значимую корреляцию между повышением уровня PO2 во всех отделах передней камеры, и снижением центральной толщины роговицы. Авторы предположили, что высокая концентрация O2 при тонкой роговице повышает оксидативный стресс трабекулярной зоны, подтверждая теорию о тонкой роговице, как о факторе риска развития глаукомы [375].
Отдельно следует отметить работы американских неонатологов (1983-2002) под руководством J. Isenberg, разработавших контактный датчик определения уровня PO2 в сосудах тарзальной конъюнктивы. Недостаточная точность тканевой пульсоксиметрии в неонатологической практике побудила их модифицировать электрод Кларка в виде пластинки, состоящей из инертного металлического катода, покрытого тефлоновой или силиконовой газопроницаемой мембраной, и серебряного анода, присоединенных к батарее на 1,5 В [259].
Перед внедрением в неонатологическую практику устройство было опробовано на взрослых пациентах [260]. Существенное снижение PO2 было отмечено при инстилляции фенилэфрина [256]. Наличие конъюнктивальной гипоксии было зафиксировано у пациентов с офтальмологическими проявлениями диабета [257]. Пациенты с серповидно-клеточной анемией в период ремиссии демонстрировали нормальные значения PO2 конъюнктивы (59±8 мм рт.ст.) и сниженные (45±13 мм рт.ст.) – в период обострения [258]. У пациентов с артериальной гипертензией отмечали снижение парциального давления кислорода, в то же время, у курящих пациентов PO2 фиксировали в пределах нормальных значений.
Тканевая пульсоксиметрия
С конца 1950-х годов ЛПО «Красногвардеец» приступило к серийному выпуску модифицированного «Оксигемографа 036 М» с ушным датчиком, сделав тему оксиметрии весьма популярной в советской медицинской науке. Оксигемограф представлял собой автоматический электронный потенциометр, работающий от фотоэлектрического ушного датчика. Изменение степени насыщения крови кислородом (StO2) вызывало закономерное изменение цвета крови, регистрируемое фотоэлектрическим датчиком с вентильным фотоэлементом, который преобразовывал изменение цвета в изменение фототока. Для уменьшения влияния количества Hb при измерении циркулирующей крови в датчике был применен дополнительный компенсирующий фотоэлемент. Осветительная лампа ушного датчика одновременно служила источником тепла, необходимого для описанной выше «артериализации» крови в фотометрическом участке.
Пионером отечественных исследований сатурации в офтальмологии стал коллектив ученых под руководством директора НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Трутневой К.В. Ссылаясь на работы Яковлева А.А., установившего в эксперименте снижение оксигенации в глазу, и Cristini G. (1954) [177], впервые выявившего снижение оксигенации в глазах больных глаукомой, авторы опубликовали результаты многочисленных исследований общей сатурации при глаукоме, установив наличие общей гипоксемии, коррелирующей со стадией заболевания. При помощи ушного датчика было продемонстрировано выраженное снижение насыщения крови кислородом у пациентов с первичной глаукомой и серией патологий глазного дна, что могло свидетельствовать о взаимосвязи между уровнем оксигенации крови и развитием глаукомного процесса: «У 48 из 53 исследованных больных глаукомой, по данным оксигемографии, в отличие от лиц контрольной группы, насыщение артериальной крови кислородом было снижено. Наиболее часто снижение оксигенации крови отмечалось в группе больных далеко зашедшей глаукомой (77,3%)» [51-54, 84, 88-91]. Авторами были предложены методы коррекции общего метаболизма для терапии и профилактики глаукомы
Разработка методики оценки оксигенации в сосудах переднего отрезка глаза методом спектроскопии обратного диффузного отражения света в видимом диапазоне спектра
Для разработки метода оценки оксигенации Hb микроциркуляторного русла переднего отрезка глаза (тарзальной и бульбарной конъюнктивы) была предложена спектроскопия обратного диффузного отражения света в видимом диапазоне спектра.
