Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .11
1.1. Современные представления о процессе рубцевания 11
1.1.1. Фазы заживления раны 12
1.1.2. Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания 17
1.2. Фактор роста эндотелия сосудов 20
1.2.1. Общая информация .20
1.2.2. Применение анти-VEGF при неоваскулярной глаукоме 23
1.2.3. Анти-VEGF после фистулизирующих антиглаукомных операций .28
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинического материала 33
2.2. Методы исследования 37
2.2.1 Стандартные методы исследования .37
2.2.2. Оценка внутриглазного давления .38
2.2.3. Проведение операции и инъекции ранибизумаба 43
2.2.4. Оценка характеристик фильтрационных подушек 45
2.2.5. Послеоперационные исследования и дополнительные гипотензивные меры 51
2.2.6. Оценка эффективности вмешательства .52
2.2.7. Статистический анализ 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Уровень внутриглазного давления 55
3.2. Частота хирургического успеха 58
3.3. Расчет выживаемости 61
3.4. Частота гипотензивной терапии и нидлинга. 63
3.5. Характеристики фильтрационных подушек 65
3.6. Динамика функциональных показателей 75
3.7. Характеристики осложнений послеоперационного периода 80
ГЛАВА 4. Заключение 83
Выводы 89
Практические рекомендации
- Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания
- Применение анти-VEGF при неоваскулярной глаукоме
- Проведение операции и инъекции ранибизумаба
- Частота гипотензивной терапии и нидлинга.
Введение к работе
Актуальность темы и степень её разработанности
Гипотензивный эффект хирургических вмешательств при глаукоме в значительной мере определяется характером и степенью рубцевания созданных путей оттока внутриглазной жидкости в раннем послеоперационном периоде (Лебедев О.И. 1993; Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Макарова А.С., 2010, Altintas A.G., 2012). На характер рубцевания существенное влияние оказывает степень и продолжительность воспалительного ответа на операционную травму (Зиангирова Г.Г., Шмырева В.Ф., 1987; Еричев В.П., 1998). После хирургической операции в очаге повреждения развивается классический репаративный процесс, с фазами острого воспаления, пролиферации и ремоделирования (Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., 2007). В результате комплекса этих процессов возникает гипоксия, являющаяся мощным стимулом к выработке различных изоформ эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) (Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., 2007).
Различные изоформы VEGF оказывают влияние на процессы репарации в зоне фильтрационной подушки, стимулируя ангиогенез, способствуя образованию фибробластов, а также стимулируя проницаемость мелких кровеносных сосудов, что, в свою очередь, ведет к просачиванию белков плазмы через их стенку и формированию экстравазального фибринового геля (KahookM.Y. et al., 2006).
На сегодняшний день наиболее распространенными методами профилактики избыточного рубцевания является субконъюнктивальное применение цитостатических препаратов и протеолитических ферментов (Sengupta S., et al, 2012; Шмырёва В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., 2007). До появления препаратов, способных тормозить процессы неоваскуляризации, работы по ингибированию неоангиогенеза в области фильтрационной подушки не проводились.
В последние годы было проведено несколько исследований эффективности и целесообразности применения ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов в офтальмологии, в том числе у пациентов с открытоугольной глаукомой (Lichter P.R. et al., 2001; Kahook M.Y. et al., 2006; Gheith M.E. et al., 2007). Большинство исследователей сходятся во мнении, что применение ингибиторов VEGF способно положительно влиять на хирургические результаты в раннем послеоперационном периоде (Memarzadeh F. et al., 2009; Choi J.Y. et al., 2010; How A. et al., 2010). Однако данные об эффективности их применения значительно разнятся и составляют от 21 до 92% положительных результатов (Dilraj S.G. et al., 2009; Chua B.E. et al, 2012).
Доказательная база многих проведенных экспериментальных исследований недостаточно обширна (12-18 глаз), чтобы сформировать полноценное представление об их гипотензивном эффекте и влиянии на характеристики фильтрационной зоны (DilrajS.G. et al., 2009; NilforushanN. et al., 2011).
