Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Особенности клиники и диагностики аденовирусного кератоконъюнктивита 18
1.2. Иммунологические аспекты аденовирусного поражения глаз 23
1.3. Стадии аденовирусного кератоконъюнктивита: исторический взгляд, динамика развития 27
1.4. Применение противовирусной и противовоспалительной терапии при аденовирусном кератоконъюнктивите 31
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 39
2.1. Методика изучения клинико-эпидемиологических особенностей аденовирусного поражения глаз в период с 2008 по 2014 г.г. 39
2.2. Общая характеристика пациентов 39
2.3. Клинические методы исследования 43
2.4. Морфологические методы исследования 45
2.5. План лекарственной терапии рецидивирующей инфильтративной формы АВКК 46
2.6. Лабораторные методы исследования 2.6.1. Оценка наличия вирусного инфицирования 48
2.6.2. Оценка системного аутоиммунного ответа 50
2.6.3. Оценка локального цитокинового статуса 50
2.7. Статистические методы 54
ГЛАВА 3. Результаты клинико-иммунологических исследований 55
3.1. Результаты оценки клинико-эпидемиологических особенностей аденовирусной патологии глаз в период с 2008 по 2014 г.г. 55
3.2. Особенности клинического течения постаденовирусного поражения роговицы в современной локальной популяции 61
3.3. Патоморфологическое in vivo изучение состояния постаденовирусных инфильтратов роговицы методом конфокальной микроскопии 64
3.4. Определение заинтересованности латентного вирусного инфицирования в развитии инфильтративного поражения роговицы в исходе аденовирусного кератоконъюнктивита 67
3.5. Результаты оценки системного аутоиммунного ответа у пациентов с постаденовирусным поражением роговицы 69
3.6. Клиническая оценка результатов терапии инфильтративного поражения роговицы после перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита 70
3.6.1. Клинико-функциональные результаты лечения в группе I (терапия кортикостероидами)
3.6.2. Клинико-функциональные результаты лечения в группе II (терапия кортикостероидами и препаратом 0,15% ганцикловира) 75
3.6.3. Клинико-функциональные результаты лечения в группе III (терапия кортикостероидами и препаратом 0,05% циклоспорина А) 78
3.6.4. Клинико-функциональные результаты лечения в группе IV (терапия кортикостероидами и препаратом Офтальмоферон) 83
3.7. Оценка результатов изучения экспрессии генов и количественного определения цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба 88
3.7.1. Определение локального цитокинового статуса в группе здоровых добровольцев 88
3.7.2. Особенности локального цитокинового статуса в группе пациентов с рецидивирующим постаденовирусным поражением роговицы до начала терапии 90
3.7.3. Оценка динамики локального цитокинового статуса у пациентов с рецидивирующим постаденовирусным поражением роговицы на фоне терапии 92
Заключение 99
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы
- Иммунологические аспекты аденовирусного поражения глаз
- Общая характеристика пациентов
- Особенности клинического течения постаденовирусного поражения роговицы в современной локальной популяции
- Оценка результатов изучения экспрессии генов и количественного определения цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба
Иммунологические аспекты аденовирусного поражения глаз
На сегодняшний день известно уже более 50 серотипов аденовирусов, вызывающих заболевания у человека. К развитию АВК чаще всего приводят серотипы 3, 4, 6, 7а, реже – 1, 5, 10, 16. АВК, или фарингоконьюнктивальная лихорадка, вызывается аденовирусами типа В, в основном серотипа 3, обычно отмечаются небольшие вспышки, чаще среди детей [34, 83]. Заболевание характеризуется острым началом с повышением температуры, фарингитом, ринитом, увеличением шейных лимфоузлов и конъюнктивитом с умеренно выраженной фолликулярной реакцией. Продолжительность заболевания – 3 - 5 дней [61].