В рамках данной методики свет от галогенной лампы (1) в спектральном диапазоне 400-700 нм фокусируют на торец передающего оптического волокна (2). В качестве передающих волокон использовали кварцевое моноволокно с диаметром 600 мкм и числовой апертурой NA=0,22. Передающее волокно доставляет свет к конъюнктиве (3). Далее свет проходит через конъюнктиву, испытывая рассеяние и поглощение, и поступает в приемное волокно (4), расположенное на расстоянии d от доставляющего волокна (см. вставку на рис. 2). В качестве приемных волокон использовали кварцевые моноволокна с диаметром 200 мкм. Приемное и передающее волокно обычно находятся в непосредственном контакте с поверхностью конъюнктивы или на небольшом расстоянии (до 1 мм) от нее с тем, чтобы избежать влияния надавливания на ее оптические свойства. Далее свет поступает в спектрометр (5), который управляется через USB интерфейс персональным компьютером (6) с помощью специального программного обеспечения. В качестве спектрометра использовали волоконно-оптический спектрометр ЛЭСА-01-Биоспек (ЗАО «Биоспек»).
Геометрия зондируемой области при такой схеме измерений (рис. 2), т.е. область, в которой лежит большая часть траекторий фотонов, дающих вклад в измеряемый сигнал, имеет бананообразную форму с концами вблизи торцов передающего и приемного волокна. Глубина зондирования зависит от расстояния между приемным и передающим волокном и оптических свойств ткани.
Как известно, различный цвет артериальной и венозной крови связан с тем, что основной пигмент крови, гемоглобин, ответственный за транспорт О2, имеет разные спектры поглощения в свободном и связанном с О2 состоянии. Это свойство и было использовано для количественного определения степени оксигенации гемоглобина и его относительной концентрации из спектров обратного диффузного отражения. Коэффициент c0 учитывает также вклад неопределенной постоянной составляющей. Значения этих коэффициентов, а также величин L cHb и L cHbO2 получаются путем минимизации разности между экспериментальными и модельными спектрами в диапазоне от 510 до 590 нм методом наименьших квадратов. Данный спектральный диапазон был выбран из соображений того, что в этой области формы спектров поглощения оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина наиболее сильно отличаются друг от друга.
Степень оксигенации гемоглобина (SO2) и относительную концентрацию общего гемоглобина в сосудистом русле (Hb total, HbT) определяли из вычисленных коэффициентов следующим образом (2)
Относительная концентрация гемоглобина зависит от геометрии волоконно-оптической пробы через величину L . Таким образом, имеют смысл только динамические изменения концентрации гемоглобина, а не абсолютная величина. Следует также отметить, что при бесконтактных измерениях in vivo непроизвольные движения приводят к небольшим изменениям расстояния между торцами волокон и тканью, что вызывает случайные колебания величины L и, следовательно, ошибки в мониторинге относительной концентрации гемоглобина. Значение же степени оксигенации гемоглобина менее подвержено ошибкам, связанным с изменением геометрии во время измерений, поскольку эта величина не зависит от средней длины пути фотонов через ткань.
На основе представленного алгоритма разработаны более точная методика регистрации мультиспектральных изображений переднего отрезка глаза с помощью полосно-пропускающих фильтров на характерных длинах волн поглощения гемоглобина и способ расчета оксигенации в сосудах переднего отрезка глаза. Были сформулированы основные принципы вычисления степени оксигенации сосудов переднего отрезка глаза и построена калибровочная кривая.
При регистрации света, подвергшегося обратному диффузному отражению (ОДО), необходимо вычислять отношение изображения интересующего нас объекта к изображению референса, то есть объекта, коэффициент отражения от которого мы принимаем за единицу в интересующем нас спектральном диапазоне (520-600 нм). Во многих работах указано, что полный коэффициент диффузного отражения зависит не просто от коэффициента поглощения и от редуцированного коэффициента рассеяния, но от их отношения. Поэтому при выборе математической модели, описывающей диффузное отражение, были исследованы зависимости коэффициента ОДО от отношения коэффициента поглощения к редуцированному коэффициенту рассеяния.
С точки зрения распространения света, большинство тканей человеческого тела представляют собой мутные среды, т.е. гетерогенные структуры с пространственными флуктуациями оптических свойств. Эти флуктуации и их плотность отвечают за сильное рассеяние света средой. Спектр обратного диффузного отражения гемоглобина в оксигенированной и дезоксигенированной форме имеет существенные отличия в зеленой области спектра. Нами были подобраны полосно-пропускающие фильтры с максимумами, соответствующими характерным длинам волн этого спектра (рис. 3).
Для оценки влияния ширины полосы пропускания фильтра на величину контраста мы использовали модельные кривые для спектров пропускания фильтров, представляющие собой гауссову кривую со стандартными отклонениями от 1 до 10.