На сегодняшний день также не определены показания к применению ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов после синустрабекулэктомии, нет единого мнения о методе введения, дозировке препаратов, количестве и оптимальных сроках проведения инъекций.
Вышеизложенное указывает на несомненную актуальность дальнейшего изучения целесообразности и эффективности применения антиангиогенных препаратов в хирургии глаукомы.
Цель
Исследовать возможности профилактики регресса гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии и его пролонгации путем субконъюнктивальных инъекций ранибизумаба в ранние сроки после операции у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.
Задачи
1. Оценка динамики гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии в
основной группе пациентов с некомпенсированной первичной
открытоугольной глаукомой II-III стадии с субконъюнктивальным введением ранибизумаба.
-
Оценка динамики офтальмотонуса в сопоставимой с основной группой (по возрасту, стадии глаукомы, уровню внутриглазного давления и препаратам местной гипотензивной терапии) контрольной группе без применения ранибизумаба в послеоперационном периоде.
-
Сравнительная оценка эффективности применения ранибизумаба в различные сроки после синустрабекулэктомии – на вторые и седьмые сутки.
-
Изучение влияния субконъюнктивального введения ранибизумаба на характеристики фильтрационной зоны: васкуляризация конъюнктивы, наличие штопорообразно извитых сосудов, инкапсуляция подушки, наличие конъюнктивальных микрокист (критерии оценки фильтрационных подушек по Вюрцбургской классификации), а также степень гиперемии фильтрационной подушки.
-
Исследование возможного влияния применения ранибизумаба после синустрабекулэктомии на состояние эндотелия роговицы и заживление лимбального разреза конъюнктивы.
Научная новизна
-
Впервые на достаточном клиническом материале проведена оценка эффективности применения ингибитора эндотелиального фактора роста сосудов – ранибизумаба – в стабилизации гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии и профилактике его регресса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, проведено сравнение динамики офтальмотонуса в сопоставимой с основной группой (по полу, возрасту, стадии глаукомы, уровню внутриглазного давления и препаратам местной гипотензивной терапии) контрольной группе без применения ранибизумаба в послеоперационном периоде.
-
Впервые проведено исследование влияния субконъюнктивального введения ранибизумаба на характеристики фильтрационной зоны, а также на
заживление лимбального разреза конъюнктивы, состояние эндотелия роговицы.
3. Впервые определены оптимальные сроки применения ранибизумаба после синустрабекулэктомии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Внедрение практики субконъюнктивального введения ранибизумаба после проведения синустрабекулэктомии позволяет:
снизить степень избыточного рубцевания в зоне операции;
снизить выраженность сосудистой реакции в области фильтрационной подушки;
пролонгировать гипотензивный эффект синустрабекулэктомии;
снизить процент повторных операций, тем самым улучшив качество жизни пациентов.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне проспективного контролируемого рандомизированного сравнительного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту
1. Введение ранибизумаба в область фильтрационной подушки после
синустрабекулэктомии в объеме 0,05 мл (0,5 мг) на 2 и 7 сутки после
вмешательства является эффективным методом профилактики регресса
гипотензивного эффекта синустрабекулэктомии в срок наблюдения до 1 года.
2. Введение ранибизумаба на 2 сутки продемонстрировало ряд
преимуществ в сравнении с инъекцией на 7 сутки, как по характеристикам
фильтрационной зоны, так и по степени стабильности гипотензивного
эффекта операции.
3. При оценке динамики офтальмотонуса в группах введения препарата
установлена более частая компенсация ВГД при расчете по индивидуальной
шкале и по критерию целевого ВГД, как в случаях компенсации
офтальмотонуса без гипотензивного режима, так и на глазах с
дополнительным режимом. Более высокая частота компенсации наблюдалась
в группе раннего введения на 2 день.
-
Субконъюнктивальное введение ранибизумаба на 2 и 7 сутки достоверно снижает проявления сосудистой реакции в зоне фильтрационной подушки: гиперемию конъюнктивы, степень ее васкуляризации, выраженность штопорообразных сосудов и степень последующей инкапсуляции в сравнении с контрольной группой.
