Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Этиология и патогенез РН .19
1.2. Клинические проявления и особенности течения РН у разного контингента пациентов 23
1.3. Диагностика, скрининг и мониторинг РН 34
1.4. Лечение РН 40
1.5. Этапы развития зрительного анализатора и его особенности у недоношенных детей 49
1.6. Функциональное состояние зрительного анализатора у детей с РН 56
1.7. Сопутствующая патология глаз у детей с РН, рефракционные и глазодвигательные нарушения .64
Глава 2.Материал и методы исследования .70
2.1. Общая характеристика работы 70
2.2. Методы исследования 73
2.3. Методы лечения 78
Глава 3. Клинико-функциональные исходы у разного контингента пациентов С РН .81
3.1. Острота зрения при разной степени рубцовой РН и степени сформированности фовеолярной депрессии .81
3.2. Клинические исходы и острота зрения у детей с РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе заболевания 90
3.3. Клинические, структурно-морфометрические особенности РН и острота зрения у детей с экстремально низкой массой тела и ранним гестационным возрастом при рождении 95
3.3.1. Особенности течения активной РН у детей с экстремально низкой
массой тела и ранним гестационным возрастом при рождении 95
3.3.2. Особенности течения и результаты лечения РН 1-й зоны 99
3.3.3. Клинические исходы и острота зрения у детей с экстремально низкой массой тела и ранним гестационным возрастом при рождении .106
Глава 4. Динамика клинических изменений и поздние осложнения рубцовой ретинопатии недоношенных 115
4.1.Осложнения при благоприятных исходах РН 119
4.2.Осложнения при неблагоприятных исходах РН 128
4.3. Динамика клинических изменений, поздние осложнения и их влияние на зрение у детей с самопроизвольным регрессом РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе 138
4.4.Тактика лечения поздних осложнений 141
4.5. Осложнения после хирургических вмешательств в рубцовой фазе РН .142
Глава 5. Сопутствующая патология глаз и ее роль в патогенезе нарушений зрения у детей С РН 145
5.1. Врожденная глаукома у детей с РН .146
5.2. Помутнения хрусталика у детей с РН 151 5.3.Остаточная зрачковая мембрана 154
5.4. Воспалительные заболевания глаз 155
5.5.Пороки и аномалии развития .156
5.6. Аномалии рефракции и их влияние на развитие зрения у детей с РН .159
5.7.Косоглазие у детей с РН .165
Глава 6. Роль электроретинографии в оценке и прогнозировании зрения при рн 169
6.1. Результаты регистрации общей (смешанной) ЭРГ 171
6.2. Показатели ритмической ЭРГ у детей с РН 173 6.3. Осцилляторные потенциалы у детей с РН 174
6.4. Оценка функции макулярной области .175
6.5. Результаты электроретинографии у детей с экстремально низкой массой тела и ранним гестационным возрастом при рождении 182
6.6. Результаты электроретинографии у детей с самопроизвольным регрессом и после коагуляции сетчатки в активной фазе 184
6.6. Анализ соответствия клинико-анатомических, структурно морфометрических и функциональных показателей макулы у детей с
РН .188
Глава 7. Состояние проводящих путей и высших отделов зрительного анализатора у детей с ретинопатией недоношенны х 196
7.1. Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов у детей с разной степенью рубцовой РН .196
7.2. Результаты сопоставления морфометрических показателей ДЗН и данных зрительно-вызванных потенциалов у детей с РН 200
Глава 8. Пространственная контрастная чувствительность и результаты компьютерной периметрии у детей С РН 211
8.1. Пространственно-контрастная чувствительность у детей с РН 211
8.2. Особенности полей зрения у детей с РН .221
Глава 9. Заключение 231
Выводы 243
Практические рекомендации .246
Список литературы
- Этапы развития зрительного анализатора и его особенности у недоношенных детей
- Клинические исходы и острота зрения у детей с РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе заболевания
- Динамика клинических изменений, поздние осложнения и их влияние на зрение у детей с самопроизвольным регрессом РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе
- Результаты сопоставления морфометрических показателей ДЗН и данных зрительно-вызванных потенциалов у детей с РН
Введение к работе
Актуальность темы. Ретинопатия недоношенных (РН) в настоящее время является одной из основных причин слепоты и слабовидения с детского возраста, варьируя от 16 до 40% в разных странах и регионах (Катаргина Л.А., 2010; Степанова Е.А., 2010; Gilbert C., 2010). Рост числа преждевременных родов и достижения современной перинатологии приводит к значительному возрастанию выживаемости глубоко недоношенных, незрелых младенцев и, соответственно, возрастанию риска развития у них РН. Инвалидность вследствие слепоты в результате перенесенной РН, наблюдается у 60 человек на 10 млн. в развитых, у 450 на 10 млн. - в развивающихся странах (Сайдашева Э.И., 2012; Катаргина Л.А., 2013; Нероев В.В., 2014; Дегтярев Д.Н., 2013; Gilbert C., 2010; Quinn G., 2013).
Основным направлением профилактики слепоты и слабовидения у детей с этим заболеванием считается своевременное выявление и лечение (крио/лазерное) активных, прогрессирующих форм заболевания, основанных на изучении патогенеза и клинических проявлений активной РН (Асташева И.Б., 2011; Сайдашева И.Э.; Катаргина Л.А., 2010-2015; ETROP- Cooperative Group 2003 - 2011; Eugene Y., et al., 2006). Однако, несмотря на широкомасштабное изучение проблемы РН и достигнутые успехи, многие аспекты этого заболевания остаются малоизученными.