В случае, когда кривые пропускания фильтров были наложены на спектр дезоксигенированной ткани, величина контраста не претерпела существенных изменений, что можно объяснить равномерностью такого спектра (рис. 4). Однако при рассмотрении спектра оксигенированной ткани мы получили крутой спад величины контраста в зависимости от стандартного отклонения модельной кривой.
Как видно из графика, контраст полностью теряется при стандартном отклонении более 3, что соответствует ширине полосы пропускания фильтра 14 нм. Это предельное значение, после которого уже нельзя достоверно судить о форме спектра ОДО гемоглобина в указанной области.
Были использованы фильтры с шириной полосы пропускания равной 10 нм, что соответствует стандартному отклонению, равному двум. Для оценки диапазона, в котором может изменяться величина контраста, была рассчитана калибровочная кривая. Для расчета была использована формула Жака
Оценка влияния противовоспалительной терапии в предоперационном периоде на состояние переднего отрезка глаза и исход синустрабекулэктомии по уровню оксигенации гемоглобина в венозном русле
Для исследования влияния предоперационной инстилляционной стероидной, нестероидной и комбинированной терапии на уровень оксигенации гемоглобина в переднем отрезке глаза и исход синустрабекулэктомии в 2012-2013 году на базе отдела глаукомы ФГБНУ «НИИ глазных болезней» было набрано 80 пациентов (80 глаз) с некомпенсированным офтальмотонусом. Все больные имели диагноз первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) II стадии и находились на гипотензивной терапии минимум 6 месяцев.
Средний возраст больных составил 65,4±8,7 лет. Среднее исходное ВГД составило 28,4±6,2 мм рт.ст., а число применяемых препаратов до операции – 2,4±1,1 (включая фиксированные комбинации). Распределение по полу составило: 21 мужчин (26%) и 59 женщин (74%).
Характеристики по группам представлены в табл. 10.
После включения пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп для получения сопоставимых групп по стадии нейропатии и уровню предоперационного офтальмотонуса.
Группа I (контроль) – пациенты не получали никакой дополнительной местной инстилляционной терапии, кроме назначенного ранее гипотензивного лечения.
Группа II – пациенты закапывали раствор нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) – непафенак («Неванак», Новартис Фарма АГ, Швейцария, регистрационный № ЛП-001118 от 03.21.2011) в готовящийся к операции глаз 2 раза в день в течение 2 недель до операции.
Группа III – пациенты закапывали раствор стероидного препарата (СП) – дексаметазон («Максидекс», Новартис Фарма АГ, Швейцария, регистрационный № П N013731/01 от 11.12.2008) в готовящийся к операции глаз 2 раза в день в течение 2 недель до операции.
Группа VI – пациенты закапывали оба вышеперечисленных противовоспалительных препарата (НПВП+СП) в готовящийся к операции глаз по 2 раза в день в течение 2 недель до операции.
Динамика оксигенации
Показатели степени оксигенации гемоглобина в венозном русле переднего отрезка глаза до назначения противовоспалительной терапии значимо не отличались между собой (табл. 11). Изменение SO2 в группе контроля спустя 2 недели также было зафиксировано без значимого отличия. Оксигенация в группе с применением НПВП снизилась на 2,6% (разница не достоверна: p 0,05). Показатель SO2 в III и IV группах значимо отличался до и после терапии на 4,7 и 5,2% соответственно (p 0,05) (рис. 51).
Динамика внутриглазного давления
Медиана ВГД через 1 год после синустрабекулэктомии составила 11,4, 10,9, 10,9 и 10,5 мм рт.ст. для групп контроля, группы с НПВП, СП и НПВП+СП, соответственно (табл. 12, рис. 52).
Между группами наблюдалось значительное различие в частоте нидлинга (p 0,05). В течение первого года в группе контроля нидлинг был проведен 10 (50%) пациентам, по сравнению с 7 (35%) из группы с НПВП, 6 (30%) из группы со СП и (20%) из группы НПВП+СП (табл. 13). Нидлинг-ревизия выполнена 2 пациентам (10%) из I и 1 пациенту (5%) из II группы. Следует отметить, что ни одному больному не потребовалась повторное фистулизирующее вмешательство за время наблюдения.
