Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Ретинопатия недоношенных: эпидемиологические аспекты, факторы риска развития заболевания 13
1.2. Многоплодие как фактор риска ретинопатии недоношенных 21
1.3. Вспомогательные репродуктивные технологии и ретинопатия недоношенных 24
1.4. Классификация, клиника и мониторинг ретинопатии недоношенных 26
1.5. Прогнозирование течения ретинопатии недоношенных при определении подходов к лечению 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Материалы исследования 41
2.2. Методы исследования
2.2.1. Методы исследования органа зрения 44
2.2.2. Характеристика факторов риска ретинопатии недоношенных
у детей групп исследования 46
2.3. Статистическая обработка результатов 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 52
3.1. Состояние проблемы ретинопатии недоношенных в Челябинской области 52
3.2. Частота встречаемости и особенности клинического течения ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности 62
3.3. Анализ факторов риска развития ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности 75
3.3.1. Особенности клинического течения ретинопатии недоношенных и соматического статуса детей, рожденных от многоплодной беременности, в зависимости от очередности рождения и типа зачатия 88
3.4. Разработка и обоснование модели прогноза прогрессирующего течения ретинопатии недоношенных у близнецов, алгоритм клинико инструментального мониторинга .99
Заключение 112
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы
- Многоплодие как фактор риска ретинопатии недоношенных
- Прогнозирование течения ретинопатии недоношенных при определении подходов к лечению
- Методы исследования органа зрения
- Анализ факторов риска развития ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности
Многоплодие как фактор риска ретинопатии недоношенных
Ретинопатия недоношенных - заболевание сетчатки глаз недоношенных младенцев, которое при прогрессирующем течении ведет к необратимой утрате зрительных функций и является одной из ведущих причин слепоты и слабовидения у детей во всём мире. В основе болезни лежит вазопролиферативный процесс, который уникален тем, что развивается в незрелой сетчатке глубоко недоношенных детей [6].
Неблагоприятная экологическая обстановка, сложные социальные условия жизни людей как в развивающихся, так и в развитых странах, параллельно с ухудшением состояния репродуктивного здоровья женщин, способствует возрастанию количества преждевременных родов. Роды принято считать преждевременными, если они происходят на сроке беременности менее 37 недель. Частота преждевременных родов в различных регионах России составляет от 5% до 10% [44]. В США на их долю приходится около 12%—13% родов, в Европе и других развитых странах этот показатель составляет 5%—9% [185].
Морфофункциональная незрелость органов и систем является ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности недоношенных детей [127]. В 1993 году Российское здравоохранение частично перешло на рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения международные критерии живорожденности, и в государственную статистику перинатальной смертности были включены новорожденные с массой тела от 1000 гр. и более и гестационным возрастом (ГВ) от 28 недель и более. С 01.01.2012 года были утверждены новые критерии, согласно которым врачи должны бороться за жизнь малышей весом от 500 гр. и сроком гестации от 22 недель [32]. В совокупности с достижениями неонатологии, связанными с использованием новых методов интенсивной терапии и реанимации, это привело к значительному снижению показателей перинатальной смертности и увеличению выживаемости глубоко недоношенных детей. Однако среди выживших младенцев неуклонно возрастает частота инвалидизации, которая по данным В.М. Сидельниковой у недоношенных детей в 22 раза выше, чем у детей, рожденных в срок [44, 185]. Основными факторами, приводящими к инвалидизации среди выживших недоношенных младенцев, являются поражения центральной нервной системы и органа зрения [24]. Согласно данным A. Patz (2006 г.) 16% младенцев, рожденных с массой тела менее 1000 гр. – инвалиды по зрению, в России ретинопатия недоношенных стабильно находится на третьем месте в нозологической структуре детской инвалидности (16-29,6%) [25, 26]. По данным Е.И. Сидоренко (2010 г.) в России ежегодно инвалидами по зрению становятся около 5 тысяч детей, слепота после ретинопатии недоношенных остается самой высокой в мире [68].