За последние годы изменились клинические проявления и характер течения РН, увеличилось число тяжелых, атипичных форм заболевания (задней агрессивной РН, РН 1 зоны), что требует иных подходов к диагностике и лечению. Остается неизученным вопрос о клинических исходах, состоянии и развитии зрения при различных вариантах течения РН в том числе особенности клинико-функциональных исходов РН у маловесных, глубоко недоношенных детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и ранним гестационным возрастом (ГВ) при рождении (Сайдашева Э.И., Фомина Н.В. 2010 - 2013; Терещенко А.В. 2014; Володин П.Л, 2015; Austeng D. еt al., 2010; Holmstrom G., 2013, 2015).
В отличие от достаточно хорошо изученных клиники и вариантов течения активной фазы заболевания клинические проявления и течение рубцовой РН, а также отдаленные функциональные результаты изучены недостаточно (Рудник А.Ю., 2005;
Рябцев Д.И., 2014; Fledelius H.C., 2000; Fulton A.B., 2001; Cryotherapy for Retinopathy of prematurity Cooperative Group, 2006).
Зрительные функции у недоношенных детей весьма вариабельны и не всегда коррелируют со степенью клинических изменений на глазном дне, однако причины нарушений зрения при РН не изучены (Катаргина Л.А. 2011; Мамакаева И.Р., 2011; Рудницкая Я.Л., 2013; Kaiser R.S. et al., 2003; Quinn G. еt al., 2013; Kaiser R.S., 2000; Tufai A., 2004; Cryo-ROP Multicenter Study Group, 2005). Учитывая, что при РН страдают различные функции зрения, необходимо проведение детального и комплексного изучения состояния всех уровней зрительной системы при РН с помощью современных методов диагностики и визуализации. Существующие в литературе данные по этому вопросу носят разрозненный, несистематизированный характер, не позволяют прогнозировать зрительные функции и не могут быть предложены для внедрения в широкую клиническую практику.
Таким образом, факторы нарушений зрения при РН и методы их профилактики в настоящее время остаются малоизученной и весьма актуальной проблемой. Комплексное изучение клинико-функциональных особенностей рубцовой РН и прогнозирование зрения в отдаленный период, определение факторов, играющих роль в патогенезе нарушений зрительных функций при этом заболевании необходимо для определения тактики диспансерного наблюдения и разработки рациональной системы реабилитации детей с РН.
Разработать систему прогнозирования и профилактики нарушений зрения у детей с РН на основе изучения отдаленных клинико-функциональных исходов заболевания и факторов, влияющих на формирование зрительных функций при РН.
1. Определить клинико-функциональные исходы у разного контингента пациентов (с разной степенью рубцовой РН, с локализацией процесса в активной фазе РН в 1-й зоне глазного дна, задней агрессивной РН, самопроизвольном регрессе и после коагуляции сетчатки).
-
Выявить особенности клинических проявлений РН в активной и рубцовой фазах и формирования зрительных функций у детей с экстремально низкой массой тела и ранним гестационным возрастом при рождении.
-
Изучить частоту и клинические особенности поздних осложнений при разной степени рубцовой РН, определить их влияние на функциональные исходы, разработать и усовершенствовать методы диагностики и лечения поздних осложнений при РН.
-
Проанализировать влияние сопутствующей патологии глаз на течение РН и прогноз зрительных функций.
-
Определить особенности функционального состояния проводящих путей и высших отделов зрительного анализатора у детей с РН, а также его корреляцию с морфометрическими показателями ДЗН с помощью метода регистрации зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и ретинальной томографии.
-
Провести углубленное исследование функционального состояния сетчатки у детей с РН на основании анализа результатов электроретинографии (ЭРГ) различных видов. Изучить взаимосвязь клинических и структурно-морфометрических показателей сетчатки с остротой зрения и данными ЭРГ.
-
Изучить характерные функциональные нарушения зрительной системы у детей с РН, используя результаты исследования компьютерной периметрии и пространственно-контрастной чувствительности.
-
Определить комплекс прогностически значимых факторов, влияющих на зрительные функции, и разработать алгоритм диспансерного наблюдения пациентов с рубцовой РН с целью профилактики нарушений зрения.
-
Разработать систему прогнозирования и профилактики нарушения зрительных функций при РН.
1. Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные клинико-функциональные исходы РН, прослежена динамика развития зрительных функций и разработаны критерии прогнозировании зрения в зависимости от особенностей течения и лечения РН в активной фазе, степени недоношенности на момент рождения.
2. Получены новые данные об особенностях течения РН в активной фазе и
отдаленных клинико-функциональных исходах заболевания у детей с ранним
гестационным возрастом и экстремально низкой массой тела при рождении, что
позволило определить критерии прогнозирования зрения и тактику медицинской
реабилитации данного контингента больных.
-
На основании длительного динамического наблюдения доказана высокая частота развития поздних осложнений (30,6 %) при разной степени рубцовой РН, определены клинические проявления поздних осложнений и их влияние на зрительные функции.
-
Впервые изучено влияние сопутствующей патологии глаз на течение и зрительный прогноз при РН. С помощью методов регистрации многоканальных ЗВП и ретинальной томографии (HRT) проведено исследование состояния проводящих зрительных путей и высших отделов зрительного анализатора. Разработанная методика позволила существенно расширить возможности определения степени и уровня поражения зрительного пути, прогнозирования развития зрительных функций и выбора тактики реабилитации пациентов с РН.
-
С помощью проведенных комплексных электроретинографических исследований определены симптомы, уровень, степень и глубина патологического процесса при разных степенях РН, установлена корреляционную зависимость остроты зрения от структурных и электроретинографических показателей, что важно для оценки и прогнозирования зрительных функций.