-
Безопасность предложенного метода подтверждается отсутствием статистически значимой потери клеток эндотелия и целостности конъюнктивального разреза после синустрабекулэктомии во всех группах.
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных условиях. В рамках исследования было использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.
Материалы диссертации были представлены на «XIV Всероссийской школе офтальмолога» (ВШО-2015, Московская область, Россия), международных конференциях: 111, 112 и 113 Конгрессах Немецкого Офтальмологического общества (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft 2012, 2013, 2014, Германия), VIII Международном конгрессе по хирургии глаукомы в сотрудничестве с офтальмологическим обществом Омана (VIII International Congress of glaucoma surgery, Оман).
Личный вклад автора в проведенное исследование
Личный вклад автора состоит в определении целей и задач исследования, непосредственном участии в подготовке и проведении большинства исследований, ассистенции на операциях, послеоперационном мониторинге пациентов, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы, обработке и интерпретации полученных результатов.
Внедрение результатов работы
Результаты настоящего исследования внедрены в лечебную практику ФГБНУ «НИИГБ».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 7 из них – в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 1 – в зарубежной печати.
Структура и объем диссертационной работы
Роль молекулярных факторов в регуляции рубцевания
Воспаление считается локальным защитным ответом на повреждение, позволяющим сохранить структурную целостность и клеточные функции тканей. В начале воспалительной фазы в рану поступают нейтрофилы и моноциты. Доказано, что нейтрофилы появляются в зоне повреждения через считанные минуты после травмы и достигают максимальной концентрации в субконъюнктиве на второй день [3, 6]. Протеолитические ферменты (коллагеназа и эластаза) высвобождаются активированными нейтрофилами, в свою очередь, способствуя их проникновению в базальную мембрану эндотелия. Нейтрофилы фагоцитируют инфицирующие рану бактерии и очищают зону повреждения за счет переработки внеклеточного матрикса.
Макрофаги в зоне повреждения появляются из локальных запасов и дифференцируются из циркулирующих в крови моноцитов. Накопление моноцитов стимулируется наличием моноцитарных хемоаттрактантов, таких как фрагменты коллагена и трансформирующий фактор роста (TGF-) [7]. Переносимые кровью моноциты поступают в рану и связываются с внеклеточным матриксом. Макрофаги способствуют санации раневой полости, участвуют в фагоцитозе и вырабатывают ряд растворимых факторов, необходимых для формирования новой ткани и перехода от стадии воспалительного ответа к регенерации. Тканевые макрофаги являются источником таких провоспалительных факторов роста, как фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF), фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF) и упомянутый выше TGF-. В отличие от нейтрофилов, наличие макрофагов необходимо для нормального заживления раны, поскольку они помогают регулировать этот процесс как посредством изменения цитокинового профиля окружающей среды, так и за счет взаимодействия с лимфоцитами и фибробластами. Они обеспечивают нормальный запуск и дальнейшее поддержание активности фибробластов [8, 9]. В ранах, обедненных макрофагами, наблюдается задержка в формировании и снижение общего количества грануляционной ткани [10]. По данным иммуногистохимического исследования заживления конъюнктивы после трабекулэктомии у крыс, Sheridan C. выявил обширные включения макрофагальных клеток, существовавшие на протяжении всего процесса лечения, что позволило предположить роль макрофагов в заживлении конъюнктивы [11]. Согласно Barbul A. и Chang L. для нормального процесса заживления раны также необходимы Т-лимфоциты [8, 12]. Предполагается, что они играют двойственную роль, стимулируя фибробласты, макрофаги и эндотелиальные клетки на ранних стадиях процесса, но, однако, подавляя репарацию на поздних стадиях [13].