Частота и тяжесть РН в различных странах и городах значительно варьирует, что связано с существенными различиями в условиях выхаживания, структуре выживших недоношенных детей, различиями в социально-экономических и экологических условиях. Так по данным зарубежной литературы ретинопатия недоношенных развивается у 4,5 – 32,6% недоношенных новорожденных [110, 102, 105, 123,170].
Несмотря на значительные достижения в методах диагностики и лечения, частота тяжелых исходов ретинопатии недоношенных остается высокой. В США из общего числа новорожденных с массой тела при рождении 1000-1500 гр. 2,2% имеют рубцовые изменения сетчатки, 0,3-1,1% детей слепнут [62]. По данным C. Gilbert (2006 г.) удельный вес слепых детей вследствие РН составляет 3 % в Великобритании и Швеции, 13% в США, 54% в России и Польше, 60% в Аргентине [16]. В США из 100000 слепых детей 24000 потеряли зрение в результате тяжелых исходов РН, ежегодно слепнут свыше 500 детей; в Великобритании регистрируется 50-100 случаев слепоты вследствие РН в год, удельный вес детей с последствиями тяжелых форм РН в школах слепых и слабовидящих составляет 11% [67, 90, 139, 142].
По данным современных исследований в развитых странах Европы имеется тенденция к стабилизации заболеваемости, а у младенцев, рожденных позже 27 недели гестации, даже к снижению частоты и тяжести проявления РН [62]. В то же время, в развивающихся странах со средним и низким уровнем экономического развития существует угроза «третьей волны эпидемии» РН, обусловленной увеличением выживаемости детей с экстримально низкой массой тела на фоне недостаточного уровня оказываемой неонатальной помощи и воздействия факторов риска, которые в экономически развитых странах уже контролируются [126].
Данные о частоте распространения РН в России весьма ограничены. Главный детский офтальмолог Министерства Здравоохранения РФ, профессор Л.А. Катаргина (2009 г.) отмечает, что в нашей стране широкие эпидемиологические исследования РН не проводятся, отсутствуют официальные статистические данные о частоте распространения данного заболевания как в регионах, так и в целом по России [62]. По имеющимся в доступных литературных источниках данным, частота распространения РН в различных регионах нашей страны колеблется от 6,9% до 43,9% [3, 22, 55, 59, 75, 81]. Согласно данным Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца в Москве и Московской области частота выявления РН среди детей группы риска составляет 27% [67]. И.Б. Асташева (2002 г.) приводит данные по частоте РН в группе детей, рожденных до 34 недели с массой тела менее 2250 гр., которая составляет 36,5% [3]. Тяжелые формы заболевания развиваются у 10-16% заболевших [3, 62]. В школах слепых и слабовидящих г. Москвы и Московской области удельный вес детей с РН составляет 22,7% [67, 90]. В Санкт-Петербурге частота диагностирования РН составляет 30,3% - 31,1% [60, 61]. В центральном регионе России, по данным А.В. Терещенко (2012 г.) ретинопатия недоношенных выявляется у 20,7% детей группы риска [64]. Среди регионов Уральского федерального округа заболеваемость РН у детей группы риска в Свердловской области составила 29-30,5%, частота неблагоприятных исходов - 10,7% [24, 73, 82].
На сегодняшний день, несмотря на многолетние исследования, причина возникновения и дальнейшего прогрессирования, а также самопроизвольного регресса РН до конца не изучена. Признается многофакторная природа заболевания, когда множество различных факторов риска ведут к нарушению нормального образования сосудов сетчатки у глубоко недоношенных младенцев.