6. Установлено диагностическое значение пространственной контрастной
чувствительности у детей с РН в оценке состояния зрительных функций, что
необходимо для социальной адаптации пациентов.
-
Впервые определены наиболее характерные для РН дефекты полей зрения и их влияние на реабилитационный потенциал пациентов.
-
Впервые на основе комплексного клинического исследования и использования современных методов диагностики, визуализации, электрофизиологических и психофизических тестов выявлены основные факторы нарушения зрения при РН, что позволило разработать систему прогнозирования и профилактики нарушений зрения у детей с РН.
1. Создан алгоритм диспансерного наблюдения за детьми с РН и разработана система
прогнозирования и профилактики нарушений зрения у детей с РН, позволяющая
сохранить и повысить зрительные функции у 87 % детей, что свидетельствует о ее
эффективности.
-
На основании изучения динамики клинических проявлений при разной степени рубцовой РН, спектра и сроков развития поздних осложнений, применения современных методов диагностики и визуализации разработана дифференцированная тактика диагностики и лечения поздних осложнений при РН.
-
Обоснована целесообразность проведения электрофизиологических исследований с целью определения состояния и выявления причин нарушений зрения при различных клинических состояниях, что важно для прогнозирования зрительных функций и разработки рациональной тактики реабилитационных мероприятий у пациентов с РН.
4. Совокупность использования методов электрофизиологических и структурно-
морфометрических исследований существенно расширяет возможности оценки
состояния и определения уровня поражения зрительной системы, что необходимо для
определения тактики наиболее эффективного лечения и реабилитационного
потенциала.
5. Внедрение в протокол обследования пациентов с РН психо-физических методов
исследования (компьютерная периметрия, пространственная контрастная
чувствительность) позволяет определить более глубокие нарушения зрительных
функций, что необходимо для социальной адаптации пациентов.
Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
1. Определяющими факторами в формировании и развитии зрения являются
остаточные изменения на глазном дне после перенесенной РН (степень РН),
структурно-анатомическое состояние макулы, которые зависят от особенностей
течения активной фазы РН, своевременности и адекватности проведенного лечения,
степени недоношенности ребенка на момент рождения.
2. Рубцовая фаза РН характеризуется нестабильным состоянием и возможностью
развития поздних осложнений (30,6 %), развитие которых приводит к снижению
зрительных функций, к косметическим дефектам. Разработанный алгоритм
диагностики и лечения осложнений позволяют сохранить зрение и улучшить
качество жизни у 87 % пациентов.
-
Дети с ранним гестационным возрастом и экстремально низкой массой тела при рождении являются группой высокого риска по развитию тяжелых форм РН и имеют структурные и функциональные особенностей развития сетчатки и зрительного анализатора в целом, что важно учитывать при организации диспансерного наблюдения за этими детьми.
-
Сопутствующая патология глаз (врожденные увеит и хориоретинит, катаракта, глаукома, синдром первичного персистирующего стекловидного тела, эмбриональная зрачковая мембрана), рефракционная и глазодвигательная патология являются фактором нарушения зрения при РН, влияют на течение РН, затрудняют диагностику и лечение и требуют дифференцированных подходов к наблюдению, коррекции и лечению.
5. При РН страдает функциональная активность центральных и периферических
отделов сетчатки, степень угнетения которых возрастает по мере нарастания степени
тяжести заболевания, уже при минимальных остаточных изменениях на глазном дне
в процесс вовлекается макулярная зона сетчатки. Комплексное структурно-
морфометрическое и функциональное обследование позволяет более точно
определить уровень, степень поражения сетчатки, установить причины сниженной
остроты зрения и определить функциональный прогноз.
6. Для РН характерна высокая частота патологических изменений ЗВП, возрастающая
по мере нарастания степени тяжести РН (от 38,6 % при РН I-II степени до 100 % при
IV степени), что определяет комбинированный характер нарушений зрения у
пациентов с РН. Совокупность использования методов регистрации многоканальных
ЗВП и ретинальной томографии позволяет точно оценить состояние, уровень
поражения зрительного пути и прогноз развития зрительных функций и определить
тактику медицинской реабилитации пациентов.
7. При РН имеются специфические нарушения пространственной контрастной
чувствительности, свидетельствующие о том, что при минимальных остаточных
изменениях на глазном дне нарушения обнаружены преимущественно в
парвоцеллюлярной зрительной системе, а при более выраженных изменениях – и в
магноцеллюлярной системе, что может быть причиной различных зрительных
расстройств.
Для детей с РН (по данным компьютерной периметрии) характерно снижение общей световой чувствительности, центральные и периферические дефекты поля зрения, коррелирующие как с остаточными изменениями на глазном дне после перенесенной РН, так и с нарушением различных звеньев зрительного пути.
8. Патогенез нарушений зрения при РН носит сложный, комбинированный характер,
что определяет необходимость многоуровневой организации офтальмологической
помощи пациентам с РН. Разработанная система прогнозирования и профилактики
нарушений зрительных функций у детей с РН позволяет организовать диспансерное
наблюдение, своевременные диагностику и коррекцию зрительных нарушений.
