Патогенез, профилактика и лечение поздних витреоретинальных осложнений при ретинопатии недоношенных Белова Мария Викторовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы .. 9

1.1. Этиология и патогенез ретинопатии недоношенных 9

1.2. Классификация РН и их клинические проявления 12

1.3. Лечение ретинопатии недоношенных.. 16

1.4. Поздние витреоретинальные осложнения РН. 20

1.5. Иммунологические исследования при РН .. 23

Глава 2. Материалы и методы 26

2.1. Общая характеристика клинического материала. 26

2.2 Метод обследования детей . 32

ГЛАВА 3. Результаты собственных клинических исследований 36

3.1 Группа динамического наблюдения 36

3.2. Поздние витрео-ретинальные осложнения.. 43

3.3. Витреоретинальные дистрофии 43

3.4 Лечение ВРД 58

3.5. Поздняя отслойка сетчатки 61

3.6. Хирургическое лечение ПОС. 66

ГЛАВА 4. Изучение роли цитокинов в патогенезе ВРД и ПОС при рубцовой ретинопатии недоношенных 70

Заключение 87

Выводы 92

Практические рекомендации 93

Список литературы

• Классификация РН и их клинические проявления
• Иммунологические исследования при РН
• Метод обследования детей
• Витреоретинальные дистрофии

Введение к работе

Актуальность темы. Ретинопатия недоношенных (РН) - тяжелое витреоретинальное заболевание глаз недоношенных детей, частота и тяжесть которого широко варьируют и зависят от комплекса факторов. Благодаря достижениям мировой неонатологии в последнее время увеличился процент выживших глубоко недоношенных детей, что привело к росту этого заболевания во всех развитых странах, включая Россию. Частота РН в группе риска колеблется от 17 до 37,4%, а тяжелые исходы заболевания, ведущие к инвалидности, развиваются у 15-20% переболевших. Несмотря на последние достижения мировой неонатологии и офтальмологии, РН остается ведущей причиной инвалидности по зрению с раннего детства (Катаргина Л.А. 2009., 2012, 2015., Сайдашева Э.И. 2014, Сидоренко Е.И. с соавт. 2011., Austeng D. 2010., Gilbert C. 2010, 2015., Holmstrong 2014).

Основой для развития РН является морфофункциональная незрелость
плода и глаза. Известно, что течение РН имеет две фазы: активную, когда
возможно прогрессирование процесса, и рубцовую или фазу остаточных
проявлений. Важными моментами, определяющими качество жизни

недоношенного ребенка, являются не только непосредственные исходы, но и поздние осложнения РН, существенно ухудшающие клинико-функциональные состояние глаз и приводящие к потере зрения (Катаргина Л.А. 2009., Коголева Л.В. 2014., Palmer E.A.et al 2005., Recchia F. 2010., Tufail A. et al 2004)

В литературе описаны различные поздние осложнения РН, такие как периферические дистрофии сетчатки, отслойка сетчатки, развитие и прогрессирование витреоретинальной тракции, осложненная катаракта, вторичная глаукома и другие. Особое место занимают витреоретинальные осложнения, т.к. именно их формирование и прогрессирование ведет к снижению и потере зрения у детей с первично благоприятными исходами РН. Причины их развития остаются до настоящего времени неясными. В единичных публикациях приводятся данные о возникновении поздних отслоек сетчатки (ПОС) при РН в возрасте 6-10 лет. Однако описаны случаи их развития и в относительно раннем (2-3 года) и более позднем возрасте (35-40 лет) (Recchia F. 2010). Отсутствуют сведения о частоте и клинических проявлениях поздних витреоретинальных осложнений. Неуклонный рост числа

пациентов, перенесших РН, обуславливает интерес к изучению отдаленных исходов заболевания.

Результаты единичных исследований показали, что одним из факторов развития поздних витреоретинальных осложнений могут быть иммунные реакции, индуцированные как S-антигеном сетчатки так и целым рядом других субстанций (Катаргина Л.А. 2005., Катаргина Л.А., Слепова О.С. 2012., Скрипец П.П., Слепова О.С. 2003., Sonmez K. et al 2008., B.G. Sood 2010., R.C. Silveira 2011., Sonmez K. et al, 2008., Yalin Imamoglu E. 2014).

