Содержание к диссертации
Введение
1.Обзор литературы 11
1.1.Патогенетические аспекты первичной открытоугольной глаукомы и диабетической ретинопатии 13
1.2. Современные методы диагностики первичной открытоугольной глаукомы и диабетической ретинопатии 23
1.3.Методы лечения первичной открытоугольной глаукомы и диабетической ретинопатией 30
2.Материалы и методы исследования 42
2.1.Клинический материал и методы исследования 42
2.2.Биологический материал и методы исследования 49
2.3.Специальные методы исследования 50
2.4.Методика интравитреального введения ингибитора ангиогенеза ранибизумаба 56
2.5.Статистическая обработка результатов 57
3.Результаты исследования 58
3.1. Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии 58
3.2. Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии 104
3.3. Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой I, II, III стадий 112
Заключение 126
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список литературы 136
- Современные методы диагностики первичной открытоугольной глаукомы и диабетической ретинопатии
- Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии
- Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии
- Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой I, II, III стадий
Введение к работе
Актуальность исследования
Глаукома представляет собой серьезную медико-социальную проблему в силу широкой распространенности и высокого риска инвалидизации в результате развития необратимой слепоты. В настоящее время около 60 млн. человек по всему миру страдают глаукомой (Газизова И.Р., 2014) и с каждым годом число заболевших увеличивается (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П., 2015; Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al, 2014).
Имеются данные, что глаукома встречается чаще (5%) у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2, чем в общей популяции (2%), а риск ее возникновения при диабете в 1,6-4,7 раз выше, чем - без него (Zhou M., Wang W., Huang W. Et al, 2014; , Aiello L.P., Pasquale L.R., 2016). Ряд исследователей рассматривает СД как фактор риска развития глаукомы (Астахов Ю.С., Крылова И.С., Шадричев Ф.Е., 2006; Алексеев В.Н., Запорожец Л.А., 2016; L., Walter S., Melles R.M. et al, 2016; Zhao D., Cho J., Kim M.H. et al, 2015).
Эпидемиологические данные последних лет констатируют
неуклонный рост заболеваемости СД типа 2 (Дедов И.И., Шестакова
М.В., Галстян Г.Р., 2016). Одним из серьезных сосудистых осложнений
СД является диабетическая ретинопатия (ДР), диабетический
макулярный отек (ДМО). Отсутствие адекватной диагностики и своевременной терапии ДР влечет за собой необратимые изменения сетчатки и как следствие – снижение зрительных функций, инвалидизацию (Аметов А.С., Карпова Е.В., 2011).
Ассоциация двух заболеваний негативно сказывается на
прогрессировании патологических изменений сетчатки и зрительного нерва, ухудшая клинический и социальный прогноз. Вместе с тем, изучения морфо-функционального состояния этих структур в динамике в зависимости от тяжести СД типа 2 и стадии глаукомы при сочетанной патологии не проводилось.
Для выбора терапевтических стратегий при сочетанной патологии
необходимо учитывать общие механизмы развития ПОУГ и ДР.
Представления о патогенетических аспектах ПОУГ и ДР тесно связаны с
установлением роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF
A) и моноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP-1) в развитии
ишемии, неовакуляризации, микроструктурных нарушений
эндотелиальных сосудистых структур. Считается, что возрастание уровней этих биохимических агентов в жидкостных средах глаза при
ПОУГ (Hernndez C., Segura R.M., Fonollosa A. et al, 2005; , Wang W., Han X. et al, 2016), а также ДР и ДМО имеет патогенетическое значение (, Chiu C.J., Shang F. et al, 2014; Young-Woong K., Byzova T.V., 2014; Dong N., Xu D., Chu L. et al, 2015).
В настоящее время основным методом лечении ДР и ДМО является анти-VEGF терапия, препятствующая неоваскуляризации и образованию макулярного отека ( Ю.С., Ф.Е., Красавина М.И. и др., 2009; Бойко Э.В., Сосновский С.В., 2013; Нероев В.В., 2015; Do D.V., Sepah Y.J., Boyer D. et al, 2015; Stewart M.W., 2017). Недавно продемонстрирована эффективность анти-VEGF терапии при ДР, ДМО и неоваскулярной глаукоме (Бикбов М.М., Бабушкин А.Э., Оренбуркина О.И., 2012, Липатов Д.В., Чистяков Т.А., 2013; SooHoo J.R., Seibold L.P., Pantcheva M.B. et al, 2015).