Длительное время считалось, что этиологическим фактором ЭКК является 8-й серотип аденовируса [2], но в последующем была установлена причинная роль серотипов 11, 19, 29, 37 и 54 [1, 11, 27, 73]. ЭКК – форма конъюнктивита, характеризующаяся эпидемическими вспышками в клиниках, бассейнах, школах, казармах [26, 89, 90]. Заболевание характеризуется медленным развитием с преобладанием симптоматики поражения глаз [38]. Эпидемический кератоконъюнктивит является более серьезным и тяжелым по сравнению с АВК заболеванием, в некоторых случаях приводящим к инвалидизации пациентов. Это происходит за счет значительного снижения визуальных функций в результате формирования монетовидных инфильтратов в оптической зоне роговицы, которые могут сохраняться месяцы и даже годы [92].
Было показано, что конъюнктивит с точечными эпителиальными и субэпителиальными инфильтратами роговицы, наблюдаемый при вспышках или спорадических случаях аденовирусных заболеваний, может быть вызван и другими серотипами аденовируса – 1, 2, 3, 7, 9, 16, 21 и др. Они могут дать аналогичную ЭКК клиническую картину [12, 28]. В связи с этим в ряде работ встречается обобщающее понятие аденовирусного кератоконъюнктивита (АВКК) [81, 82, 94, 116, 120].
При рассмотрении патогенетических особенностей развития заболевания необходимо отметить, что взаимодействие аденовируса с клеткой-хозяином возможно следующими способами: литическая инфекция (эпителиальные клетки) – вирус размножается и вызывает гибель клетки с освобождением новых вирусов, из которых около 5% являются инфекционными; латентная инфекция (лимфоидные клетки) и онкогенная трансформация [50].
При рассмотрении клинических особенностей аденовирусного поражения глаз общими являются: инкубационный период заболевания составляет от 4-х до 24-х суток; преимущественно одностороннее поражение, а при двустороннем – с преобладанием клинических признаков на первом заболевшем глазу; медленное развитие с появлением слезотечения, болезненности, ощущения инородного тела в глазу и светобоязни по мере формирования поражения роговицы. Со стороны век отмечаются отечность, гиперемия и фолликулез тарзальной конъюнктивы. Возможно появление петехиальных субконъюнктивальных кровоизлияний. На тарзальной конъюнктиве могут развиваться тонкие фибринозные пленки, что более характерно для ЭКК. Общая длительность процесса 1-4 недели. Также у пациентов может отмечаться гриппоподобная симптоматика, в том числе повышение температуры тела, слабость, респираторные симптомы, тошнота и миалгия. Болезненность и увеличение околоушных лимфотических узлов на пораженной стороне – отличительная особенность ЭКК [2, 52, 76].
Поражение роговицы при АВКК в остром периоде характеризуется появлением через 2-4 суток от начала заболевания точечных субэпителиальных инфильтратов, не окрашивающихся флюоресцеином. Инфильтраты располагаются по всей поверхности роговицы, их количество колеблется в широких пределах – от 1-2-х до 100 и более [1, 12, 71].
Дифференциальную диагностику аденовирусного процесса следует проводить со следующими заболеваниями: аллергическим конъюнктивитом, герпетическим конъюнктивитом и хламидийным конъюнктивитом с включениями [101].
При аллергическом конъюнктивите на ранних стадиях заболевания симптоматика обычно сходна с аденовирусным поражением, но аллергический конъюнктивит чаще двусторонний, наиболее характерным симптомом для него является зуд, а ощущение инородного тела характерно именно для ЭКК. При герпетическом конъюнктивите поражение обычно одностороннее, с преобладанием болевого синдрома, чаще отмечается присоединение бактериальной инфекции, длительность заболевания в среднем составляет 8 – 9 дней. При хламидийном конъюнктивите с включениями отмечается больший размер фолликулов, чем при ЭКК, преимущественно на нижнем веке. У пациентов в анамнезе может быть урогенитальный хламидиоз [101]. Диагностика в остром периоде ЭКК обычно проводится на основании данных анамнеза и результатов осмотра. Выявление аденовируса проводится обычно путем его выделения в культуре клеток, серологические методы (реакция нейтрализации, реакция торможения гемагглютинации, иммуноферментный анализ) чаще используются для выявления повышенного титра антител к аденовирусам после перенесенной инфекции [25, 65, 69]. В настоящее время «золотым стандартом» лабораторной диагностики вирусных инфекций является полимеразная цепная реакция (ПЦР) [32, 41].