Таким образом, поздние витреоретинальные осложнения рубцовой РН являются одной из недостаточно изученных и актуальных проблем офтальмологии, представляя интерес для офтальмологов, наблюдающих пациентов с РН в детском и взрослом возрасте.

Цель исследования

Улучшение прогнозирования, профилактики и лечения поздних витреоретинальных осложнений ретинопатии недоношенных.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру и клинические проявления благоприятных исходов ретинопатии недоношенных I-IV степени.

2. Оценить динамику состояния глазного дна, отдаленные исходы заболевания, сроки возникновения и прогрессирования витреоретинальной дистрофии и развития поздних отслоек сетчатки.

3. Определить клинические факторы риска прогрессирования витреоретинальных дистрофий и развития поздних отслоек сетчатки.

4. Оценить состояние и динамику локального и системного дисбаланса цитокинов и его возможную роль в патогенезе и прогнозе поздних осложнений ретинопатии недоношенных.

5. Разработать систему прогнозирования, профилактики и лечения поздних отслоек сетчатки при ретинопатии недоношенных.

Научная новизна

1. Впервые целенаправленно на большом клиническом материале изучен
спектр клинических проявлений, частота и сроки развития поздних
витреоретинальных осложнений при разной исходной степени рубцовой
ретинопатии недоношенных с применением современных методов

визуализации.

2. Определены основные факторы риска (клинические и иммунологические) развития витреоретинальных дистрофий и поздних отслоек сетчатки.

3. Впервые на основе иммунологических исследований разработаны критерии прогнозирования поздних отслоек сетчатки.

4. На основании данных комплексного клинико-иммунологического обследования в динамике разработана тактика диспансерного наблюдения и лечения детей с ретинопатией недоношенных, включающая прогнозирование, профилактику и лечение поздних витреоретинальных осложнений.

Практическая значимость

1. Разработаны клинические и иммунологические критерии прогнозирования поздних отслоек сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных.

2. Разработана дифференцированная тактика профилактики и лечения поздних витреоретинальных осложнений.

3. Обоснована необходимость диспансерного наблюдения детей с рубцовой ретинопатией недоношенных с целью раннего выявления поздних витреоретинальных осложнений, разработана схема, определяющая наиболее уязвимые возрастные периоды и объем необходимых исследований.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1.Основными поздними витреоретинальными осложнениями при

благоприятных исходах РН являются витреоретинальные дистрофии (ВРД) и поздние отслойки сетчатки (ПОС), возникающие в разные сроки у 14,7% недоношенных с РН II – III степени. По данным обращаемости в Институт они достигают 62,7%.

2. Витреоретинальные дистрофии развиваются в разные сроки у 9,8%
недоношенных детей с благоприятными исходами РН и отличаются большим
полиморфизмом.

3. Выявлены характерные признаки ВРД при рубцовой РН: преимущественная
локализация в зоне бывшего демаркационного вала, наиболее уязвимый возраст
- 10 лет и старше; достоверно чаще витреоретинальные дистрофии

развиваются на глазах после самопроизвольного регресса РН по сравнению с индуцированным; наибольший риск развития витреоретинальных дистрофий -исходной III и II степени РН.

4. Поздние отслойки сетчатки развились в разные сроки у 4,9% детей с РН и достигают 15,6% по данным обращаемости в Институт.

5. Установлено, что ПОС, как правило, развивались в возрасте 10 лет и старше на глазах с исходной рубцовой РН II-III степени, чаще после самопроизвольного регресса заболевания и при наличии миопической рефракции. Характер ПОС (регматогенный, тракционно-регматогенный или тракционный) варьировал и зависел от исходной степени заболевания.

6. Иммунологическими факторами риска развития поздней отслойки сетчатки у
детей с рубцовой РН является наличие в сыворотке крови одновременно
трансформирующего фактора роста (TGF1) менее 10000 пкг/мл и фактора
роста эндотелия сосудов (VEGF) превышающего 500 пг/мл (Патент RU №
2540504. от 26.12.2013г.).