Работы, в которых проведена оценка динамики клинико-функциональных, морфометрических параметров сетчатки и ДЗН, биохимических маркеров в СЖ при ПОУГ с ДР и ДМО на фоне лечения анти-VEGF препаратами в литературе не представлены, а между тем, совокупный анализ этих показателей позволит определить влияние ранибизумаба на структуры сетчатки, зрительного нерва, а также светочувствительность сетчатки при ассоциированной патологии.
Степень разработанности проблемы
Большинство исследований сосредоточены на освещении различных
аспектов изолированных заболеваний глаза. В меньшей степени
разработаны клинико-патогенетические и терапевтические проблемы
сочетанных патологий, в частности часто встречающегося сочетания –
ПОУГ с ДР и ДМО у больных СД типа 2. В отдельных работах у
пациентов с глаукомой при СД типа 2 были преимущественно изучены
особенности переднего отрезка глаза и гидродинамики (Гацу М.В.,
Сомов Е.Е., 2012; Apreutesei N.A., Chiselita D., Motas O.I., 2014).
Вопросы, связанные с динамикой клинико-функциональных,
морфометрических показателей сетчатки и диска зрительного нерва при этой смешанной патологии, остаются не достаточно изученными.
Ряд научных публикаций свидетельствует об эффективности применения анти - VEGF препаратов при ДР и ДМО (Мошетова Л.К., Воробьева И.В., 2013-2015 гг.). Возможности данного подхода при сочетанной патологии не достаточно определены. Не анализировалось влияние анти-VEGF терапии на морфо-функциональное состояние
сетчатки, зрительного нерва, уровень офтальмотонуса, показатели гидродинамики, содержание VEGF A и MCP-1 в слезной жидкости на фоне терапии ранимизумабом у пациентов с ПОУГ, ассоциированной с ДР и ДМО.
Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения первичной
открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1. Изучить динамику клинико-функциональных, тонографических,
периметрических показателей у пациентов с первичной
открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне антиангиогенной терапии.
-
Исследовать морфологическое состояние диска зрительного нерва и сетчатки в перипапиллярной, макулярной зонах у пациентов с сочетанной патологией при проведении антиангиогенной терапии.
-
Определить уровни биохимических маркеров VEGF А и МСР-1 в слезной жидкости у пациентов с сочетанной патологией на фоне антиангиогенной терапии.
4. Проанализировать и оценить взаимосвязи между клинико-морфологическими параметрами и биохимическими показателями: гликогемоглобином крови, а также показателями эффективности антиангиогенной терапии - VEGF А, МСР-1 в слезной жидкости у пациентов при ассоциированных заболеваниях.
5. Разработать алгоритм диагностики и предложить схему лечения
сочетанной патологии с учетом клинико-функциональных,
морфометрических, биохимических показателей.
Научную новизну диссертационного исследования составляют следующие положения:
-
Выявлено отрицательное влияние гипергликемии на морфологические структуры диска зрительного нерва и перипапиллярной сетчатки у пациентов с сочетанной патологией. Гипергликемия обусловливает увеличение интегрального объема и площади нейроретинального пояска диска зрительного нерва, средней толщины слоя нервных волокон и центральной толщины сетчатки, что подтверждается наличием корреляционных связей между гликогемоглобином крови и морфометрическими показателями.
-
Показано, что при сочетанной патологии повышение уровней VEGF-A, MCP-1 в слезной жидкости зависит от стадии глаукомы и коррелирует с уровнем гликогемоглобина крови, что подтверждает
патогенетическую роль данных факторов и имеет существенное значение для оптимизации диагностики и лечения пациентов.
-
Установлено, что для контроля динамики и эффективности лечения сочетанной патологии традиционные методы обследования необходимо дополнить измерением морфометрических параметров диска зрительного нерва, перипапиллярной зоны сетчатки, уровней VEGF-A, MCP-1 в слезной жидкости.