Прогнозирование течения ретинопатии недоношенных при определении подходов к лечению
Офтальмологическое обследование включало оценку реакции зрачков на свет, наружный осмотр, прямую и обратную офтальмоскопию. Диагностика РН и мониторинг состояния глазного дна проводились в соответствии с международной классификации РН от 2005 г., а также рекомендациями международного Комитета (дополнение к международной классификации, 2003 г.) по диагностике, мониторингу и лечению активной фазы ретинопатии недоношенных. Первые осмотры проводились на 3-4 неделе жизни ребенка, в условиях отделения реанимации или палат интенсивной терапии отделения патологии новорожденных, либо непосредственно в офтальмологическом отделении, если позволяло соматическое состояние младенца. В условиях отделения реанимации и палат интенсивной терапии осмотр глазного дна осуществлялось методом непрямой офтальмоскопии с использованием широкоугольной линзы 22 и 28 диоптрии, а также методом прямой офтальмоскопии с применением педиатрической линзы VOLK и ручной переносной щелевой лампы. Медикаментозный мидриаз достигался путем инстилляций глазных капель циклопентолат 1% двухратно с интервалом в 15 минут. При компенсации общего состояния ребенка и возможности его жизнеобеспечения без кислородной поддержки, осмотр глазного дна производился в офтальмологическом отделении на ретинальной педиатрической камере "RetCam II" с использованием линзы с углом обзора 130 градусов. Частота осмотров определялась состоянием сетчатки и осуществлялась 1 раз в 7-14 дней при наличии зон аваскулярных зон без признаков РН либо при 1 стадии заболевания, 1 раз в 7 дней при 2 стадии болезни, 1 раз в 3-5 дней при 3 стадии и задней агрессивной РН. Динамическое наблюдение за состоянием сетчатки осуществлялось до полной ее васкуляризации, достижения ребенком постконцептуального возраста 40-42 недели и полного регресса активной РН.
При выявлении показаний к проведению лазерной коагуляции, определенных рекомендациями международного комитета по раннему лечения РН ETROP Grоup 2003, лечение осуществлялось в течение 72 часов в условиях офтальмологического отделения ГБУЗ ЧОДКБ методом прямой контактной транспупиллярной лазерной коагуляции аваскулярных зон под ларингеально-масочным севофлюрановым наркозом в положении ребенка на боку, использовался лазер «Ellex Integre» (США) с длиной волны 532 нм.
Данные о количестве детей, участвующих в определении значимости тех или иных факторов риска, представлены в таблице 2. Критериями исключения при определении значимости очередности рождения являлись пары близнецов, родившиеся в результате ЭКО и неполные пары (один из двойни погиб). При изучении значимости плацентации исключались дети с отсутствием данных о типе плацентации в сопроводительных документах из роддома.
Искусственная вентиляция легких продолжительностью более 7 дней и длительная кислородотерапия создают высокий риск развития бронхолегочной дисплазии [8], проявляющейся симптомами хронической дыхательной недостаточности. Продолжительность общей кислородотерапии у недоношенных более 21 суток способствует неадекватному реагированию периферических хеморецепторов на химические стимулы, в частности, гипероксию, что в свою очередь является важным патогенетическим звеном в развитии повторяющихся эпизодов апноэ у недоношенных младенцев [43].
Внутрижелудочковые кровоизлияния являются главными причинами развития окклюзионной гидроцефалии, значительно изменяют свёртывающую систему крови, создавая риск развития геморрагий других локализаций. Гемодинамически значимые пороки сердца - в первую очередь, открытый артериальный проток, усугубляют тяжесть респираторного ди стресс синдрома, способствуют развитию внутрижелудочковых кровоизлияний, метаболического ацидоза, увеличивают риск развития бронхолегочной дисплазии [48]. Недоношенность является доказанным фактором высокого риска генерализации бактериальной инфекции. Неонатальный сепсис характеризуется развитием полиорганной недостаточности, которая усугубляет гипоксию, ведет к развитию гиперкапнии и ацидоза. Ранняя анемия является одним из универсальных состояний, характерных для недоношенных детей. Развивается на 4-8 неделе постнатальной жизни младенца и имеет нормохромно-нормоцитарный тип. Согласно общепринятой классификации А.И. Хазанова, различают следующие степени тяжести: I степень – гемоглобин 100-85 г\л; II степень – 84-70 г\л; III степень – ниже 70 г\л. Одним из основных методов лечения тяжелой ранней анемии недоношенных до настоящего времени остаются гемотрансфузии, которые проводят при уровне гемоглобина ниже 80 г/л и гематокрита менее 0,3 л/л. В тоже время многочисленными авторами переливание компонентов крови рассматривается как важный фактор риска развития и прогрессирования РН [4, 10, 128, 175]. Кроме ранней анемии, наиболее частым патологическим состоянием периода новорожденности является неонатальная гипербилирубинемия. Концентрация билирубина нарастает в течение первой недели жизни ребенка и снижается на второй-третьей неделе. Безопасной максимальной концентрацией общего билирубина в периферической или венозной крови для недоношенных детей является 170 мкмоль\л. Достоверно установлено, что прогрессивное повышение концентрации неконъюгированного билирубина в крови может приводить к токсическому поражению центральной нервной системы у новорожденных – билирубиновой энцефалопатии. Ряд авторов рассматривают высокий уровень билирубина у недоношенных детей фактором риска развития РН [89, 98, 156, 168].