Степень достоверности проведенных результатов исследования

определяются достаточными и репрезентативным объемом выборок

исследований и обследованных пациентов с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования.

Апробация результатов работы. Основные положения и результаты
исследования диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях
«Новые технологии в перинатологии» (г. Москва, 2006 г.), «Детская
офтальмология. Итоги и перспективы» (г. Москва, 2006 г.), Федоровские
чтения (г. Москва, 2007 г.), на Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных» (г. Москва, 2011, 2013 гг), «Актуальные вопросы детской офтальмологии» (г. Москва, 2014 г.), на конгрессе «Современная перинатология» (г. Москва, 2014 г.), на VIII Московской ассамблее «Здоровье Столицы» (г. Москва, 2014 г.), на межотделенческой конференции НИИ ГБ им. Гельмгольца 20.01.2016.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 научная работа, из них 5 – в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент

RU № 2540504 от 26.12.2013г. на «Способ прогнозирования риска развития поздней отслойки сетчатки у детей с рубцовой ретинопатией недоношенных».

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца», материалы диссертации включены в учебную программу тематического усовершенствования «Ретинопатия недоношенных», проводимых кафедрой глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова на базе ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержит 34 рисунка, 16 таблиц. Указатель литературы включает 157 источников, в том числе 73 отечественных и 84 зарубежных.

Классификация РН и их клинические проявления

В отличие от активной фазы, при которой возможно прогрессирование патологического процесса с переходом в более тяжелую стадию заболевания, в рубцовой фазе процесс как правило стабилен и отражает степень остаточных явлений после перенесенной активной РН.

Единой клинико-функциональной классификации рубцовой РН в настоящее время нет, поэтому мы в своей работе использовали рабочую классификацию, предложенную в нашем отделе [6, 86, 89]: I степень – минимальные сосудистые (аномалии хода и ветвления) и интраретинальные изменения на периферии глазного дна, практически не влияющие на зрительные функции. Центральные отделы сохранены. II степень – характеризуется визуально сохраненной макулярной областью (без грубых деформаций и рубцовых изменений), остаточными аваскулярными зонами на периферии глазного дна, более грубым отложением пигмента, наличием интра- и преретинального фиброза, распространенностью не превышающей 5-6 меридианов, дистрофическими изменениями. Возможно наличие лазер- или криокоагулятов на периферии сетчатки после проведенного лечения в активной фазе РН. Зрительные функции могут оставаться на достаточно высоком уровне.

III степень – наличие грубой деформации ДЗН и сосудистого пучка с выраженной эктопией макулы и сетчатки, связанное с наличием остаточной фиброваскулярной ткани за пределами сетчатки. На периферии определяются остаточные аваскулярные зоны, пре- и интраретинальный фиброз различной протяженностью. Возможно наличие лазер- или криокоагулятов на периферии сетчатки после проведенного лечения в активной фазе РН. Зрительные функции существенно снижены. IV степень – складки сетчатки различной протяженности, с проминенцией в стекловидное тело и фиксацией кпереди от экватора в сочетании с ограниченной отслойкой сетчатки. Зрительные функции резко снижены, особенно в случаях вовлечения в складку макулы. IV а – без захвата макулярной области IV b – с захватом макулярной области V степень – тотальная воронкообразная отслойка сетчатки открытого, закрытого или полузакрытого типа, всегда носит тракционный характер. Отсутствует предметное зрение, возможно сохранение светоощущения с правильной или неправильной светопроекцией.

Состояние недоношенного ребенка обусловлено морфофункциональной незрелостью организма. Общие обследования показали наличие у одного и того же ребенка множественных изменений от 3-х до 5-и нозологий (соматической и неврологической) особенно в период новорожденности [2].

Развитие и прогрессирование РН также может вызвать интенсивная терапия новорожденного, проводящаяся по жизненным показаниям [50, 58, 61, 90, 91, 92].