Для достижения целевого давления в течение первого года гипотензивная терапия была назначена 5 из 20 пациентов, предварительно получавших СП, и 4 пациентам из группы НПВП+СП, по сравнению с 10 пациентами, получавшими плацебо, и 7 пациентами, получавшими только НПВП (рис. 53). Кроме того, логарифмический ранговый тест кривых выживаемости без медикаментозной (гипотензивной) терапии после операции в разных группах показал, что пациенты в группах СП и НПВП+СП значительно меньше нуждались в лекарственной терапии за весь период наблюдения (p=0,019 и p=0,007 при сравнении с группой плацебо, соответственно).
Не было выявлено значимых различий между группами лечения в отношении числа пациентов с полным успехом (p=0,09) или общим успехом операции (табл. 13).
Заключение. В данном проспективном, рандомизированном, плацебо контролируемом клиническом исследовании было выявлено, что применение комбинации стероидного и нестероидного препарата в течение 2 недель до хирургического вмешательства способствовало повышению уровня SO2 на 5,2% (с 53,6 до 56,4%). Применение одного стероида также продемонстрировало тенденцию к нормализации оксигенации венозного русла: достоверное повышение SO2 на 4,7% (с 52,7 до 55,2%), что свидетельствует о значимом влиянии стероидного препарата на метаболизм исследуемых тканей. Отмеченное на 2,6% повышение SO2 в группе с нестероидным препаратом не имело статистической значимости. Предоперационное применение местных противовоспалительных препаратов привело к улучшению исхода фильтрационных операций. Проведение предварительной терапии в группах НПВП, СП и особенно НПВП+СП, позволило снизить число пациентов, требующих проведения нидлинга при несостоятельности ФП после синустрабекулэктомии.
Настоящее исследование подтвердило клинический эффект местных противовоспалительных препаратов и целесообразность их назначения до проведения проникающей фистулизирующей операции. Данная тактика позволяет обойтись без назначения дополнительной гипотензивной терапии для достижения и поддержания целевого ВГД в послеоперационном периоде.
Клиническая оценка эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза» 1500 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций» в виде субконъюнктивальных инъекций для профилактики избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы
Повторная синустрабекулэктомия – выраженное травмирующее воздействие на ткани оперируемой области, благодаря чему, согласно классификации Еричева В.П., она отнесена ко 2 классу рефрактерности с высоким риском избыточного рубцевания и, соответственно, требующая в этом отношении, специфического подхода. Именно гипотензивная эффективность фистулизирующей операции с повышенной степенью рефрактерности может быть критерием оценки дополнительных противорубцовых мероприятий, в частности, местной ферментной терапии, призванной нормализовать метаболизм зоны хирургического вмешательства и снизить выраженность рубцовых процессов в отдаленном периоде. Проведенные ранее экспериментальные исследования противорубцовой эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза» подвели теоретическую основу для клинического исследования эффективности и безопасности препарата в виде субконъюнктивальных инъекций с целью профилактики избыточного рубцевания после хирургического лечения глаукомы. Для этого в 2014-2015 гг. на базе отдела глаукомы ФГБНУ «НИИ глазных болезней» было набрано 90 пациентов (90 глаз), требующих проведения повторной синустрабекулэктомии. Всем больным с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы в сроки не ранее 6 месяцев была выполнена синустрабекулэктомия в качестве стартового вмешательства.
Критерии включения:
- диагноз ПОУГ II-III стадии с некомпенсацией ВГД на медикаментозном режиме;
- выполненное ранее на этом глазу фистулизирующее антиглаукомное вмешательство не ранее 6 месяцев.
Критериями исключения стали:
- вторичная глаукома;
- наличие анамнестических указаний на увеит;
- наличие в анамнезе других офтальмологических операций;
- синдром «сухого глаза» средней и высокой степени;
- индивидуальная непереносимость препаратов «Гиалуронидаза», «Полиоксидоний», «Лонгидаза»;
- местное и внутримышечное применение ферментных препаратов на основе гиалуронидазы (лидаза, ронидаза и др.) менее, чем за 2 месяца до включения в исследование.
Средний возраст больных составил 72,1±9,3 лет. Среднее исходное ВГД – 28,7±9,8 мм рт.ст., а число применяемых препаратов до операции – 2,6±0,5 (включая фиксированные комбинации). Распределение по полу: 37 мужчин (41%) и 53 женщин (59%) (табл. 41).
После включения пациенты были рандомизированы для получения сопоставимых групп по стадии нейропатии и уровню предоперационного офтальмотонуса для выполнения инъекций исследуемого препарата и согласно протоколу Локального Биомедицинского Этического Комитета ФГБУ "НИИ ГБ" РАМН № 24 от 20.10.2014 г.