-
Доказана эффективность антиангиогенной терапии ранибизумабом у пациентов с сочетанной патологией, о чем свидетельствует положительная динамика морфометрических характеристик диска зрительного нерва, перипапиллярной зоны сетчатки, гидродинамических показателей тонографии, уровней VEGF-A, MCP-1 в слезной жидкости.
Теоретическая и практическая значимость
Теоретическую значимость полученных результатов подтверждает
установленный факт, что СД типа 2 оказывает влияние не только на
морфологическое состояние макулярной зоны сетчатки, но и на
структуры ДЗН и перипапиллярной области, что отражает анализ
клинико-морфологических, биохимических соотношений с
установлением соответствующих корреляционных связей. Получены доказательства зависимости уровней биохимических маркеров VEGF-A и MCP-1 в слезной жидкости от стадии глаукомы, уровня гликогемоглобина крови у пациентов с ПОУГ, ДР и ДМО, что расширяет представления о патогенетических механизмах изученной патологии.
Продемонстрирована возможность использования показателей оптической когерентной томографии для оценки прогноза первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком. Приоритет исследования защищен патентом РФ № 2603300 от 01.11.2016. Результаты могут быть внедрены в практическую работу офтальмологических отделений.
Выявленная положительная динамика клинико-функциональных, гидродинамических, морфометрических параметров и ангиогенных факторов в слезной жидкости показала эффективность применения ранибизумаба при ПОУГ с ДР и ДМО в клинической практике. Предложенная схема лечения сочетанной патологии может быть использована в повседневной работе офтальмологических отделений и стационаров.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Установлено влияние гипергликемии у пациентов с СД типа 2 на
структуры как макулярной зоны сетчатки, так и ДЗН при ассоциации
двух заболеваний, о чем свидетельствуют взаимосвязи гликогемоглобина
крови с морфометрическими параметрами и ангиогенными факторами
(VEGFA, MCP-1). Выявлено увеличение интегрального объема и
площади нейроретинального пояска, средней толщины слоя нервных
волокон сетчатки, уровней VEGFA, MCP-1 в слезной жидкости у
пациентов с диабетической ретинопатией и макулярным отеком, а также
при сочетанной патологии, что отражает патогенетическую роль этих
факторов в развитии исследуемых заболеваний, имеет практическое
значение для оптимизации диагностики и лечения данной группы
пациентов.
2. Предложенная схема терапии в режиме 3 последовательных
интравитреальных инъекций ранибизумаба эффективна при первичной
открытоугольной глаукоме в сочетании с диабетической ретинопатией и
диабетическим макулярным отеком, что подтверждает положительная
динамика морфометрических параметров сетчатки и ДЗН,
периметрических, тонографических показателей, уровней ангиогенных
факторов VEGF A, MCP-1 в слезной жидкости.
Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (от 16.05.2017. Протокол № 6)
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: XII Международный Конгресс Глаукома (Москва, 2014 г), V Конференция молодых ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Москва, 2014 г), XIII Всероссийская школа офтальмолога (Москва, 2014 г), VII Конференция молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, 2016), ежегодная научно-практическая конференция молодых ученых РМАНПО с международным участием «Горизонты медицинской науки» (Москва, 2017).
Апробация диссертации состоялась 09.06.2017 г. на расширенной
научно-практической конференции сотрудников кафедры
офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ ГКБ Больницы им. С.П. Боткина филиала №1 «Офтальмологическая клиника» ДЗ г. Москвы. Протокол № 23.
Внедрение результатов работы
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность врачей офтальмологического отделения ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ, а также в учебно-педагогический процесс на кафедре офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 5 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор принимала непосредственное участие в анализе научной литературы по теме диссертационной работы, обосновании степени разработанности проблемы, постановке цели и задач исследования, в обследовании 180 пациентов в динамике, осуществлении методик диагностики и лечения пациентов, обобщении и анализе, статистической обработке полученные данных и в подготовке материалов для публикации по теме диссертации и апробации результатов исследования.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
Диссертационное исследование Щербаковой Е.В. соответствует формуле специальности 14.01.07 – Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 «Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».