В исходе пролиферативной фазы происходит реэпителизация и формирование грануляционной ткани. Реэпителизация. Реэпителизация раны начинается в течение первых часов после травмы, при этом через ее края начинают мигрировать эпителиальные клетки. На первом этапе эпителий конъюнктивы дифференцируется в более подвижный фенотип: утрачивается связь эпидермиса с базальной мембраной [14, 15], наблюдается образование и сборка внутриклеточных гладкомышечных -актиновых филаментов [16]. Через 1-2 дня в области краев раны запускается пролиферация эпителиальных клеток. Образование грануляций. Формирование грануляционной ткани инициирует высвобождение факторов роста, которые синтезируют тромбоциты, поврежденные клетки и макрофаги. Новый матрикс состоит из рыхлой соединительной ткани, фибробластов, новообразованных кровеносных сосудов и макрофагов. Эти макрофаги секретируют цитокины, которые индуцируют фиброплазию и ангиогенез, в то время как фибробласты способствуют ремоделированию внеклеточного матрикса, облегчая тем самым миграцию клеток и их пролиферацию. В результате ангиогенеза образуются новые кровеносные сосуды, которые обеспечивают клеточный метаболизм кислородом и питательными веществами.
Ангиогенез начинается в течение нескольких дней с момента появления раны в ответ на низкое давление кислорода и образование молочной кислоты, характерное для травмы и хирургических манипуляций. В результате пролиферации эндотелиоцитов сосудов образуются зачатки капилляров, которые в дальнейшем разрастаются, формируя капиллярное ложе. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и основной фактор роста фибробластов представляют собой проангиогенные факторы, которые продуцируются макрофагами и тромбоцитами. Nissen N. продемонстрировал, что блокирующие антитела к этим факторам роста практически полностью подавляют процессы ангиогенеза в ране [17], что будет описано в следующем разделе статьи.
Фиброплазия – замещение внеклеточного матрикса фибробластами, мигрирующими в рану. Фиброплазию запускают факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста и тромбоцитарный фактор роста, которые стимулируют образование внеклеточного матрикса, пролиферацию фибробластов и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты способствуют закрытию раны благодаря смыканию ее краев и формированию внеклеточного матрикса. Фибробласты синтезируют компоненты внеклеточного матрикса и осуществляют его ремоделирование, а матрикс регулирует подвижность фибробластов.
Применение анти-VEGF при неоваскулярной глаукоме
После включения в исследование пациенты были рандомизированы в одну из трех групп для получения сопоставимости по стадии нейропатии и уровню предоперационного офтальмотонуса. Группа I (30 пациентов, 30 глаз): на 2 сутки после фистулизирующей антиглаукомной операции субконъюнктивально в область фильтрационной подушки инъецировали 0,05 мл (0,5 мг) ранибизумаба. Группа II (30 пациентов, 30 глаз): инъекцию 0,5 мг ранибизумаба в область фильтрационной подушки выполняли на 7 сутки после операции. Группа III (30 пациентов, 30 глаз) являлась контрольной, в которой дополнительных инъекций не проводилось.
Дозировка ранибизумаба 0,05 мл (0,5 мг) рекомендована производителем для интравитреальных инъекций. В связи с отсутствием общепринятой нормативной дозы субконъюнктивального введения ранибизумаба, наиболее целесообразным было признано применение аналогичной дозы с дальнейшим исследованием её безопасности и эффективности для заживления разреза конъюнктивы и эндотелия роговицы. Тип исследования: проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. В исследование включался только 1 глаз одного пациента.