Методы исследования органа зрения
В развитии «пороговых» стадий РН у близнецов наибольшее значение имели гестационный возраст менее 31 недели (ОR – 12,5) и вес при рождении менее 1500 гр. (OR – 10,8), а также ранняя анемия недоношенных и переливание крови (ОR 10 и 8,8 соответственно). Кроме этого, значительно увеличивало риск развития «пороговой» РН проведение ИВЛ более 7 дней (ОR 7,6), общей кислородотерапии более 21 дня (OR - 4,2), ЭКО и бронхолегочная дисплазия (ОR 6,0 и 5,0 соответственно) (р 0,01), очередность рождения (ОR 3,2 у ребенка, родившимся вторым) и тяжелая интранатальная асфиксия (ОR 3,1) (р 0,05). Полученное отношение шансов для патологической гипербилирубинемии при «пороговой» РН - ОR 0,3 ( 1), что может свидетельствовать о протективной роли указанного фактора при развитии заболевания. В свете последних данных о антиоксидантной активности билирубина [70, 89], полученные результаты можно объяснить положительной ролью последнего в защите клеточных мембран от оксидативного стресса в период гипероксии.
На основе математического анализа мы установили два новых значимых немодифицируемых фактора риска развития «пороговой» РН у близнецов: ЭКО и очередность рождения, а также 5 модифицируемых факторов, оказывающих наиболее сильное влияние на течение болезни: ранняя анемия недоношенных, ИВЛ более 7 дней, кислородотерапия более 21 дня, бронхолегочная дисплазия и один протективный фактор – гипербилирубинемия.
С учетом полученных данных крайне важным представляется проведение рациональной кислородотерапии недоношенных детей в раннем постнатальном периоде, своевременная коррекция патологических состояний данного периода, а также антиоксидантная защита клеточных мембран с целью минимизации гипоксического повреждения тканей.
К концу ХХ столетия появились мнения о наличии возможной генетической предрасположенности к возникновению РН, которая включает пол, этническую и расовую принадлежность, генные полиморфизмы и мутации. На основе близнецового метода мы изучили роль наследственных и средовых факторов в развитии РН.
Был применен близнецовый метод исследования для выявления наследственной обусловленности болезни. Для исследования отобрано 27 двоен и три тройни. Для всех пар близнецов была определена зиготность. Для установления типа зиготности учитывались следующие критерии: количество плодных оболочек (хориальность, амниотичность), пол, совпадение моногенных полиморфных признаков – группы крови по системе АВ0, резус-фактора. Согласно совпадению или несовпадению указанных признаков монозиготность была установлена для 10 пар (20 детей), дизиготность – для 20 пар близнецов (39 детей). Соотношение моно - и дизиготных пар в исследовании соответствовало среднему в европейской популяции.
Для определения доли наследственной обусловленности заболевания рассчитана конкордантность пар и коэффициент наследуемости Н по формуле Хольцингера: Н = (КМБ – КДБ)/(100- КДБ), (1) где КМБ и КДБ – выраженная в процентах конкордантность признака для моно - и дизиготных близнецов соответственно. Согласно полученным результатам, у монозиготных близнецов одинаковые стадии ретинопатии недоношенных выявлены в 6 парах - конкордантность 60%. В дизиготной группе близнецов идентичные стадии РН диагностированы у 11 пар – конкордантность 55%. По формуле Хольцингера рассчитываем коэффициент наследуемости: Н = (60%-55%)/(100-55%) = 0,1 При Н 0,3 средовые факторы являются основными в формировании признака. Полученные с применением близнецового метода данные свидетельствуют об отсутствии наследственной обусловленности в развитии ретинопатии недоношенных и подтверждают ведущее влияние внешних факторов риска на возникновение заболевания. Однако, идентификация генных полиморфизмов и мутаций, как возможных причин развития РН, с помощью методов молекулярной генетики, биоинформатики и протеомики представляет несомненный интерес и требует дальнейшего изучения.