Структура и объем диссертации
Современные методы диагностики первичной открытоугольной глаукомы и диабетической ретинопатии
Последние достижения в области диагностики глаукомы и ДР направлены на совершенствование ранней диагностики заболеваний. Несмотря на это значимая доли пациентов имеют глаукому развитой и далекозашедшей стадии, пролиферативную ДР с неоваскуляризацией. Стоимость лечения и мониторинга глаукомы развитой стадии часто превышает затраты при ранней стадии болезни, не говоря уже о значительном влиянии нарушений зрения на качество жизни. Кроме того, проводя структурные и функциональные тесты, используемые для мониторинга глаукомного и диабетического процесса, врачи сталкиваются с техническими ограничениями в запущенных случаях, которые препятствуют выявлению истинной прогрессии. Новые технологии и методы исследования станут эффективными средствами мониторинга пациентов с поздними стадиями глаукомы и облегчат бремя болезни.
С внедрением в офтальмологическую практику методов оценки функционального и морфологического состояния сетчатки и зрительного нерва диагностические возможности значительно расширились. Одним из информативных современных методов диагностики является периметрия.
Классическая кинетическая периметрия позволяет выделить границы поля зрения, его сужение и дефекты, на основании способности пациента обнаруживать белый тест-стимул с постоянным диаметром 3 мм и яркостью при освещенности поля анализатора 75 лк [17]. А.П. Нестеров выделял 3 стадии сужения поля зрения при глаукоме. При I стадии периметрические границы находятся в пределах нормы, в парацентральных зонах выявляют незначительные дефекты (скотомы). При II стадии глаукомы по А.П. Нестерову парацентрально появляются значительные изменения, что сочетается с сужением поля зрения более чем 10 градусов в верхненосовом и нижне-носовом секторах поля зрения. Для III стадии глаукомного поражения характерно концентрическое сужение поля зрения, а так же нахождение границы поля на расстоянии менее чем 15 градусов от точки фиксации по одному и более секторам [61].
Более детальную информацию о состоянии поля зрения, позволяет получить компьютерная или статическая периметрия, которая широко используется в настоящее время. Стандартная автоматизированная периметрия (САП) общепринятый метод в диагностике и мониторинге глаукомного процесса. Он основан на регистрации световой чувствительности сетчатки в децибелах, выявляет сужение поля зрения, скотомы и дает возможность оценить функциональную способность сетчатки [32]. Компьютерная периметрия опирается на количественный анализ чувствительности сетчатки в каждой заданной точке поля, при этом определяется минимальная яркость тест-стимула, который пациент способен различить [41].
Периметрические индексы были разработаны для оказания помощи в диагностике и мониторинге больных с глаукомой [4]. Главными периметрическими показателями являются: среднее отклонение (MD), которое отражает генерализованную потерю функции; паттерн стандартного отклонения или частное отклонение (PSD). Последний показатель в большей степени связан с локальными функциональными потерями. Индекс поля зрения (VFI) менее подвержен влиянию со стороны непрозрачности оптических сред (например, при катаракте) и принимает во внимание функциональную потерю светочувствительности, скорректированную с учетом возрастных изменений [82]. Для сравнения функционального дефицита в нижней и верхней полусферах поля зрения также применяется глаукомный полуполярный тест. Эти показатели следует интерпретировать вместе при оценке глаукомного повреждения. Они могут варьировать в зависимости от типа дефекта поля и стадии заболевания. Дело в том, что индекс поля зрения имеет сильную корреляцию со средним отклонением MD. Первоначальное ухудшение состояния поля зрения у пациентов с ранней стадией заболевания не может оцениваться только по анализу индекса поля зрения VFI, поскольку эта корреляция слабее у пациентов с начальной глаукомой, которые могут иметь высокие значения индекса поля зрения VFI [239].
Критерии Глаукомного поля зрения определены: если глаукомный полуполярный тест находится за пределами нормальных значений или если паттерн стандартного отклонения (PSD) имеет вероятность р 0,05, по крайней мере в двух последовательных базовых периметрических тестах [48].