Исследование, оценку гипотензивной эффективности операции и статистическую обработку результатов выполняли согласно «Руководству по проведению глаукомных хирургических исследований» Всемирной глаукомной ассоциации (2009). До операции всем пациентам проводили следующие стандартные исследования: 1. Визометрия стандартным методом с использованием проектора оптотипов (Reichert, США) и набора корректирующих стекол (MSD, Италия); 2. Биомикроскопия, щелевая лампа BM 900 (Haag-Streit, Швейцария); 3. Гониоскопия, щелевая лампа BM 900 (Haag-Streit, Швейцария), гониоскоп MaxField Autoclavable 4 Mirror Gonio (Ocular, США); 4. Компьютерная статическая периметрия методом порогового тестирования SITA-Standard по центральному «30-2» тесту (анализатор поля зрения Humphrey Field Analyzer II 750i, Carl Zeiss Meditec, Германия) с определением стандартного отклонения (MD, dB) и паттерна стандартного отклонения (PSD, dB); 5. Ретинальная томография (HRT) с определением площади нейроретинального пояска (rim area, мм2), объема нейроретинального пояска (rim volume, мм3) и регрессионного анализа MRA (actual/disc area, %), ретинотомограф HRT3 (Heidelberg Engineering, Германия); 6. Подсчет клеток эндотелия роговицы (количество клеток в 1 мм2), компьютерный эндотелиальный (зеркальный) микроскоп SP-3000 (Topcon, Япония). 2.2.2. Оценка внутриглазного давления
Исследование ВГД проводили с помощью бесконтактного пневмотонометра (Reichart 7, США) с определением показателя тонометрии по Гольдману (IOPg) и показателя роговично-компенсированного офтальмотонуса (IOPcc). Последний, как доказавший свою точность по данным международных и отечественных исследований, явился определяющим показателем ВГД в оценке уровня офтальмотонуса в исследовании[113, 114].
Уровень индивидуальной нормы внутриглазного давления (инВГД) оценивали с помощью флоуметрии – метода, основанного на определении величины объемного глазного кровотока (ОГК). Исследование проводилось на анализаторе глазного кровотока Dicon Diagnostics Paradigm Blood Flow Analyzed (Medical Industries Inc.,USA) (рис.2), представляющем собой пневмотонограф с непрерывной подачей струи воздуха в контактный мембранный роговичный датчик, улавливающий естественные пульсовые колебания ВГД в фазы систолы и диастолы (рис. 3 а, б). Исследование проводится после предварительной анестезии роговицы однократной инстилляцией раствора проксиметакаина 0,5% (Алкаин, Alcon). В рамках этого исследования кривая отрицательной корреляции между показателями ОГК и длины передне-задней оси (ПЗО) глаза была использована в качестве номограммы для получения значений нормы ОГК для каждой конкретной величины ПЗО глаза. Значение инВГД вычислялось по формуле с помощью полученной переменной [115]. Исследование проводилось однократно.
Проведение операции и инъекции ранибизумаба
При определении показаний к хирургическому лечению глаукомы руководствовались принципами «Национального руководства по глаукоме» (2013): отсутствие компенсации ВГД или невозможность достижения индивидуального «целевого» ВГД гипотензивными препаратами, невозможность выполнения методов лечения (несоблюдение рекомендаций, побочные эффекты, недоступность терапии) [117].
При выполнении операций использовали технику модифицированной трабекулэктомии (Moorfields EyeHospital, Великобритания) [118]. Все операции были выполнены одним хирургом. Под местной инстилляционной анестезией раствором проксиметакаина 0,5% (Алкаин, Alcon) накладывали тракционный роговичный шов (шелк 8-0) и выделяли конъюнктивальный лоскут основанием к своду, обнажающий склеру. Для гемостаза применяли термокоагуляцию. Формировали трапециевидный склеральный лоскут с боковыми разрезами от 4 до 5 мм до половины толщины склеры. Предварительно накладывали один диагональный склеральный шов (полипропилен 8-0). Формировали темпоральный парацентез роговицы. Через трабекулярный разрез в переднюю камеру вводили вискоэластик (Вискомет, Юнимед Технолоджис Лтд). Трабекулэктомию выполняли панчем (Kelly Membrane Descemet Punch, 0,75 мм) с последующей иридэктомией. Склеральный лоскут ушивали двумя диагональными швами. Конъюнктиву фиксировали двумя лимбальными швами (полипропилен 8-0). В конце операции инстиллировали фиксированную комбинацию дексаметазона и тобрамицина (Тобрадекс, Alcon).
В послеоперационном периоде все больные инстиллировали фиксированную комбинацию дексаметазона и тобрамицина (Тобрадекс, Alcon) и раствор непафенака (Неванак, Alcon) по 4 раза в день в течение месяца. Инъекция проводилась субконъюнктивально в область фильтрационной подушки под местной инстилляционной анестезией раствором проксиметакаина 0,5% (Алкаин, Alcon) ранибизумаба инсулиновым шприцом с иглой 27 G. Инъекция выполнялась при взгляде пациента вниз. Игла вводилась под конъюнктиву латерально от подушки, на некотором расстоянии от нее, и постепенно продвигалась в зону вмешательства в целях избежания наружной фильтрации.