Общая характеристика пациентов
В клиническом исследовании приняли участие всего 172 пациента с аденовирусным поражением глаз на разных стадиях течения процесса (см. синий сектор в схеме дизайна исследования, стр. 40-41). Наблюдение за пациентами проводилось на базе ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова». Срок наблюдения за пациентами составил от 6-ти до 24-х месяцев. Возраст варьировал от 19 до 65 лет (средний возраст 32,83±12,32 лет). По гендерному признаку разделение представлено следующим образом: 70 мужчин (40,7 %) и 102 женщины (59,3 %).
Группу пациентов с острым воспалительным процессом, вызванным аденовирусом, составили 112 человек. Наблюдение за данной группой пациентов проводилось, начиная с 1-го – 3-го дня от начала заболевания. В ходе наблюдения в зависимости от клинического течения пациенты были разделены следующим образом: – пациенты с острым аденовирусным конъюнктивитом – 67 человек (38,95 %), из них без поражения роговицы – 45 человек (26,12 %), с поражением роговицы – 22 человека (12,79 %); – пациенты с острым пленчатым аденовирусным поражением переднего отрезка глаза (45 человек (26,12 %)). Необходимо отметить, что у всех пациентов второй группы в исходе заболевания сформировалось поражение роговицы в виде точечных субэпителиальных помутнений.
В результате количество пациентов с постаденовирусным поражением роговицы в исходе острого процесса среди первично обследованных нами составило 67 человек (22 человека из первично наблюдаемых нами после АВК и 45 человек из группы пленчатого аденовирусного процесса).
Группу пациентов с постаденовирусным поражением роговицы, которые перенесли острый период заболевания 3 и более месяцев назад, и обратились к нам уже на этапе хронизации процесса составили 60 человек (34,88 %) (Рис. 1). Данная группа вошла в отдельно сформированный блок пациентов – 127 человек (203 глаза) – с поражением роговицы в результате перенесенного аденовирусного процесса, куда так же вошли 67 пациентов, которые наблюдались у нас с первого дня заболевания (см. синий сектор в схеме дизайна исследования, стр. 40-41). чел 13%
Визометрию проводили с помощью проектора оптотипов Topcon (Япония) по стандартной методике. Для коррекции аметропий применяли оптимальную коррекцию. Фиксировали максимально корригированную остроту зрения.
Пневмотонометрия проводилась на пневмотонометре Topcon (Япония). Для биомикроскопии использовали щелевую лампу фирмы-производителя Carl Zeiss (Германия). При проведении данного метода диагностики обращали внимание на состояние структур переднего отрезка и вспомогательного аппарата глаза. Отмечали особенности состояния век, тарзальной и бульбарной конъюнктивы, роговицы, влаги передней камеры. Биомикроскопию проводили с использованием белого спектра света по общепринятым методикам. При наличии поражения роговицы дополнительно использовали осмотр в синем спектре света в условиях окрашивания флюоросцеином, для чего использовали красящие тест-полоски Bio-Glo (HUB Pharmaceuticals, LLC, Великобритания).
Romanowski E.G., Pless P., Yates K.A., et al. в 2005 г. [105] и адаптирована под особенности клинического течения субэпителиальных постаденовирусных помутнений роговицы на современном этапе.
Офтальмоскопию проводили для исключения патологии глазного дна у пациентов с поражением роговицы и снижением показателей визометрии. Исследование проводили бесконтактным методом непрямой офтальмоскопии на щелевой лампе Carl Zeiss (Германия), с помощью линзы 90D MaxField Ocular (США). Состояние комфорта пациентов оценивалось по таблице, специально разработанной нами на основании самых распространенных жалоб, предъявляемых пациентами с постаденовирусным поражением роговицы (табл. 1).
Особенности клинического течения постаденовирусного поражения роговицы в современной локальной популяции
Терапию пациентов группы III составили базовые препараты в виде инстилляций дексаметазона 0,1% (с последующим снижением концентрации) в течение 12 недель, репаративные препараты (Баларпан, Корнерегель) и жидкостные слезозаместители в течение последних 3-х месяцев лечения. Основным действующим веществом в комплексной терапии являлись глазные капли Циклоспорина А 0,05% (Рестасис, Allergan), применяемые согласно инструкции фирмы-производителя в течение 6 месяцев. В группу III вошли 33 человека (51 глаз), клинические данные которых соответствовали таковым в других группах (рис. 16).