Хирургическое лечение детей с РН подразделяют на профилактическое и реабилитационное. В первую группу входит проведение лазеркоагуляции сетчатки и криотерапия, а также эписклеральное пломбирование при прогрессировании заболевания. Реабилитационная хирургия включает преимущественно витреоретинальные операции. Кроме этого, надо выделить органосохраняющие вмешательства, которые выполняются в терминальных стадиях заболевания с целью профилактики вторичных осложнений (помутнение роговицы, развитие вторичной глаукомы и др.) [63].

В настоящее время доказано эффективность профилактической лазер- и криокоагуляции аваскулярной сетчатки в активную стадию РН, которая позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов заболевания на 30-50 %. Показания к проведению коагуляции сетчатки, методика выполнения, эффективность, осложнения, преимущества и недостатки подробно изложены в многочисленных работах [63, 68, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105].

Эффективность коагуляции зависит от формы течения РН, своевременности и адекватного ее выполнения и колеблется от 60 до 98%, а коагуляция сетчатки II –III зоны глазного дна почти в 100% случаев вызывает индуцированный регресс с минимальными остаточными изменениями и сохранением высокой остроты зрения [53, 94, 95, 96, 99, 100, 102, 103, 104, 106, 107].

Терапевтическое действие лазер и криокоагуляции заключается в деструкции ишемических зон аваскулярной сетчатки, которые являются источником ангиогенных факторов, вызывающих рост новообразованных сосудов и пролиферативной ткани, вследствие чего происходит замещение сетчатки глиальной тканью с атрофией пигментного эпителия и подлежащих сосудов хориоидеи [108].

Коагуляцию (лазер и крио) проводят под наркозом во избежание глазо-сердечных и глазо-пульмональных реакций. Как при криотерапии, так и при лазерной коагуляции, коагуляты наносят в зоне аваскулярной сетчатки кпереди от вала. При наличии «плюс-болезни» в 1 – 3 сегментах иногда проводят секторальную коагуляцию или наносят коагуляты вдоль демаркационного вала в несколько рядов. При ЗАРН коагуляция проводится в области аваскулярной сетчатки и в зонах, расположенных центральнее демаркационного вала. При тяжелых формах РН для полного блокирования ишемических зон проводится сливная коагуляция сетчатки [85, 96, 98, 102, 109, 110, 111].

Иммунологические исследования при РН

Развитие ВРД несколько чаще наблюдалось при миопии: 78 (52,8%) из 148 глаз, эта же тенденция относилась и к каждому виду ВРД. При этом атрофические очаги, тракционный ретиношизис и ПВХРД встречались относительно часто также и при гиперметропической рефракции (таблица 10). Однако, ранее было показано, что у детей с РН преобладающем видом рефракции является миопия различной степени. Установлено, что формирование миопии у недоношенных происходит на фоне задержки роста глаза после преждевременного рождения, а ведущая роль в развитии миопии принадлежит хрусталику и роговице. В связи с чем, говорить о связи развития ВРД с миопией не представляется возможным.

Как видно из представленной таблицы 11, при сравнении частоты развития ВРД на глазах с самопроизвольным и индуцированным регрессом РН, было выявлено, что в случае самопроизвольного регресса заболевания ВРД встречались значительно чаще, чем при индуцированном регрессе, так после самопроизвольного регресса ВРД развились в 67,6 % случаев (100 из 148 глаз), а после индуцированного регресса - 32,4% (48 из 148 глаз). Такая же тенденция относилась и к каждому виду ВРД за исключением коатсоподобных очагов, которые развились приблизительно с одинаковой частотой как после самопроизвольного, так и после индуцированного регресса.

Всего: 3 (2%) 8(5,4%) 32 (21,6%) 26 (17,6%) 46 (31,1%) 14(9,5%) 19 (12,8%) 48(32,4%) 100 (67,6%) 148(100%) и/р – индуцированный регресс с/р – самопроизвольный регресс Появление различных видов пигментных отложений выявлено в 21 (21,6%) из 314 глаз. Отложение пигмента на глазном дне в разные сроки в виде полиморфных изменений появились на 18 глазах из 21 (85,7%) преимущественно в наружной половине. Отложение пигмента по ходу сосудов в виде глыбок выявлено в 3 глазах (14,3%). Полиморфизм пигментных отложений заключался в количестве, локализации и форме: так наряду с единичным отложением пигментных глыбок (рис. 6а), отмечалось множественное отложение пигмента по всему глазному дну (рис. 6б). Выявлено большое разнообразие отложения пигмента вдоль складок сетчатки, как диффузно (рис. 6в), так и в виде сливной линии самоотграничения (рис. 6г и 6д) или грубого отложения пигмента вдоль одной из сторон складки (рис. 6е).