Всем пациентам выполняли повторную СТЭ с дистальным конъюнктивальным разрезом. Препарат «Лонгидаза» вводили субконъюнктивально с помощью шприца для инсулиновых инъекций в зону, смежную с фильтрационной подушкой, в количестве 1500 МЕ, разведенной, согласно инструкции по медицинскому применению, в 0,5 мл воды для инъекций.
Группа 1 – препарат вводили однократно спустя 7 дней после вмешательства.
Группа 2 – препарат вводили первый раз спустя 7 дней после вмешательства, вторую инъекцию выполняли в той же концентрации в ту же зону спустя 14 дней после операции.
Группа 3 – контрольная, проводили стандартную противовоспалительную послеоперационную терапию: в послеоперационном периоде инстиллировали фиксированную комбинацию дексаметазона и тобрамицина («Тобрадекс») и раствор непафенака («Неванак») по 4 раза в день в течение месяца.
Тип исследования: проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование.
При выполнении операций использовали вышеописанную технику повторной синустрабекулэктомии.
Результаты
Показатель степени оксигенации гемоглобина
Уровень оксигенации гемоглобина в глубоких венах во всех группах до операции значимо не отличался. Измерение SO2 в конъюнктивальных венах в области фильтрационной подушки на 1 сутки после вмешательства продемонстрировало существенное снижение уровня оксигенации приблизительно на 1/3 от исходных значений, соответственно на 19,3, 19,6 и 19,9%, со значимой разницей только между 1 и 3 группами (р=0,0166). Выраженность аутоиммунной воспалительной реакции в 1 сутки, косвенно характеризуемая повышением поглощения кислорода травмированными тканями, оказалась сопоставимой во всех трех группах.
Спустя 1 неделю во всех группах отмечена тенденция к восстановлению показателя сатурации венозной крови без статистически значимой разницы в среднем на 2-3%, что может свидетельствовать о постепенном начале нормализации обменных процессов в зоне хирургического вмешательства.
С 1 по 3 месяц после операций (стадия ремодуляции рубца) уровень оксигенации во 2 группе (с 2 инъекциями) несколько ниже (разница достоверна) соответствующего показателя в других группах, что теоретически может быть обусловлено более поздним проведением самой повторной инъекции. В сроки 6-12 мес состояние оксигенации нормализовалось во всех группах практически до предоперационного уровня без достоверной разницы между группами (табл. 42, рис 90).
Таким образом, инъекции Лонгидазы фактически не оказывают выраженного воздействия на степень оксигенации гемоглобина в зоне операции в ранние сроки. Некоторое различие в сатурации было установлено на 1-3 месяце после вмешательства, которое может быть обусловлено различием в числе и сроках инъекций.
Степень гиперемии фильтрационной подушки
Разница в степени гиперемии зоны ФП в 1 сутки после операции оказалась незначительна, что подтверждает корректность рандомизации и однотипность выполняемого вмешательства. К концу первой недели отмечено малозначимое недостоверное увеличение гиперемии фильтрационных подушек во всех группах (от 2,1 до 3,5%). Спустя 1 месяц в группе с 1 инъекцией Лонгидазы степень гиперемии снижалась с 27,3±4,3 до 23,5±4,4%. Выполнение повторной инъекции препарата во 2 группе поддерживало гиперемию в зоне фильтрации практически на прежнем уровне. В контрольной группе отмечено существенное снижение гиперемии с 26,9±4,5 до 18,1±3,2% (межгрупповая разница достоверна во всех случаях). К 3 месяцу после операции степень гиперемии существенно снижалась соответственно до 11,9±3,2, 11,5±3,6 и 12,0±3,4% без достоверной разницы между группами, достигая условных нормативов уже к 6 месяцу. Недостоверное повышение гиперемии в срок к 1 году после СТЭ теоретически могло быть связано с назначением в ряде случаев дополнительной местной гипотензивной терапии (табл. 43, рис. 91).
Для выявления корреляции между уровнем оксигенации и гиперемии фильтрационной зоны была рассчитана зависимость между указанными параметрами отдельно для каждой исследуемой группы.
После однократной инъекции Лонгидазы выявлена значимая отрицательная линейная зависимость между уровнем SO2 и уровнем H: коэффициент корреляции Пирсона Rp=-0,71, что по шкале Чеддока соответствует высокой степени зависимости (рис. 92).