Показатели ВГД в большинстве случаев оставались в пределах нормы в течение всего периода применения кортикостероидов, а так же после их отмены. Эта часть пациентов составила 32 человека (50 глаз – 98,04%). У 1 пациента (1 глаз – 1,96 %) при осмотре на сроке 1 месяц от начала терапии было определено повышение ВГД до 29 мм рт. ст. Снижение ВГД до нормальных значений (17 мм рт. ст.) было достигнуто путем применения 0,25% раствора Тимолола малеата 2 раза в день в течение всего периода применения дексаметазона с последующей отменой. При следующих осмотрах в течение трех месяцев повышение ВГД отмечено не было.
При первичном осмотре у пациентов данной группы на пораженном глазу МКОЗ составила 0,57±0,17. Спустя 1 месяц после начала лечения показатели визометрии увеличились на 0,2-0,3 единицы, и МКОЗ в среднем составила 0,85±0,12. У всех пациентов отмечалась положительная динамика в рассасывании роговичных субэпителиальных помутнений. Полная резорбция инфильтратов (0 баллов по оценочной шкале) произошла в 68,63 % случаев (35 глаз), оценка в 1 балл была установлена в 29,41 % случаев (15 глаз), так же была определена оценка в 3 балла (22 полупрозрачных инфильтрата по всей поверхности роговицы, больше выраженные по периферии) в 1,96 % (1 глаз). Среди жалоб на данном этапе отмечались нечеткость зрения (1,72 балла) у 33,33 % (11 пациентов), а так же halo-эффект (2 балла) у 6,06 % (2 пациентов) (табл. 9).
На 3-х месячном сроке от начала лечения МКОЗ у пациентов группы III составила 0,95±0,07. Распределение баллов по состоянию роговицы произошло следующим образом: 1 балл – 2 глаза (3,92 %), 0 баллов – 49 глаз (96,08 %), чем и была обусловлена высокая острота зрения в группе на данном этапе (рис. 17).
На этапе 6 месяцев с момента начала терапии в третьей группе состояние пациентов оставалось стабильным по сравнению с предыдущим (3-х месячным) осмотром. Лишь на 7 глазах (13,73 %) отмечалось появление новых роговичных субэпителиальных помутнений (количество от 3 до 10 – 1 балл) преимущественно в парацентральной и периферической зонах, что не отразилось на остроте зрения (рис. 18, 19).
Так, средняя МКОЗ составила 0,9±0,09 (рис. 20). При этом, данный показатель был достоверно выше, чем до лечения и на сроках 1 и 3 месяца от его начала (p 0,05) (табл. 11) Жалобы на нечеткость зрения (1,6 балла) отмечались у 15,15 % (5 пациентов), на halo-эффект (2,5 балла) – у 6,06 % (2 пациентов) (табл. 9). 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 ffl
В состав комплексной терапии пациентов четвертой группы входили инстилляции офтальмологических препаратов: Офтальмоферон (Фирн-М, Россия) 6 раз в день в течение 10 дней, дексаметазон 0,1% (с последующим снижением концентрации) в течение 12 недель, репаративные средства (Баларпан, Корнерегель), слезозаместительные препараты жидкостной природы на завершающем этапе.
В состав группы IV вошли 32 человека (51 глаз) с субэпителиальными помутнениями роговицы после перенесенного АВКК. Всем пациентам так же проводили контроль ВГД в течение всего периода наблюдения. Среднее значение ВГД у пациентов на фоне терапии в четвертой группе составило 17,4±3,06. При этом отклонения от нормальных значений были выявлены у 1 пациента (1 глаз – 3,13%). На осмотре через 1 месяц после назначения терапии было зафиксировано повышение ВГД до 26 мм рт. ст., которое удалось нормализовать (до 14 мм рт. ст.) с помощью назначения 0,25% раствора Тимолола малеата 2 раза в день в течение всего периода применения дексаметазона с последующей отменой. При следующих осмотрах в течение трех месяцев повышение ВГД у пациентов отмечено не было.