Появление пигментных изменений было отмечено преимущественно в возрасте 10 лет и старше (18 глаз - 85,7%). Чаще всего на глазах с миопией (52.4%). Вышеописанные пигментные отложения появились на 17 глазах (81,0%) после самопроизвольного регресса и лишь в 4 глазах (19,0%) после индуцированного.

На 16 (76,2%) из 21 глаза выявлено появление пигмента и эпиретинального фиброза с тракцией. Макулярная область у этих больных была интактна, поэтому острота зрения сохранялась на прежнем уровне.

Появление / усиление пре- и интраретинального фиброза проявлялось в уменьшении угла выхода височных сосудов из ДЗН (рис. 7а), в появлении или увеличении в размерах зон пре-и интраретинального фиброза (рис.7б и 7в), а так же в увеличении количества преретинальных помутнений в стекловидном теле, подтвержденных при эхобиометрическом исследовании.

Появление пре-и\или интраретинального фиброза выявлено в 17 из 314 глаз (5,4%), чаще всего в возрасте старше 10 лет (13 глаз -76,5 %). Однако, в одном случае его появление наблюдали в возрасте 6 лет и в 3 случаях - в возрастной группе 7-9 лет. Также было отмечено, что чаще всего появление или усиление преретинального фиброза происходило при III степени РН (7 глаз -41,2%) и II степени РН (6 глаз - 35,3%). Реже при IV степени РН (4 глаза – 23,5%) и ни разу не выявлено при I степени РН. Преимущественно развитие преретинального фиброза наблюдалось при миопической рефракции 9 глаз (52,9%) из 17 глаз и значительно реже при гиперметропии и эмметропии. При анализе развития преретинального фиброза выявлено его формирование почти в 2 раза чаще после самопроизвольного регресса (11 глаз- 64,7%) по сравнению с индуцированным (6 глаз - 35,3%). а

Пре-и интраретинальный фиброз Появление атрофических хореоретинальных очагов в поздние сроки отмечено на 6 глазах из 314 (1,9%). В отличие от взрослых больных, у которых атрофические очаги локализуются преимущественно в нижней и наружной половине глазного дна между экватором и зубчатой линией, атрофические очаги у детей локализовались в разных отделах глазного дна (рис. 8а), преимущественно вдоль складок сетчатки в центральной зоне (рис. 8б и 8в), иногда в сочетании с отложением пигмента (рис. 8г). Размер атрофических очагов, как видно из представленных фотографий, колебался в широких пределах. Кроме этого на глазном дне выявлялись как одиночные атрофические очаги (рис. 8д), так и множественные (рис. 8е). В нашей группе больных хориоретинальные атрофические очаги преимущественно формировались в возрасте 10 лет и старше (5 глаз – 83,4%) и только в одном случае в возрастной группе 4-6 лет. При этом развитие атрофических хориоретинальных очагов мы наблюдали только при IV степени РН (4 глаза – 66,7%) и III степени РН (2 глаза 33,3%). Атрофические очаги чаще всего выявлялись при миопической рефракции 3 глаза и реже при гиперметропии 2 глаза и эмметропии 1 глаз. Развитие атрофических очагов в основном наблюдалось после самопроизвольного регресса РН 5 (83,3%) из 6 глаз и лишь в одном случае после индуцированного регресса.

Метод обследования детей

Достоверных различий в уровнях IL1 в СК при сравнении средних групповых показателей, как и индивидуальных (диапазон от 60 до 480 пг/мл), мы не выявили, несмотря на отмеченное выше явное нарастание частоты его обнаружения у детей с ПОС. IL2 так же, как TNF и IL1, чаще обнаруживался у детей с ПОС (45%) и/или ВРД (40%), но разница с остальными больными (22,2%) была менее заметной (р=0,22) (рис. 28). Достоверных различий между группами при сравнении средних и индивидуальных уровней (разброс в пределах 276-324 пкг/мл) выявлено не было.