Степень достоверности определяется большим объемом проанализированных данных и количеством пациентов, обследованных с использованием современных методов исследования, а также иноголетним периодом наблюдения больных, репрезентативным объемом выборок и применением корректных методов статистической обработки данных.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском общенациональном офтальмологическом форуме (РООФ) в 2010, 2011, 2013, 2014 гг, г. Москва; VIII и X Съездах офтальмологов России 2005,
2015 гг. (г. Москва); конгрессах европейского педиатрического общества офтальмологов: 2008 г. (Бельгия), 2009 г. (Франция), 2011 г. (Греция); 2012 г. (Швеция), 2014 г. (Испания), 2015 г. (Россия); на I и III Мировом конгрессе по РН (World ROP Congress): 2006 г. (Литва), 2013 г. (Китай); на научно-практической конференции по детской офтальмологии «Невские горизонты»: 2010, 2014 гг. (г. Санкт-Петербург); на офтальмологическом конгрессе «Белые ночи»: 2012, 2013, 2015 гг. (г. Санкт-Петербург); на научно-практических конференциях с международным участием «Ретинопатия недоношенных - 2011, 2013 гг.; «Актуальные вопросы детской офтальмологии – 2014» (г. Москва); научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской офтальмологии»: 2013 г. (г. Якутск), «Ерошевские чтения» - 2007 г. (г. Самара); на XIII Московской Ассамблее «Здоровье столицы» - 2014; региональной научно-практической конференции по вопросам детской офтальмологии Северо-Западного Федерального Округа – 2013 г. (г. Санкт-Петербург); на конгрессе «Современная перинатология» – 2010, 2011, 2012, 2013, 2014 гг. (г. Москва); на научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных», 2014 г. (г. Барнаул).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 научных работ в журналах и сборниках научных трудов. Из них 22 работы - в журналах, рекомендованных ВАК, 9 – в материалах международных конференций. Получено 6 патентов РФ на изобретение.
Внедрение в практику. Разработанная комплексная система прогнозирования и профилактики нарушений зрительных функций у детей с РН внедрена в клиническую практику отдела патологии глаз у детей, детского консультативно-диагностического отделения ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, ГБУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница (г. Благовещенск), ГБУЗ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», СПб. ГБУЗ «Детская городская больница № 1» (г. Санкт-Петербург), ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр Медицины» (г. Якутск), КГБУЗ «Алтайская краевая офтальмологическая больница» (г. Барнаул). Материалы
диссертации включены в учебную программу тематических декадников, клинической ординатуры, ежемесячного сертификационного усовершенствования врачей по курсу «Офтальмология» и ежегодного курса «Ретинопатия недоношенных», проводимых кафедрой глазных болезней ФДПО МГМСУ на базе ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 292 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержит 109 рисунков, 60 таблиц. Указатель литературы включает 397 источников, в том числе 146 отечественных и 241 зарубежных.
Этапы развития зрительного анализатора и его особенности у недоношенных детей
РН – вазопролиферативное заболевание глаз, которое поражает недоношенных детей. Патологический процесс, запускающий механизм развития и прогрессирования РН, включает несколько факторов, которые влияют друг на друга: преждевременные роды, недостаточно развитая дыхательная система, незавершенное развитие ретинальных сосудов, степень «зрелости» клеток сетчатки с последующим ростом метаболических запросов, активация различных факторов роста сосудов, влияние вазоактивных веществ и состояние антиоксидантной системы. Роль каждого фактора в развитии и прогрессировании заболевания, а также поиск новых механизмов патоегнеза РН широко обсуждается в печати [20, 24, 26, 84, 169, 237, 245, 260, 317, 323, 344, 346, 358, 394]. С 1984 г в зарубежных странах проведено 6 мультицентровых исследований различных аспектов РН. 1) Криотерапия для лечения РН [198, 199, 200, 292]; 2) Дополнительная кислородотерапия в предпороговой стадии РН [147, 180, 319, 363]; 3) Уменьшение светового воздействия при РН [224, 282,]; 4) Раннее лечение РН [217, 218, 334, 368]; 5) Лазерное лечение РН [167, 166, 183, 275]; 6) Фотографический скрининг РН [352, 376, 397]. Тем не менее, точный причинный фактор заболевания до сих пор остается неизвестным.
В экономически развитых странах за последние 60 лет произошли две вспышки РН [238, 326, 357]. Первая «эпидемия» РН зафиксирована в 1940-1950 гг., когда для повышения демографических показателей в послевоенные годы и выхаживания недоношенных детей была использована оксигенация. Было предположено, что причина заболевания заключается в облитерации ретинальных сосудов при высоком уровне кислорода в крови, что послужило поводом для рекомендаций снижения поступления кислорода недоношенным младенцам, но привело не только к снижению частоты РН, но и увеличению младенческой смертности и возрастанию неврологической патологии.
Несмотря на изменение протоколов выхаживания и «бережную» подачу кислорода, в 1970-1980 гг произошла вторая «эпидемия» РН, которая отмечалась высоким процентом выживших детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении в развитых странах.
В настоящее время мы можем быть свидетелями третьей «эпидемии» РН в странах с умеренно развитой экономикой, что объясняется несколькими факторами: во-первых, увеличилось соотношение преждевременно рожденных детей ко всем новорожденным; во-вторых, уровень обеспечения неонатальной помощи с одной стороны способствуют выживанию большого числа ранее нежизнеспособных младенцев, а с другой стороны, отсутствие четких протоколов выхаживания, нарушения в организации скрининговых и лечебных программ во многих городах и странах, приводит к большому числу тяжелых стадий РН не только у глубоко недоношенных младенцев, но и у довольно «зрелых» детей; в-третьих, недостаточной компетентностью медицинского персонала [238]. Одновременно с прогрессом в неонатологии, выживаемость детей с ЭНМТ при рождении за последние 40 лет увеличилась с 5 % до 65 %, в то время как выживаемость детей с очень низкой массой дела (от 1000 до 1500 г) возросла с 35 до 90% [7, 104, 119, 122].