До начала лечения у пациентов четвертой группы МКОЗ на пораженных глазах составила 0,49±0,18.
На осмотре через 1 месяц от начала лечения 6 пациентов (18,75 %) предъявляли жалобы на чувство инородного тела, «песка» (1,5 балла), 15 пациентов (46,88 %) – на дискомфорт, «сухость» (1,67 балла), 6 пациентов (18,75 %) – на нечеткость зрения (2,17 балла) (Табл. 10). При биомикроскопии было установлено, что на 46 глазах (90,20 %) произошло полное рассасывание субэпителиальных помутнений (0 баллов по оценочной шкале), на 5 глазах (9,80 %) отмечалось сохранение точечных полупрозрачных помутнений в количестве от 5 до 10 штук (1 балл). Соответственно, МКОЗ на данном этапе составила 0,84±0,10.
На сроке 3 месяца от начала лечения был отмечен рост остроты зрения, и МКОЗ составила 0,93±0,07. При этом на 50 глазах (98,04 %) произошло полное очищение роговицы (0 баллов), а в случае 1 глаза (1,96 %) сохранялись единичные помутнения (1 балл). Предъявляемые жалобы включали: чувство дискомфорта, «сухости» (1,6 балла) – у 5 пациентов (15,63 %), чувство инородного тела, «песка» (1,71 балла) – у 7 человек (21,88 %) (табл. 10).
Оценка результатов изучения экспрессии генов и количественного определения цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба
Учитывая особенности иммунологического действия применяемых лекарственных веществ, в группах с наиболее значимыми результатами терапии постаденовирусного поражения роговицы для оценки терапии было произведено изучение локального иммунологического статуса путем исследования экспрессии генов цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба и определения содержания самих цитокинов в надосадочной жидкости. В офтальмологии основным методом изучения локального цитокинового статуса является иммуноферментный анализ (ИФА), а объектом для изучения концентрации свободных цитокинов является слезная жидкость [21, 45]. Но при описании клинических особенностей было показано, что у пациентов с поражением роговицы после перенесенного АВКК уже отсутствуют клинические признаки активной воспалительной реакции (конъюнктива спокойна), поэтому изучение самих медиаторов иммунного ответа в слезе могло дать недостаточные или неполные данные о состоянии локального цитокинового статуса у данных пациентов. Поэтому было принято решение провести оценку локальных уровней продукции цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба методом ИФА с параллельной качественной оценкой процесса тканевой экспрессии генов цитокинов методом ОТ-ПЦР. По литературным данным такое сочетание позволяет более полно оценить состояние исследуемой группы цитокинов у обследуемых пациентов [6].
При оценке иммунологического статуса у пациентов с постАВ поражением роговицы в сроки 3 и более месяцев после перенесенной острой стадии заболевания была отмечена статистически достоверно более высокая (в 2,1 раза), чем у здоровых лиц, продукция ИФН-, что может свидетельствовать о том, что, несмотря на отсутствие клинических проявлений воспалительного процесса со стороны конъюнктивы, у пациентов, перенесших острый аденовирусный процесс 3 и более месяцев назад, сохраняется противовирусный иммунитет. Кроме того, продукция ИЛ-8, одного из острофазовых цитокинов, у пациентов до лечения была достоверно выше (в 2,8 раза), чем у здоровых лиц. У пациентов до лечения также была отмечена активация гуморального иммунитета, что проявилось в достоверном увеличении содержания цитокина ИЛ-4 (в 1,65 раза) в надосадочной жидкости конъюнктивальных соскобов до лечения.
Изучение цитокинового статуса при различных заболеваниях является одним из ведущих направлений. В офтальмологии так же этот вопрос находится на пике изучения, но в случае инфекционных заболеваний глаз, причиной которым послужил аденовирус, этот вопрос освещен лишь в нескольких источниках, большинство из которых касаются острой фазы заболевания. Лишь в единственном отечественном источнике авторы Кочергин С.А., Чернакова Г.М., Клещева Е. А. и др. [8] изучали динамику интенсивности местной воспалительной реакции и синтеза цитокинов у пациентов, как в острой фазе аденовирусного процесса, так и в условиях его хронизации. Авторы так же показали, что клетки конъюнктивы в норме способны экспрессировать гены цитокинов (ИФН-, ИФН-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-) и вырабатывать цитокины (ИФН-, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ФНО-, ГМ-КСФ) в широком диапазоне значений [6, 8]. Необходимо отметить, что в вышеуказанной работе изучение проводилось у пациентов на фоне хронизации воспалительного процесса после перенесенного ранее АВК.