Существенной разницы между группами при сравнении частоты выявления, средних и индивидуальных уровней IL6 (разброс в пределах – 88-107 пкг/мл) также не обнаружено.

Таким образом, при исследовании СК у детей с рубцовой РН, проявлялись признаки «противоборства» «патогенных» (ангиогенных, провоспалительных, хемотаксических) и «защитных» (антивоспалительных, антипролиферативных) цитокинов. При этом для ПОС было характерно сочетание и преобладание ( по частоте выявления и уровням) патогенных факторов (VEGF-А, IL8, IL18, TNF, IL1) при дефиците защитных (TGF 1, IL 4, IL10). При ВРД концентрация ангиогенных, провоспалительных, хемотаксических цитокинов в СК была, как правило, небольшой и параллельно присутствовали антивоспалительные цитокины - IL4 , IL10. Наиболее характерным оказалось снижение уровня TGF 1, хотя и менее выраженное, чем при ПОС.

ЛК сетчатки сопровождалась подъемом уровней ангиогенного (VEGF) и хемотаксических, провоспалительных цитокинов (IL 8, IL18), что заставляет говорить о необходимости осторожного подхода к ее проведению и целесообразности иммунологического контроля.

Результаты исследования субретинальной жидкости (СРЖ). У нескольких детей, во время операций по поводу ПОС удалось получить СРЖ (всего исследовано 13 проб ). Во всех пробах СРЖ были обнаружены VEGF, IL 6, 8 и 18, более чем в двух третях - TNF и IL1, то есть целый ряд цитокинов, обладающих провоспалительными и/или ангиогенными свойствами (рис.29). Причем концентрация VEGF ( 4580 ± 915 пг/мл) была существенно выше, чем концентрация TGF1 (1952 ± 480 пг/мл; р = 0,018)) (иммуносупрессивный, антипролиферативный фактор), который также присутствовал во всех пробах (рис. 30). Основные противовоспалительные цитокины, а также интерфероны, или не выявлялись (IL4, IFN ) или обнаруживались лишь в половине проб и в низких концентрациях (IL10 - в пределах 12 - 66 пг/мл; IFN - в пределах 31 -78 пг/мл). В половине проб определялись и минимальные уровни IL5 (5 - 33 пг/мл) и IL12 (8,4- 9,3 г/мл). В исследованных пробах СРЖ не были обнаружены TNF, IL2 и IL17. Рис. 29. Скрининг цитокинов в субретинальной жидкости ( n=13) при отслойках сетчатки у детей с рубцовой РН (частота выявления)

Сравнительный анализ содержания цитокинов в параллельно исследованных пробах СРЖ и СК одних и тех же больных (рис. 31, 32, 33) выявил достоверное снижение в СРЖ концентрации TGF1 (1952±480 пг/мл, в сравнении с 12590±343 пг/мл в СК; р=0,037) и существенное повышение содержания IL6 (267±51 пг/мл и 1,7±0,24 пг/мл, при частоте выявления 100% и 23,1% соответственно; р=0,001), а также тенденцию к повышению уровней VEGF-А ( 4580±915 пг/мл и 2648±1532 пг/мл, соответственно; р=0,29) и IL 18 (1206±582 пг/мл и 774±351 пг/мл, соответственно; р=0,53). В целом, это свидетельствовало о том, что выявленный при исследовании СК у детей с отслойками сетчатки дефицит иммуносупрессивного фактора и явное превалирование провоспалительных, ангиогенных цитокинов, проявлялись на локальном уровне (СРЖ) еще в большей степени, чем на системном. Причем результаты, полученные в условиях параллельного исследования тест-проб, позволяют говорить о независимой, локальной, выработке вышеназванных иммуномедиаторов, присутствующих в СРЖ.