Частота РН среди выживших недоношенных детей составляет 9 - 46,9 %, а среди глубоко недоношенных с массой тела при рождении менее 1000г достигает 69-90 %. В Швеции у детей с ГВ до 27 нед. РН развилась в 73 %, а тяжелая РН – в 35 %. В Норвегии – у детей с ГВ до 28 недель – РН у 33 %, в Бельгии – менее 27 недель – 26 %. В Австралии и Новой Зеландии – до 29 нед. – 10 %, В Австрии – менее 27 нед. – 16 % [1, 127, 130, 138, 252, 263, 303, 353, 365].
В Москве ежегодно выживает около 5000 недоношенных. Среди недоношенных детей группы риска частота ретинопатии составляет 26 %, а тяжелые формы заболевания, приводящие к слепоте и слабовидению развиваются у 10-15% детей [1, 2, 41].
Этиопатогенез РН до сих пор до конца не изучен. Современные представления о РН сводятся к признанию мультифакториальности ее происхождения, когда множество различных факторов риска ведет к нарушению нормального сосудообразования сетчатки у глубоко недоношенных младенцев к запуску ишемических процессов в незрелой, несформированной сетчатке [26, 185, 224, 234, 250, 320, 332, 344, 346, 358].
В основе заболевания лежит морфо-функциональная незрелость плода на момент рождения. Дети с меньшей массой тела и меньшим гестационным возрастом при рождении имеют наибольший риск развития РН и ее тяжелых форм. Многоцентровые исследования показали, что в группе детей с массой тела при рождении до 1500 г. РН встречается в 19-47 %, менее 1000 г. – в 54-72 %, а до 750 г. – в 90 %. У детей с ГВ при рождении до 32 нед. РН диагностируется в 12-29 %, а менее 28 нед. – в 30-40 % [1, 2, 87, 119, 132, 252, 263, 342, 371].
Патогенез РН окончательно не изучен, рассматривается много факторов и механизмов ее развития [20, 84, 237, 260, 317, 338]. Процесс патологического развития сосудов сетчатки при РН условно делят на две фазы: начальная фаза задержки физиологического развития ретинальной васкуляризации и следующая за ней фаза вазопролиферации на границе аваскулярной и васкуляризированной зон сетчатки. После рождения недоношенный ребенок попадает в условия относительной гипероксии (55-80 mmHg PO2) по сравнению с внутриматочной средой (35 mmHg PO2), степень которой возрастает в результате кислородотерапии, применяющейся при выхаживании недоношенных детей. В условиях гипероксии происходит снижение экспрессии ангиогенных факторов, приводящее к развитию первой фазы РН. В дальнейшем повышение метаболических потребностей развивающейся сетчатки и нарастающая гипоксия напротив стимулируют выработку ангиогенных факторов, что приводит к возобновлению роста сосудов. Наступает следующая вазопролиферативная фаза, результатом которой часто является неконтролируемая неоваскуляризация. Новые сосуды вследствие несовершенства их закладки и развития не способны обеспечивать сетчатку необходимым количеством кислорода и питательных веществ и часто являются причиной транссудативных выпотов и геморрагий, приводя к дегенеративным изменениям фоторецепторов и ганглиозных клеток сетчатки. Далее может происходить спонтанный регресс – запустевание новообразованных сосудов, что способствует благоприятному исходу активной фазы заболевания. В случае прогрессирования РН отмечается прорастание новообразованных сосудов в стекловидное тело (интравитреальная неоваскуляризация) и, в ряде случаев, развитие отслойки сетчатки, которая является причиной необратимого снижения зрительных функций, вплоть до слепоты [24, 231, 234, 245, 338, 358, 377, 379, 384].
Известно, что развитие РН является результатом сложных клеточно-молекулярных взаимодействий, важными и наиболее хорошо изученными участниками которых являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1).
У недоношенных детей в первую фазу РН в сыворотке крови определяется низкий уровень IGF-1 и происходит подавление выработки VEGF под действием ретинальной гипероксии, как упоминалось ранее, в то время как во время второй фазы отмечается повышение сывороточной концентрации VEGF, приводящее к развитию неоваскуляризации.
VEGF продуцируется ретинальными перицитами, ретинальными эндотелиальными клетками, клетками ретинального пигментного эпителия, а также ретинальными глиальными клетками, в частности клетками Мюллера. Его экспрессия является кислород-зависимой.
IGF-1 и его рецептор постоянно экспрессируются эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, а также клетками ретинального пигментного эпителия, но в период внутриутробного развития источником IGF-1 является преимущественно плацента. Преждевременное рождение приводит к резкому снижению уровня IGF-1 в сыворотке крови, поскольку утрачивается связь с материнским организмом – источником IGF-1.
Доказано, что IGF-1 является синергистом VEGF в плане активации ангиогенеза, в частности, IGF-1 необходим для активации VEGF независимо от кислорода. IGF-1 и VEGF взаимодействуют на уровне эндотелиальных клеток через митоген-активируемую протеин-киназу и Akt - сигнальный путь трансдукции [193, 245, 323, 358, 384].