Для введения использовался препарат в заводских флаконах стандартной формы выпуска объемом 0,23 мл в стандартном разведении 10 мг/мл. 2.2.4. Оценка характеристик фильтрационных подушек
Оценку характеристик фильтрационных подушек проводили согласно Вюрцбургской клинико-морфологической классификации фильтрационных подушек (WBCS) по следующим критериям (см. табл. 2., рис. 5-8.) [119]:
1) «Васкуляризация конъюнктивы» – степень конъюнктивальной гиперемии, развивающейся в области формирования фильтрационной подушки в послеоперационном периоде. Васкуляризация является одним из проявлений местной аутоиммунной воспалительной реакции и образуется вследствие расширения конъюнктивальных сосудов (преимущественно венозных). Избыточная конъюнктивальная васкуляризация считается прогностически неблагоприятным признаком в оценке отдаленной гипотензивной эффективности вмешательства.
2) «Штопорообразно извитые сосуды» (англ. corkscrew vessels) – преимущественно венозные поверхностные сосуды конъюнктивы, имеющие характерную извитость в виде штопора. Образуются в послеоперационном периоде вследствие застойных тканевых процессов. Также считаются прогностически неблагоприятным признаком.
3) «Инкапсуляция фильтрационной подушки» – возникновение высокой ограниченной фильтрационной подушки, имеющей плотную наружную стенку, представленную конъюнктивой, субконъюнктивой и теноновой капсулой. Образуется в случае фильтрации жидкости под тенонову оболочку вместо конъюнктивы вследствие развития рубцовых процессов между склерой и теноновой капсулой.
4) «Конъюнктивальные микрокисты» – невизуализируемые биомикроскопически в норме бестканевые субэпителиальные пространства в бульбарной конъюнктиве. Активное движение внутриглазной жидкости в субконъюнктиве в послеоперационном периоде предположительно приводит к ее поступлению в эти пространства, что, в свою очередь, сопровождается их визуализацией в виде плотного скопления конъюнктивальных микроскопических кист. Трактуется как благоприятный признак в оценке отдаленной гипотензивной эффективности.
Частота гипотензивной терапии и нидлинга.
Количество пациентов, достигших компенсации ВГД, исходя из стадии нейропатии без дополнительной терапии в целом составило 80% для I группы, 73% для II и 70% для контрольной. Дополнительная терапия позволила скомпенсировать ВГД еще в 13% во всех группах, в то время, как количество декомпенсированных пациентах продемонстрировала весомое отличие: 7, 13 и 17% соответственно для I, II и III групп. Следует отметить статистически значимые отличие между I и контрольной группой.
Оценка компенсации ВГД исходя из индивидуальной шкалы с учетом буферного диапазона продемонстрировала схожие данные: соотношение пациентов с компенсированным офтальмотонусом в группах без дополнительной терапии составило соответственно 83, 73 и 67% со значимым отличием между I и II, I и III группами. С учетом дополнительной терапии в группе с ранним введением ранибизумаба к концу году во всех случаях была достигнута компенсация ВГД. Во II и контрольной группах число успешных случаев достигло 87% с той же статистической достоверностью.
Таким образом, при оценке динамики ВГД при более раннем введении препарата установлено, что при расчете по индивидуальной шкале, компенсация ВГД без терапии наблюдалась на 16% чаще, чем в группе контроля, а на глазах с гипотензивной терапией – на 13% чаще. Компенсация по критерию целевого ВГД, исходя из стадии нейропатии, отмечалась на 10% чаще, чем в контрольной группе, как в случаях компенсации ВГД без терапии, так и на глазах с дополнительным режимом.