Сопоставление частоты выявления цитокинов в субретинальной жидкости и сыворотке крови у детей с отслойками сетчатки (n=13) Рис. 32. Сопоставление средних уровней цитокинов в субретинальной жидкости и сыворотке крови у детей с отслойками сетчатки ( n=13 )

Таким образом, результаты исследования СРЖ у детей с ПОС выявили преобладание в ней провоспалительных и ангиогенных цитокинов. Не исключено, что в случаях резко выраженного дисбаланса провоспалительных (избыток) и иммуносупрессивных (дефицит) факторов, это может отразиться и на исходах хирургического вмешательства. Этот вопрос, по нашему мнению, требует целенаправленного изучения.

Резюме. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о дисбалансе «патогенных» (избыток) и «защитных» (дефицит) цитокинов как в СК, так и в СРЖ при ПОС у детей с рубцовой РН.

Наиболее явной оказалась разнонаправленность сдвигов в продукции двух ростовых факторов: умеренное повышение уровней ангиогенного фактора – VEGF при выраженном снижении TGF 1. По видимому именно дефицит TGF 1, а следовательно, ослабление иммуносупрессивных и антипролиферативных эффектов, является наиболее значимым дефектом в системе иммунорегуляции (в рамках изучавшихся параметров), негативно влияющим на исход РН, способствуя прогрессированию пролиферации в глазу и повышая тем самым риск возникновения отслоек сетчатки. Это согласуется и с данными наших клинических исследований о тракционном характере ПОС при РН [146].

Определенное влияние на развитие ПОС оказывают, по нашим наблюдениям, и хемотаксические , провоспалительные цитокины – IL 6, IL 8, IL18, TNF, и, в меньшей степени, L1, а также IL2 – Т-клеточный ростовой фактор, способствующий развитию аутоиммунных реакций. В литературе имеются данные об участии тканеспецифических антител к S-антигену сетчатки в патогенезе РН [16]. Нельзя исключить, что выработка этих медиаторов может быть индуцирована сопутствующими экзогенными или эндогенными факторами (простуды, стрессы, хирургические вмешательства и т.д.) или явиться остаточным проявлением нарушений цитокинового статуса, характерных для преждевременно родившихся детей [147, 149]. Независимо от причины, усиление секреции провоспалительных и ангиогенных цитокинов может усугубить течение патологического процесса в глазу, развивающегося на фоне ослабления иммуносупрессивных и антипролиферативных эффектов, связанных, в частности, с дефицитом TGF 1, а также – интерферонов и противовоспалительных цитокинов (IL4, IL10).

Следует отметить, что выявленные иммунологические сдвиги были обнаружены не только при исследовании СРЖ (на местном уровне), но и при исследовании СК, т.е. проявлялись на системном уровне, хотя и в сравнительно меньшей степени.

В результате обобщения полученных данных были определены наиболее информативные показатели (в рамках исследованных), ассоциирующиеся с развитием ПОС и ВРД у детей и подростков с рубцовой РН, а также сдвиги, сопровождающие ЛК сетчатки (табл.16).

Причины выявленных нарушений цитокинового статуса могут быть различны и требуют выяснения в каждом конкретном случае. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли цитокинового дисбаланса в развитии поздних осложнений РН (ВРД и ПОС) и о целесообразности иммунологического обследования детей с рубцовой РН с целью выявления факторов риска. В связи с этим встает вопрос о показаниях к соответствующей иммунокоррекции в целях профилактики поздних осложнений, прежде всего устранении дефицита TGF 1, а в ряде случаев – подавления избыточной продукции провоспалительных цитокинов и VEGF, прежде всего на местном уровне. Мы полагаем, что для решения этого вопроса необходимы дальнейшие целенаправленные исследования.

Витреоретинальные дистрофии

Профилактическая лазеркоагуляция сетчатки проведена в 101 глазу (68,2%) из 148: в 7 глазах по поводу преретинального фиброза, в 7 глазах по поводу коатсоподобных очагов, в 11 глазах по поводу тракционного ретиношизиса и 76 глазах по поводу ПВХРД. Стабилизация дистрофического процесса достигнута в 98 глазах (97,0%) из 101. В 2-х глазах с коатсоподобными очагами отмечено прогрессирование патологического процесса, несмотря на проведение многократных сеансов лазеркоагуляции: в одном глазу увеличилась зона экссудации, появились множественные кровоизлияния и в одном случае развилась экссудативная отслойка сетчатки.