Одной из общепринятых международных периметрических классификаций является «Классификация тяжести глаукомы» (The Glaucoma Severity Staging system (GSS)), разработанная на основе функциональной классификации Ходдапа-Парриша-Андерсона (H-P-A), которая делит глаукому на стадию ранних изменений (ПОУГ I), стадию умеренных изменений (ПОУГ II) и далекозашедшую тяжелую стадию (ПОУГ III) [134] и усовершенствованная Mills в 2006 году [177]. Данная классификация базируется на определении среднего отклонения MD, паттерна стандартного отклонения PSD, глаукомного полуполярного теста и индекса поля зрения VFI и разделяет глаукому на 6 периметрических стадий: 0 - нет дефектов в поле зрения; 1 - ранние дефекты; 2 - умеренные дефекты; 3 - развитые дефекты; 4 -тяжелые дефекты; 5 - поле при терминальной стадии. В настоящее время данная классификация признана наиболее удобной для врачей клинической практики и исследователей [191, 213].
Анализ различных прогностических факторов потери поля зрения, в общей сложности сто трех, опирающийся на результаты 85 исследований (Ernest P.J., Schouten J.S., Beckers H.J., 2013 г.), показал, что наиболее информативными факторами, четко связанными с прогрессией потери поля зрения при глаукоме, являются: возраст, наличие геморрагии ДЗН (при глаукоме нормального давления), базовый уровень ВГД и псевдоэксфолиативный синдром. Эти факторы могут быть использованы в клинической практике и для разработки клинических моделей прогнозирования [2, 106, 107, 157, 211].
С увеличением возраста пациента и флюктуаций ВГД увеличиваются шансы прогрессии потери поля зрения на 30% (для каждого 5-летнего прироста по возрасту и уровня ВГД на 1 мм.рт.ст.) [200].
В рандомизированном, мультицентровом, клиническом исследовании первичных подходов к лечению глаукомы (The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study (CIGTS)), охватившего 607 пациентов с впервые диагностированной ПОУГ, тестировались различные методы контроля ВГД: медикаментозный и хирургический (трабекулэктомия) в течение долгого времени, чтобы определить наилучший предиктор потери поля зрения в период с 3-х до 9-ти лет после начала лечения [185].
Были выявлены значимые корреляции между базовым уровнем среднего отклонения MD и выбранным методом лечения. Пациенты с выраженным исходным дефицитом поля зрения при получении хирургического лечения имели более вероятное улучшение светочувствительности, чем пациенты, получающие медикаментозную терапию. Динамика периметрических индексов была менее успешна при наличии сердечнососудистых заболеваний. Также положительный эффект реже наблюдался среди пациентов мужского пола, с более высоким исходным уровнем ВГД, страдающих псевдоэксфолиативной глаукомой [186].
Первичная открытоугольная глаукома является прогрессирующим заболеванием у большинства пациентов, несмотря на своевременное лечение. Для анализа прогрессии глаукомной нейропатии оценивают изменение среднего отклонения MD (дБ) и индекса поля зрения (%). Тест поля зрения обозначается как прогрессирующий при снижении светочувствительности с течением времени быстрее, чем на 1,0 дБ / год при р 0,01 [41, 48]. Скорость прогрессирования значительно варьируется среди пациентов, страдающих одним типом глаукомы. По данным когортных исследований (Франция) высокий темп прогрессии потери поля зрения был обнаружен у 11,3% пациентов с глаукомой, причем более высокая скорость прогрессирования отмечалась при поздней стадии ПОУГ (-0,54 дБ / год, -2,35% VFI / год) по сравнению с ранней стадией (-0,32 дБ / год, -0,83% VFI / год). В другом, ретроспективном исследовании (в течение более 6 лет) глаукомы различных типов выявлено, что прогрессирование дефицита поля зрения за год происходит быстрее при псевдоэксфолиативный глаукоме, чем при ПОУГ и медленнее при глаукоме нормального давления [97].
Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой в сочетании с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии
У пациентов 1-й группы по данным традиционного офтальмологического обследования диагностированы ПОУГ I, II, III стадии, компенсированная на медикаментозном режиме гипотензивными препаратами, и ДР с клинически значимым диабетическим макулярным отеком.