Информации по изучению локального цитокинового статуса у пациентов с инфильтративной рецидивирующей формой АВКК в отдаленном периоде после перенесенного острого процесса в литературе обнаружено не было. Поэтому интерес представляло не только понять местный цитокиновый статус у данной группы пациентов, но и изучить его особенности на фоне применяемого лечения.
В результате изучения локального цитокинового статуса как в группах здоровых людей и пациентов до начала терапии, так и в группах I и III на фоне противовоспалительной терапии определяемые значения количества цитокинов в пробах варьировали в широких пределах.
В группах I и III на фоне 1 месяца лечения с применением основного действующего вещества – дексаметазона – наблюдалось снижение уровня синтеза противовирусного ИФН- (в 1,4 и 1,54 раза соответственно) до значений, достоверно не отличающихся у здоровых лиц (р 0,05). В группе III у пациентов на фоне длительного применения комбинированной противовоспалительной терапии в течение 4-х месяцев отмечается полное подавление продукции ИФН-. При этом в обеих группах на фоне лечения отмечалось угнетение синтеза ИФН- уже на посттранскрипционном уровне, а уровень транскрипции этого цитокина оставался более высоким, чем у здоровых лиц.
Достоверно увеличенное до лечения количество цитокина ИЛ-4 продолжало постепенно расти на фоне противовоспалительной терапии в обеих группах, что может косвенно свидетельствовать об активации гуморального иммунитета. Максимальное значение ИЛ-4 отмечено на сроке 4 месяца от начала терапии в группе III (комбинированное лечение).
У всех пациентов в обеих группах наблюдалось угнетение продукции провоспалительного ИЛ-2 на фоне лечения, хотя уровень транскрипции этого цитокина соответствовал здоровым лицам. Так как ИЛ-2 является активатором Th-1–типа иммунного ответа, можно косвенно судить об угнетении клеточного звена иммунитета.
Как уже было отмечено, у пациентов до лечения продукция одного из основных провоспалительных цитокинов ИЛ-8 была достоверно выше (в 2,8 раза), чем у здоровых лиц. Причем, терапия дексаметазоном (Группа I) способствовала активации синтеза ИЛ-8, что проявилось уже на уровне транскрипции. При этом экспрессия генов и содержание ИЛ-8 оставались высоким даже после отмены лечения (контроль на сроке 4 месяца терапии). В группе III, где исследование проводилось на фоне комбинированной терапии, уровень транскрипции ИЛ-8 на сроке 4 месяца от начала терапии достоверно не отличался от показателя здоровых лиц. Показатели количественной оценки ИЛ-8 в данной группе так же подвергались постепенному снижению. Учитывая высокую провоспалительную активность ИЛ-8, полученные результаты могут свидетельствовать о преобладании воспалительной реакции у пациентов до начала лечения, которая оставалась на высоком уровне и на фоне монотерапии дексаметазоном. Соответственно, лечение в группе I не привело к стабилизации процесса, в отличие от пациентов группы III, получавших более длительное противовоспалительное лечение с включением препарата 0,05% ЦсА, которое позволило добиться стабилизации воспалительной реакции, как на клиническом, так и на иммунологическом уровне.
В результате исследования наилучшие клинико-функциональные результаты в группе III (схема терапии с применением официнального препарата 0,05 % ЦсА) были подтверждены иммунологическими параметрами, а именно, на фоне лечения произошло полное подавление продукции ИФН-; усиление активности регулятора гуморального иммунитета (плавное увеличение количества ИЛ-4); снижение концентрации провоспалительного ИЛ-2, активатора клеточного звена иммунитета, вплоть до полного его подавления; отмечалось восстановление уровня транскрипции провоспалительного цитокина ИЛ-8 до значений, достоверно не отличающихся от таковых у здоровых лиц, и постепенное снижение количественного содержания цитокина.