В одном глазу с множественными зонами решетчатой дистрофии, располагающимися практически циркулярно, проведение лазеркоагуляции оказалось неэффективным из-за появления все новых и новых зон дистрофии по типу «след улитки», в связи с чем было проведено циркулярное эписклеральное пломбирование, после чего дистрофический процесс стабилизировался. Лечение проводилось совместно с к.м.н. Л.В.Коголевой и к.м.н. Е.В.Денисовой. а

Наиболее тяжелым поздним осложнением РН является отслойка сетчатки, частота, сроки и механизмы которой во многом неясны. На основании динамического наблюдения и по данным обращаемости в Институт нами выявлены ПОС у 46 детей на 49 глазах, что составило15.6% от числа всех наблюдаемых глаз (314 глаз) или 24,8% от числа всех осложнений (197 глаз). Сроки манифестации заболевания варьировались от 2 лет до 21 года. В большинстве случаев ПОС носила односторонний характер и лишь у 3 детей развилась двусторонняя отслойка сетчатки. Длительность существования ПОС до операции составила от 1 месяца до 1,5 лет. Большинство больных с ПОС (44 пациента) не могли указать причину ее развития, и лишь у трех больных ПОС была спровоцирована травмой.

В отличие от экссудативно-тракционных и тракционных отслоек сетчатки, развивающихся в активных и начальных рубцовых стадиях РН, характер ПОС при РН в большинстве случаев носил тракционно-регматогенный характер, хотя до операции разрывы были обнаружены лишь в 19 глазах (38,8%). В 30 глазах (61,2%) разрывы сетчатки четко не определялись, однако при III и IV степени РН нельзя было полностью исключить наличие разрыва из-за выраженных пролиферативных витреоретинальных изменений (рис. 16, рис.17). При II степени РН отслойка сетчатки развилась в 11 глазах из 79, что составило 13,9% от всех глаз со II степенью РН. Как видно из таблицы 12 и рис.18, наиболее часто ПОС развилась в возрасте 10 лет и старше - 7 глаз (63,6%) из 11. В 4-х случаях ПОС сформировалась, вследствие уплотнения и усиления тракции эпиретинального фиброза. В 7 глазах причинами отслойки были новые разрывы сетчатки в зонах ПВХРД, которые развились вне или центральнее зоны бывшего демаркационного вала, блокированного лазеркоагулятами в активную фазу заболевания (рис.19а и 19б).

После индуцированного регресса заболевания ПОС развилась в 3 глазах (8,1%) из 37, а после самопроизвольного в 8 (19,0%) из 42, то есть почти в 2 раза чаще.

При III степени РН отслойка сетчатки развилась в 22 (20,2%) из 109 глаз с III степенью РН. В отличие от II степени РН чаще встретились тракционная ПОС (14 глаз) (рис.19в и 19 г) по сравнению с регматогенной (8 глаз). В основном все отслойки сетчатки развились в 10 лет и старше: 19 глаз (86,4%) из 22. Надо отметить, что в 1 случае отслойка развилась в 5 лет и в 2 глазах в возрасте 8 и 9 лет. Также ПОС развились намного чаще после самопроизвольного регресса: в 17 глазах (36,2%) из 47 по сравнению с индуцированным в 5 глазах (8,0%) из 62.

При IV степени РН отслойка сетчатки развилась в 16 глазах из 83, что составило 19,3% от всех глаз с IV степенью.

Разрывы сетчатки на границе складки явились причиной развития отслойки в 4 глазах, при этом у 2 больных были выявлены гигантские разрывы сетчатки в наружной половине глазного дна. В 12 глазах ПОС развилась вследствие уплотнения и усиления тракции эпиретинального фиброза и складки сетчатки, то есть отслойка носила тракционный характер (рис.19д и 19е). Преимущественно ПОС развилась также в 10 лет и старше: 14 глаз (87,5%) из 16, и по одному случаю было выявлено в возрасте 4 лет и 7,5лет. Как при II и III степени РН, частота развития отслойки сетчатки после самопроизвольного регресса была выше (26,8%), чем после индуцированного (11,9%) регресса.