Для оценки течения сочетанной патологии и эффективности антиангиогенной терапии на течение глаукомы пациенты были разделены на 3 подгруппы в зависимости от тяжести глаукомной патологии, в соответствии с общепринятой классификацией глаукомы [35] (рисунок 14).
В 1 подгруппе (n=30; 36 глаза) установлена ПОУГ I стадии в сочетании с ДР и ДМО (34,9%). Во 2-ой подгруппе (n=30; 34 глаза) диагностирована ПОУГ II стадии в сочетании с ДР и ДМО ( 33,0%), а в 3-ей подгруппе (n=30; 33 глаза) -ПОУГ III стадии с ДР и ДМО ( 32,1%) (рисунок 15).
После клинического офтальмологического обследования: определение МКОЗ, ВГД, КЧСМ, ОКТ-сканирования и автоматической компьютерной периметрии всем обследуемым была проведена анти-VEGF терапия, в виде 3 последовательных интравитреальных инъекций луцентиса (ранибизумаб, в объеме 0,05 мл) с интервалом 1 месяц. В случаях выявления тяжелой препролиферативной и пролиферативной ДР интравитреальное введение ранибизумаба комбинировали с лазеркоагуляцией сетчатки.
Клинические характеристики группы 1
В 1 подгруппе исходные (до лечения) показатели МКОЗ и КЧСМ были ниже контрольных, и составили 0,25±0,02 и 35,88±0,38 Гц, соответственно (р 0,05 и р 0,05). При этом средний уровень ВГД (20,69±0,29 мм.рт.ст.) превышал контрольные значения (17,46±0,17 мм.рт.ст., р 0,05) (Таблица № 1).
При биомикроскопии переднего отрезка глаза роговица была прозрачная у всех пациентов - 36 глаз (100%); передняя камера была равномерная, средней глубины на 32 глазах (88,9%) и мельче средней - на 4 глазах (11,1%); влага передней камеры прозрачная на 36 глазах (100%). Радужная оболочка была субатрофична на 36 глазах (100%). Частичная атрофия пигментной каймы по зрачковому краю выявлена на 21 глазах (58,3%). Базальные колобомы, после проведенной ранее лазерной иридэктомии, выявлены на 4 глазах (11,1%). Начальные помутнения хрусталика в кортикальных слоях, ядре диагностированы на 36 глазах (100%).
При гониоскопии иридокорнеальный угол был широко открытый на 23 глазах (63,9%), средней ширины на 8 глазах (22,2%), узкий - на 4 глазах (11,1%) и щелевидный - на 1 глазу (2,8 %), согласно классификации УПК по Ван-Бойнингену (таблица № 4). ОКТ-снимок УПК одного из пациентов приведен на рисунке 16. Слабая пигментация в задней части трабекулы (1 балл по Нестерову А.П.) была обнаружена на 19 глазах (52,8%); интенсивная пигментация в задней части трабекулы – на 7 глазах (19,4%) (2 балла по Нестерову А.П.); смешанная пигментация всего иридокорнеального угла выявлена на 10 глазах (27,8%) (4 балла по Нестерову А.П.) (таблица № 5).
При биомикроофтальмоскопии глазного дна ДЗН был бледно-розового цвета на 36 глазах (100%); сосудистый пучок располагался по центру диска зрительного нерва на 36 глазах (100%). Экскавация ДЗН отличалась правильной горизонтально-овальной формой, отношение экскавации к ДЗН составило 0,2-0,4. Форма нейроретинального пояска (НРП) была физиологической (по правилу ISNT). Зона перипапиллярной атрофии определялась на 16 глазах (44,4%).