Клинические исходы и острота зрения у детей с РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе заболевания
Для изучения отдаленных клинико-функциональных исходов РН и выявления факторов, влияющих на формирование зрительных функций, всем детям проводили комплексное офтальмологическое обследование. В зависимости от поставленных задач, возрастных категорий и трудоемкости исследований, объем обследования детей варьировал. В раннем возрасте (до 3-4 лет) все углубленные исследования проводились в условиях медикаментозного сна; обследование, требующее строгой фиксации взора, а также психо-физические методы, проводили без наркоза детям старше 6-7 лет. Комплексное обследование детей под наркозом и оценка результатов исследований проводились автором самостоятельно
Алгоритм обследования включал: 1. Визометрию (детям раннего возраста определяли методом предпочтительного взора; старшего возраста – по таблицам Орловой Е.М., Сивцева Д.А, по кольцам Ландольта). 2. Определение фиксации взора, объема движений глазных яблок, измерение угла косоглазия по методу Гиршберга. 3. Авторефрактометрию и\или скиаскопию в условиях циклоплегии с помощью ручного рефрактометра Retinomax Righton K-plus 2, стационарного авторефрактометра Topcon. 4. Биомикроскопию переднего отрезка глазного яблока на щелевой лампе (у детей раннего возраста в условиях медикаментозного сна в лежачем положении). 5. Для офтальмоскопии глазного дна использовали бинокулярную обратную офтальмоскопию (налобный бинокулярный офтальмоскоп Omega 500, Heine) с лупами 20, 28 дптр.; трехзеркальную линзу Гольдмана диаметром от 10 до 18 мм в зависимости от возраста ребенка и размера глазной щели; бесконтактную линзу 60-78 дптр при осмотре на щелевой лампе. Офтальмоскопию проводили в условиях максимального мидриаза (кроме случаев глаукомы). 6. Исследование структур глаза на цифровой педиатрической ретинальной камере RetCam II и Shattle, Сlarity, USA. Исследования проводили в естественных условиях, а в медикаментозном сне - только как один из этапов комплексного офтальмологического обследования. 7. Ультразвуковую биометрию и эхографию проводили на приборе A/B-skan system 835 (Hamphrey instruments, inc., США), исслдеования проводились автором самостоятельно. 8. Ультразвуковую биомикроскопию (УБМ) - на аппарате А/В сканнер Tomey (UD-6000) с высокочастотным датчиком 40 МГц, Япония, совместно с к.м.н Е.В. Мазановой. 9. Тонометрию осуществляли по методу Маклакова и с помощью прибора Icare PRO (Icare, Финляндия). 10. Фоторегистрацию глазного дна и флюоресцентную ангиографию (ФАГ) детям старше 5 лет проводили на фундус - камере Topcon FX-50. 11. Оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны - на приборах Stratus OCT 3000 (Carl Zeiss Meditec, Inc) по программе “Macular thickness map”, протокол анализа “Retinal thickness volume” и на Spectralis OCT (“Heidelberg Engineering”, Германия). Макулярная зона визуализировалась под контролем видеоизображения глазного дна. На приборе Spectralis - OCT (“Heidelberg Engineering”, Германия) оценивали параметры толщины сетчатки в фовеа, парафовеолярных зонах, макулярный объем, а также структуру витреоретинального интерфейса в более периферических зонах. Иследования проводились совместно с к.м.н. Я. Л. Рудницкой и к.м.н. Д.И. Рябцевым. 12. Структурные параметры ДЗН измеряли с помощью Гайдельбергского ретинального томографа HRT - 3 («Heidelberg Engineering», Germany), совместно с к.м.н. е.В. Мзановой и к.м.н. Н.А. Гвоздюк. 13. Электрофизиологические (ЭФИ) и психо-физические исследования проводились на базе отдела физиологии зрения (руководитель – профессор, д.б.н. М.В. Зуева), совместно с к.м.н. М.А. Аракелян, С.Ю. Роговой. Выбор методов, дизайн, электрофизиологических и психо-физических исследований зрительных функций, а также предварительный анализ и трактовка полученных результатов разрабатывались и проводились совместно с д.м.н., профессором А.М. Шамшиновой. Возрастные нормативы для каждого метода и прибора разработаны в отделе патологии глаз у детей и отделе физиологии зрения.
Для исследования биоэлектрической активности сетчатки регистрировали общую (смешанную) и ритмическую электроретинографию (ЭРГ и РЭРГ), осцилляторные потенциалы (ОП), а также макулярную (хроматическую) ЭРГ (МЭРГ) на красный, зеленый и синий стимулы на электроретинографе МБН - 6 (Россия) и мультифокальную ЭРГ (мфЭРГ) сетчатки с помощью программного обеспечения фирмы Roland Consult, (Германия).
Регистрацию общей и ритмической ЭРГ (30 Гц) и ОП проводили согласно Стандартам Международного общества клинических электрофизиологов зрения (ISCEV) [259]. Нормативные данные в возрасте детей старше 6-ти лет (медиана) представлены ниже. Смешанная ЭРГ: а-волна амплитуда - 28,1–63,8; латентность – 29,1-32,0; b-волна – амплитуда - 247,2 -365,6; латентность - 58,7-64,2. РЭРГ – амплитуда в норме варьировала от 21,9 до 35,0 мкВ. Амплитуда ОП – от 12,5 до 15,2 мкВ; межпиковая латентность ОП - от 6,2 до 7,0 мс. Для регистрации хроматической МЭРГ использовалась методика стимуляции электродом-присоской со встроенным светодиодом соответствующей длины волны [140]. Нормативные данные МЭРГ (медиана) в возрасте от 6 лет представлены в табл. 1.
Динамика клинических изменений, поздние осложнения и их влияние на зрение у детей с самопроизвольным регрессом РН и после коагуляции сетчатки в активной фазе
Геморрагический компонент присутствовал, как правило, на границе с бессосудистой сетчаткой. Течение «передней РН 1-й зоны» оценивалось нами как «плюс – болезнь» - тип I РН.
Сроки манифестации РН в анализируемых подгруппах РН 1-й зоны были различными: при «задней РН» – на 34 - 36 неделе ПКВ, а при «передней РН» -существенно раньше - на 32-34 неделе ПКВ.