Резюме. Установлено, что среди немодифицируемых факторов риска значимыми в развитии тяжелых форм РН оказались метод зачатия (ОR для детей от ЭКО – 6,0) и очередность рождения (ОR для второго из двойни – 3,2) (р 0,05), а также такие общеизвестные факторы как гестационный возраст при рождении менее 31 недели и вес тела менее 1500 гр. (ОR для ГВ – 12,5; для веса тела – 10,8, р 0,01). Наиболее значимыми модифицируемыми факторами риска в развитии «пороговых» стадий РН у близнецов являлись ранняя анемия недоношенных (OR 10,0), переливание крови (ОR 8,8), ИВЛ более 7 дней (ОR 7,6), продолжительность общей кислородотерапии более 21 дня (OR - 4,2), бронхолегочная дисплазия (ОR 5,0) и интранатальная асфиксия тяжелой степени (ОR 3,1) (р 0,05).
Особенности клинического течения ретинопатии недоношенных и соматического статуса детей, рожденных от многоплодной беременности, в зависимости от очередности рождения и типа зачатия.
Учитывая полученные данные о значимости очередности рождения и типа зачатия в развитии «пороговых» стадий РН у близнецов, целесообразным представляется более детальное изучение клинического течения заболевания, а также частоты встречаемости различных патологических состояний в данных группах детей.
Результаты, представленные в главе 3.3. свидетельствуют, что у младенцев, родившихся вторыми, чаще диагностировались «пороговые» стадии заболевания в сравнении с первым ребенком из двойни (р 0,05). Особенности течения заболевания и соматический статус близнецов в зависимости от очередности рождения изучены в 72 парах (144 ребенка), в исследование не включались неполные пары (один из младенцев погиб), а также тройни. Структура стадийности, частота встречаемости ЗАРН и симптома «плюс»-болезни, характера течения РН представлены в таблице 27.
Сравнительный анализ структуры РН, представленный в таблице 27, показал, что частота диагностирования РН I стадии в группах сравнения не имела статистических различий, РН II стадии встречалась достоверно чаще у первого ребенка из двойни, у второго ребенка из двойни превалировала III стадия заболевания (р 0,05). Частота диагностирования ЗАРН, а также симптома «плюс»-болезни в группах не имели статистически значимых различий. Прогрессирующее течение болезни в 2 раза чаще наблюдалось у второго ребенка из двойни в сравнении с первым младенцем (р 0,05). Полученный результат согласуется с представленными выше мнениями о больших перинатальных рисках у второго ребенка из двойни. Проведен сравнительный анализ частоты встречаемости офтальмоскопических признаков «пороговой» РН и соматических факторов риска у близнецов в зависимости от очередности рождения, данные представлены в таблицах 28 и 29.
Анализ факторов риска развития ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности
Среди немодифицируемых факторов риска значимыми в развитии тяжелых форм РН оказались метод зачатия (ОR для детей от ЭКО – 6,0) и очередность рождения (ОR для второго из двойни – 3,2) (р 0,05), а также такие общеизвестные факторы как гестационный возраст при рождении менее 31 недели и вес тела менее 1500 гр. (ОR для ГВ – 12,5; для веса тела – 10,8, р 0,01). Наиболее значимыми модифицируемыми факторами риска в развитии «пороговых» стадий РН у близнецов являлись ранняя анемия недоношенных (OR 10,0), переливание крови (ОR 8,8), ИВЛ более 7 дней (ОR 7,6), продолжительность общей кислородотерапии более 21 дня (OR -4,2), бронхолегочная дисплазия (ОR 5,0) и интранатальная асфиксия тяжелой степени (ОR 3,1) (р 0,05).