Ангиосклероз артериол и полнокровие вен сетчатки наблюдались у всех пациентов (36 глаз, 100%). Паравазально офтальмоскопированы микроаневризмы и геморрагии малых и средних размеров - на 36 глазах (100%). Наряду с этим, были выявлены следующие патологические изменения: мягкие ватообразные экссудаты выявлены на 15 глазах (41,6%); интраретинальные микрососудистые аномалии ИРМА – на 10 глазах (27,8%); пролиферативные изменения и неососуды наблюдались на 5 глазах (13,9%); в макулярной и парамакулярной зоне твердые экссудаты присутствовали на 27 глазах (75,0%); микроаневризмы – на 36 глазах (100%); интраретинальные микрогеморрагии - на 30 глазах (83,3%). У всех пациентов был обнаружен клинически значимый отек сетчатки в центральной зоне различной степени выраженности. На рисунке представлены клинические примеры фоторегистрации глазного дна пациентов с ПОУГ I стадии в сочетании с ДР и ДМО (подгруппа 1).
Во 2 подгруппе показатели МКОЗ и КЧСМ были ниже контрольных значений и составили 0,20 ± 0,01, 34,76 ± 0,36 Гц. (р 0,05 и р 0,05). При этом, средний уровень ВГД (20,20±0,22 мм.рт.ст.) был выше контрольных значений (17,46±0,17 мм.рт.ст., р 0,05) (таблица № 2).
При биомикроскопии переднего отрезка глаза роговица была прозрачная у всех пациентов - 34 глаза (100%); передняя камера была равномерная, средней глубины на 28 глазах (82,3%), мельче средней - на 4 глазах (11,8%) и глубокой - на 2 глазах (5,9%); влага передней камеры выглядела прозрачной в 100% случаев. У всех пациентов (100 %) отмечена субатрофия радужной оболочки. Частичная атрофия пигментной каймы по зрачковому краю выявлена на 30 глазах (88,2%). Атрофия пигментной каймы диагностирована на 4 глазах (11,8%). В зоне зрачкового края радужной оболочки отмечались отложения псевдоэксфолиаций на 3 глазах (8,8%). Начальные помутнения хрусталика в кортикальных слоях и ядре обнаружены на 32 глазах (94,1%), в 2 глазах - заднекамерная интраокулярная линза (5,9%).
При гониоскопии иридокорнеальный угол был широко открытый на 25 глазах (73,5%), средней ширины - на 5 глазах (14,7%), узкий - на 4 глазах (11,8%) согласно классификации УПК по Ван-Бойнингену (таблица № 4). Интенсивная пигментация в задней части трабекулы определялась на 7 глазах (20,6%) (2 балла по Нестерову А.П.), а всей трабекулярной зоны - на 13 глазах (38,2%) (3 балла по Нестерову А.П.); смешанная пигментация всего иридокорнеального угла была выявлена на 14 глазах (41,2%) (4 балла по Нестерову А.П.) (таблица № 5).
При офтальмоскопии глазного дна диск зрительного нерва был бледно розового цвета на 4 глазах (11,8%), бледноват с височной стороны - на 22 глазах (64,7%); деколорирован - на 8 глаза (23,5%). Сосудистый пучок располагался по центру диска зрительного нерва на 11 глазах (32,3%), со сдвигом в назальную сторону - на 21 глазах (61,8%). На 2 глазах (5,9%) ДЗН был отечен, с нечеткими стушеванными границами и проминировал в стекловидное тело. На 4 глазах (11,8%) экскавация диска зрительного нерва была правильной горизонтально овальной формы и отношение диаметров экскавации к диску зрительного нерва составило 0,4-0,5. Форма НРП была физиологической (по правилу ISNT).
Экскавация ДЗН была расширена в вертикальном направлении на 30 глазах (88,2%), отношение диаметров экскавации к ДЗН составило 0,5-0,6, НРП был истончен в верхнем и нижнем секторе диска зрительного нерва. Так же определялась зона перипапиллярной атрофии с очагами гиперпигментации.
Ангиосклероз артериол и полнокровие вен сетчатки отмечались у всех пациентов – (34 глаза,100%). Ретинальные венозные аномалии, в виде четкообразности венул выявлены на 7 глазах (20,6%), петлеобразование венул - на 5 глазах (14,7%). В 100% случаев паравазально офтальмоскопированы микроаневризмы и геморрагии малых и средних размеров, преретинальные геморрагии – на 4 глазах (11,8%).