Коагуляция сетчатки проведена на 40 глазах с прогрессирующей РН 1-й зоны: транспупиллярная лазеркоагуляция - на 24 глазах (на 10 глазах с «задней РН и на 14 глазах – с «передней РН»); комбинированная коагуляция– на 16 глазах (на 6 глазах при «задней РН» и на 10 глазах – при «передней РН»). Результаты лечения оценивались через 7-10 дней после коагуляции.
Сроки коагуляции сетчатки при «задней форме РН 1-й зоны» были более ранние, чем при «передней РН»: (34 – 37 недель ПКВ и 35-38 недель ПКВ соответственно).
Рис. 35 (а, б). Лазерные коагуляты на аваскулярной сетчатке после сливной коагуляции при РН I типа.
Благоприятные анатомические результаты достигнуты на 28 глазах (70 %): при «задней РН 1-й зоны» – на 9 глазах (56,3 %), при «передней РН 1-й зоны» – на 19 глазах (79,2 %), из них на 6 глазах стабилизировать процесс и добиться регресса заболевания удалось только после повторных коагуляции остаточных, незаблокированных аваскулярных зон и коагуляции сетчатки центральнее вала между сосудистыми аркадами (рис. 35).
На 12 глазах РН прогрессировала, несмотря на проведенную коагуляцию, с развитием IV-V стадий, что потребовало микрохирургического вмешательства. 7 глаз с IVа - IVb стадиями РН прооперировано в раннем возрасте (на 44 -53 неделе ПКВ), из них на 4 глазах с IVа стадией РН произведена ленссберегающая витрэктомия, на 3 глазах с IVb стадией - ленсвитрэктомия. 8 результате хирургического лечения удовлетворительные анатомические результаты достигнуты на 5 глазах (на 3 глазах с IVа стадией и на 2-х глазах с IVb стадией). На 2 глазах развилась воронкообразная отслойка сетчатки, что было обусловлено геморрагическими, экссудативными и репролиферативными осложнениями во время операции и в раннем постоперационном периоде. На 5 глазах с IVb и V стадиями РН ленсвитрэктомия выполнялась по мере стихания активности процесса в возрасте 6 -11 мес., однако операции носили органосохранный характер. Частичного прилегания сетчатки удалось добиться лишь на 2 глазах (рис. 36).
Таким образом, клинические проявления и течение активной РН 1-й зоны отличаются ранней манифестацией, выраженным полиморфизмом, высоким риском прогрессирования (87 %), причем со стремительным переходом от начальных проявлений до отслойки сетчатки, что требует более частого динамического наблюдения (не реже двух раз в неделю) и более ранней коагуляции: при появлении первых признаков экстраретинальной пролиферации любой локализации и четкой границы между сосудистой и бессосудистой сетчаткой, что является «пороговой» стадией при РН 1-й зоны.
Своевременно и методически правильно проведенная коагуляция сетчатки позволяет остановить прогрессирование процесса и сохранить зрение у этого контингента больных в 70 % случаев, причем эффективность лечения при «задней РН 1-й зоны» значительно ниже, чем при «передней РН 1-й зоны» (56,3 % и 79 % соответственно), что возможно объясняется различиями в патогенезе заболевания.
Ранняя витрэктомия при РН 1-й зоны оправдана при IVа стадии, когда имеется возможность сохранения хрусталика и есть шансы на сохранение развитие зрительных функций. Однако следует помнить, что хирургические вмешательства на фоне выраженной сосудистой активности имеют высокий риск развития интра- и постоперационных геморрагических осложнений, а также осложнений со стороны общесоматического статуса глубоко недоношенного младенца.
На третьем этапе исследования детей с ЭНМТ и ранним ГВ при рождении проведен анализ клинического, структурно-морфометрического состояния сетчатки и остроты зрения рубцовой РН [48, 47, 262, 304]. С этой целью обследовано 50 детей (100 глаз) с РН в возрасте от 5 до 16 лет (в среднем 10,5 лет) с гестационным возрастом 22 -27 недель и массой тела 510-1400 г (в среднем 908,2 г) на момент рождения, из них 6 детей было с массой тела при рождении до 750 г, и только у 8 детей масса тела была более 1000 г. Эти дети составили группу I. Коагуляция сетчатки в активной фазе заболевания проведена на 36 глазах: криокоагуляция – на 13 глазах, транспупиллярнаялазеркоагуляция – на 23 глазах.
В группу сравнения (группа II) вошли дети (62 глаза) со сроком гестации от 27 до 30 недель (в среднем, 28,5 нед.) и массой тела на момент рождения от 980 до 1450 г (в среднем, 1225 г.) с благоприятными исходами РН без грубой патологии в макулярной области: РН 0 степени – 8 глаз, I-й степени – 10 глаз, II-й степени – 18 глаз и III-й степени – 26 глаз.
В группе I 78 глаз (78 %) были с благоприятными исходами РН: без остаточных изменений на глазном дне (РН 0 степени – 14 глаз) и без грубых рубцовых изменений в макуле (РН I - III степени), в том числе на 10 из 12 глазах у детей с массой тела менее 750 г. Неблагоприятные исходы (РН IV - V степени) выявлены на 22 глазах, из них на 9 глазах, несмотря на коагуляцию сетчатки. Причем, в большинстве случаев (20 глаз, 23%) тяжелые стадии РН развились у детей с массой тела более 750 г и только на 2 глазах из 12 (17%) у детей с массой тела менее 750 г.
Анализ клинических проявлений РН в рубцовой фазе показал у детей I-й группы наличие остаточных аваскулярных зон и сосудистых аномалий (80 %) на периферии сетчатки, а также остаточных анастомозов и сосудистых «щеток» перед аваскулярной сетчаткой, что косвенно подтверждает «незрелость» сетчатки на момент рождения (рис. 37).