При оценке динамики ВГД с введением ранибизумаба на 7 сутки компенсация ВГД без терапии в сравнении с группой контроля при расчете по индивидуальной шкале, отмечалась чаще на 6%. При необходимости назначения гипотензивной терапии частота компенсации в обеих группах была одинаковой. Компенсация по критерию целевого ВГД, исходя из стадии нейропатии, наблюдалась на 4% чаще, чем в контрольной группе также вне зависимости от необходимости назначения гипотензивного режима.
Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в ФГБНУ «НИИ глазных болезней», оценка индивидуальной нормы внутриглазного давления более точна, поскольку, помимо прочего, опирается на объективные данные каждого пациента. Тем не менее, полученные данные говорят об отсутствии значимого расхождения в результатах оценки успеха, что свидетельствует о допустимости применения данных усредненных значений целевого ВГД «Национального руководства по глаукоме» в качестве критериев оценки нормализации офтальмотонуса.
Для визуализации сроков декомпенсации ВГД в различных группах был применен метод построения кривых выживаемости Каплана-Мейера. В целом динамика компенсации офтальмотонуса по уровню цВГД и по индивидуальной шкале внутриглазного давления оказались схожи. Кривые выживаемости опытных групп значимо отличались от контрольной до 3 месяца, существенно усиливая отличие в дальнейшем периоде наблюдения. Причем если до 3 месяца доля пациентов с компенсированным ВГД в I и IIгруппах была схожей, то после данного срока отмечалась тенденция сближения кривой выживания II и III групп, свидетельствуя о более высокой отдаленной эффективности в группе с ранним введением препарата.
Анализ потребности пациентов в дополнительном гипотензивном режиме и процедуре нидлинга выявил тенденцию, схожую со снижением офтальмотонуса. Для нормализации уровня ВГД за последние 6 месяцев наблюдения нидлинг потребовался, соответственно, 23, 37 и 50% больных из I, II и III групп со статистически значимым различием между I и III группами, а медикаментозная терапия – в 17, 20 и 27% случаев.
Для оценки морфологии фильтрационных подушек была выбрана стандартная Вюрцбургская клинико-морфологическая классификация, включающая оценку степени васкуляризации, наличия штопорообразных сосудов, степени инкапсуляции и наличия конъюнктивальных микрокист. Каждый из этих признаков, так или иначе, косвенно свидетельствует либо об уровне воспалительного процесса, либо о токе ВГЖ по хирургически созданным путям.
Васкуляризация конъюнктивы в зоне фильтрации отражает реакцию микрососудистого русла на воспалительный процесс. Инъекция ранибизумаба в фильтрационную подушку обеспечила существенное ускорение нормализации сосудистого рисунка конъюнктивы. Так, введение препарата на 2 сутки позволила снизить васкуляризацию ко 2 неделе 2 раза сильнее, чем в контрольной группе. В целом, значимое отличие с контрольной группой наблюдается в сроки до 1 месяца наблюдения, а с 3 месяца васкуляризация нормализовалась во всех группах. Значимое преимущество в снижении васкуляризации между I и II группами зафиксировано в период с 1 по 2 неделю наблюдения с преимуществом в группе с ранним введением ранибизумаба.
Штопорообразно извитые поверхностные венозные сосуды конъюнктивы образуются в послеоперационном периоде вследствие застойных тканевых процессов и считаются неблагоприятным признаком, коррелирующим с избыточным рубцеванием. В данном исследовании статистически значимая разница между опытными и контрольной группами сохранялась вплоть до полугода, хотя наибольшее преимущество наблюдалось до 1 месяца. Существенных отличий между опытными группами зафиксировано не было.
Инкапсуляция фильтрационной подушки является следствием избыточного фибробластогенеза и обычно отмечается после 1 месяца наблюдения. В нашем исследовании к этому сроку первые инкапсулированные подушки были отмечены в контрольной группе, а в опытных – к 3 месяцу. К концу срока наблюдения (1 год) степень инкапсуляции значимо отличалась во всех группах: 2,6 в группе с ранней инъекцией, 2,3 – во II, 1,9 – в контрольной (низкий балл свидетельствует о большей частоте встречаемости инкапсуляции.