Отдельный анализ особенностей клинического течения ретинопатии недоношенных и соматического статуса детей в зависимости от очередности рождения и типа зачатия показал, что у второго ребенка из двойни в сравнении с первым младенцем достоверно чаще диагностировалась III стадия РН (39,2%) с большей пролиферативной активностью, прогрессирующее течение болезни наблюдалось в 2 раза чаще (54,9% и 29,2% соответственно, р 0,05), при этом второму младенцу дольше требовалось проведение ИВЛ (р 0,05). У недоношенных близнецов, рожденных в результате ЭКО, достоверно чаще диагностировалась РН III стадии (42,8%), задняя агрессивная форма РН (19,1%), а также симптом «плюс» - болезни (14,3%), у 71,4% детей заболевание носило «пороговый» характер и распространялось на большее количество часовых меридианов (р 0,05). Младенцы после ЭКО рождаются более незрелыми, с меньшим гестационным возрастом и весом тела при рождении, в сравнении естественно зачатыми детьми, у них достоверно чаще встречаются такие соматические факторы риска как интранатальная асфиксия тяжелой степени, длительность ИВЛ более 7 дней, бронхолегочная дисплазия, переливание компонентов крови, что обуславливает более тяжелое течение РН у данного контингента детей.
Полученные нами данные согласуются с результатами многочисленных исследований по изучению факторов риска РН [2, 4, 10, 35, 55, 94, 128, 145, 175, 205] и отражают важнейшую роль врачей-неонатологов, осуществляющих организацию первичного офтальмологического скрининга и коррекцию патологических состояний у недоношенных младенцев, в профилактике развития тяжелых форм заболевания.
В нашем исследовании патологическая гипербилирубинемия у детей с «пороговыми» стадиями РН встречалась достоверно реже в сравнении с детьми, не имеющими признаков заболевания. Отношение шансов для данного фактора составило 0,3 (р 0,05), что может свидетельствовать о протективной роли указанного фактора. В свете последних данных о высокой антиоксидантной активности билирубина, полученные результаты можно объяснить положительной ролью последнего в защите клеточных мембран от оксидативного стресса в период гипероксии.
Конечной целью аналитических исследований являлась разработка модели прогноза и алгоритма клинико-инструментального мониторинга РН у недоношенных детей, рожденных от многоплодной беременности, угрожаемых по развитию «пороговых» стадий заболевания. Основным методологическим принципом в процессе разработки являлось создание модели прогноза и алгоритма, оптимального для применения в повседневной офтальмологической практике.
На основе сравнительного и корреляционного анализа были выявлены три взаимозависимых клинических признака, которые мы определили как параметры идентификации, имеющие наибольшую значимость в оценке и прогнозировании течения стадийной РН у близнецов: -распространенность процесса, -симптом «щеток», -степень активности центральных сосудов. Путем анализа, систематизации и обобщения данных установлено, что предикторами прогрессирующего течения РН у близнецов на допороговых 118 стадиях с наибольшей прогностической ценностью являлось сочетание таких признаков как (р 0,05): - распространенность процесса на 4-8 ч.м.; - степень активности центральных сосудов, соответствующая «пре плюс»-болезни; - симптом «щеток» «++». Сочетание перечисленных клинических критериев является высокоспецифичным и прогностически ценным маркером прогрессирующего течения РН у близнецов с точностью прогноза 81,0%.
Также мы установили, что распространенность процесса менее 4 ч.м., нормальное состояния центральных сосудов и симптом «щеток» «+» является высокочувствительными и прогностически ценными критериями благоприятного течения РН у близнецов с точностью прогноза 81,0%. На основании полученных данных была построена математическая модель прогноза, основанная на вычислении характеристического индекса H, который отражает совокупность значимых клинических признаков РН в виде единого числового прогностического критерия: где Hi- значение і-ого показателя, всего 3 показателя (распространенность, степень активности центральных сосудов, степень ветвления концевых сосудов), і соответствующий Hi весовой коэффициент.
Индекс H был рассчитан для каждого глаза с РН (кроме задней агрессивной формы заболевания) в группе исследования. При значении индекса H 2,7 прогноз течения РН неблагоприятный, при значении индекса Hi 2,7 прогноз течения РН благоприятный.