Результаты сопоставления морфометрических показателей ДЗН и данных зрительно-вызванных потенциалов у детей с РН
Во всех группах отмечен широкий разброс показателей. Центральная толщина сетчатки (ЦТС) варьировала от 101 мкм до 269 мкм, а средние значения ЦТС и толщины сетчатки в парафовеолярных зонах в 1-й и 2-й группах были достоверно выше, чем в 3-й группе (p 0,05). В III группе не было существенной разницы между показателями толщины сетчатки в фовеа и в парафовеолярных зонах, в то время как в 1-й и 2-й группах толщина сетчатки в фовеа была значительно меньше, чем в парафовеолярных зонах, что подтверждает cформированность фовеолярной депрессии и коррелирует с высокой остротой зрения.
Макулярный объем (МО) в 1-й и 2-й группах также был больше, чем в 3-й группе, однако достоверных различий не выявлено (p 0,05).
В 1-й группе с высокой остротой зрения в большинстве случаев (20 из 28) определялась сохранная фовеолярная депрессия (рис. 84) в 7 случаях контур ямки был сглажен, а в одном – фовеолярная депрессия отсутствовала, причем, только на глазах детей с ЭНМТ при рождении. В этих случаях сохранялись слои нейроэпителия в фовеа, что свидетельствует о нарушении дифференцировки и созревания макулы. Изменения структуры нейроэпителия выявлены на 4 глазах: незначительное уменьшение толщины гипорефлексивного слоя в фовеоле и тракционное смещение нейроэпителия, не визуализируемое офтальмоскопически.
В 1-й группе в большинстве случаев регистрировались нормальные показатели макулярной ЭРГ и мфЭРГ (рис. 84), только на 3 глазах с выявленным на ОКТ тракционным смещением нейроэпителия отмечены изменения: на 2 глазах регистрировалась субнормальная макулярная ЭРГ на красный стимул, и была снижена плотность БЭА в 1 и 2 кольцах мфЭРГ, а на одном глазу была снижена амплитуда а- и b-волн 1 кольца мфЭРГ, что свидетельствует о начальных нарушениях электрогенеза в макуле.
Во 2-й группе сохранная фовеолярная депрессия выявлена только на 4 из 45 глаз, в остальных случаев фовеолярная депрессия была сглажена или отсутствовала, причем как у детей с ЭНМТ при рождении (14 из 15 глаз), так у более «зрелых» детей (27 из 30 глаз). Нарушение фовеолярного контура сопровождалось не только сохранением слоев нейроэпителия в фовеа (6 глаз), но и изменениями структуры нейроэпителия: уменьшением толщины гипорефлективного слоя и/или тракционным смещением фовеолы, деструкцией слоев нейроэпителия (истончение слоя фоторецепторов, неравномерность пигментного эпителия), эпиретинальным фиброзом, атрофией хориокапиллярного слоя, причем часто эти симптомы сочетались между собой. Выявленные изменения свидетельствуют не только о нарушении созревания макулы вследствие недоношенности, но и о последствиях перенесенной РН.
Проведенные ЭФИ подтверждают факт более выраженных функциональных нарушениях сетчатки в исследуемой группе. Снижение амплитуды а- и b- волн МЭРГ на красный стимул отмечены в 65 % случаев, а изменения мфЭРГ выявлены в 78 % случаях и были более выражены, чем в 1-й группе: снижались не только плотность БЭА сетчатки в 1 и 2 кольцах и амплитуда а- и b - волн мфЭРГ, но и удлинялась латентность преимущественно а-волны, что свидетельствует о нарушении функциональной активности нейронов сетчатки. Кроме того, при анализе топографического распределения БЭА на 16 глазах отмечалась децентрация пика БЭА (точки фиксации), что коррелировало с изменениями, выявленными на ОКТ (рис. 86).
В 3-й группе только на 3 из 29 глаз определялся фовеолярный контур, на остальных - фовеолярная депрессия не определялась. Во всех случаях на ОКТ выявлены патологические признаки, как правило, сочетающиеся между собой: деструкция слоев нейроэпителия (неравномерность пигментного эпителия, истончение слоя фоторецепторов, «расщепление» слоев нейроэпителия), уменьшение толщины гипорефлексивного слоя, эпи – и интраретинальный фиброз, тракционное смещение нейроэпителия (рис. 87). Выявленные изменения можно расценить как следствие перенесенной РН. Во всех случаях регистрировалась субнормальная МЭРГ и патологическая мфЭРГ: плотность БЭА и амплитуда а- и b- волн 1-го и 2-го колец была снижена, латентность удлинена. На 18 глазах обнаружены топографические изменения БЭА: смещение или отсутствие точек фиксации (рис. 87). Выявленные результаты доказывают выраженное нарушение анатомо-функциональных показателей сетчатки, что определяет пониженное зрение в данной группе.
Таким образом, у детей с РН анатомическое и функциональное состояние макулы отличается значительным полиморфизмом. Сглаженность или отсутствие фовеолярной депрессии при сохранной структуре нейроэпителия, отсутствии клинической патологии и нормальных показателях ЭРГ, по-видимому, являются следствием нарушений дифференцировки макулы при преждевременном рождении ребенка и существенно не влияют на зрение, однако могут обуславливать более глубокие функциональные нарушения, что требует дальнейшего изучения. Выявление на ОКТ патологических признаков при сохранной или измененной фовеолярной депрессии, сопровождающиеся нарушением электрогенеза, свидетельствует о нарушении морфо функционального состояния макулы и снижении зрения, что обусловлено не только «недоразвитием» макулы вследствие недоношенности, но и перенесенной РН.