Мягкие ватообразные экссудаты обнаружены на 11 глазах (32,4%).
Интраретинальные микрососудистые аномалии отмечены на 9 глазах (26,5%), пролиферативные изменения и неососуды на сетчатке и ДЗН - на 8 глазах (23,5%). В макулярной и парамакулярной зоне твердые экссудаты присутствовали на 25 глазах (73,2%), микроаневризмы – на 34 глазах (100%), интраретинальные микрогеморрагии – на 32 глазах (94,1%). У всех обследуемых обнаружен клинически значимый отек сетчатки в центральной зоне различной степени выраженности.
Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком на фоне проведения антиангиогенной терапии
Для оценки влияния анти-VEGF терапии на клинико-функциональные характеристики у больных с ДР и макулярным отеком сетчатки (группа 2) проведены измерения МКОЗ, КЧСМ и ВГД до и после лечения ранибизумабом. Средние значения этих показателей в группе составили соответственно: 0,32±0,02, 37,95±0,22 Гц и 18,82±0,23 мм.рт.ст. Проведение анти-VEGF терапии привело к улучшение остроты зрения до 0,58±0,02 (р 0,05). При этом изменений уровней ВГД (р 0,05) и КЧСМ (р 0,05), относительно исходных значений, выявлено не было.
При биомикроскопии переднего отрезка глаза роговица была прозрачная у всех пациентов - 35 глаз (100%); передняя камера была равномерная, средней глубины на 30 глазах (87,5%), мельче средней - на 4 глазах (11,4%); влага передней камеры выглядела прозрачной в 100 % случаев. У всех обследуемых (100%) наблюдалась субатрофия радужной оболочки. Частичная атрофия пигментной каймы по зрачковому краю выявлена на 9 глазах (25,7%). На 35 глазах (100%) были выявлены начальные помутнения хрусталика в кортикальных и ядерных слоях.
При осмотре глазного дна у всех пациентов обнаружены признаки диабетической ангиоретинопатии: ангиосклероз артериол и полнокровие вен сетчатки - 35 глаз (100%); ретинальные венозные аномалии - четкообразность венул - на 8 глазах (22,9%), петлеобразование венул - на 4 глазах (11,4%); микроаневризмы и микрогеморрагии - на 35 глазах (100%); преретинальные геморрагии – на 3 глазах (8,5%); мягкие ватообразные экссудаты паравазально - на 21 глазах (60,0%); интраретинальные микрососудистые аномалии – на 19 глазах (54,2%); пролиферативные изменения и новообразованные сосуды на сетчатке и ДЗН выявлены на 12 глазах(34,2%). У всех пациентов (100%) верифицированы признаки диабетической макулопатии: твердые экссудаты - на 31 глазах (88,5%); микроаневризмы – на 35 глазах (100%); интраретинальные микрогеморрагии – на 32 глазах (91,4%); выраженный отек сетчатки – 35 глаз (100%). Характерная клиническая картина представлена на рисунке 37.
Анализ морфометрических показателей сетчатки и диска зрительного нерва у пациентов с ДР и ДМО на фоне проведения анти-VEGF терапии
Всем пациентам группы 2 были выполнены 3 последовательные инъекции ранибизумаба в объеме 0,05 мл по стандартной методике. В 85,7 % случаев (30 глаз) достигнут положительный терапевтический результат. Однако в 14,3% случаев (5 глаз) с тяжелой препролиферативной и пролиферативной ДР пациенты были направлены на проведение лазеркоагуляция сетчатки.
Динамика изменения ЦТС в группе 2 на фоне лечения ранибизумабом представлена на рисунке 38, 39.
При первичном сканировании макулярной зоны пациентов группы 2 средняя ЦТС была равна 504,03±21,78 мкм. После первой инъекции ранибизумаба отмечено снижение толщины сетчатки в зоне фовеа до 453,4±20,51 мкм (p 0,05). Статистически значимое уменьшение ЦТС происходило после каждой последующей инъекции: после 2 ого ИВВИА ЦТС составила 378,6± 19,41 мкм(р 0,05), после 3 ИВВИА - 288,72±10,6 мкм (р 0,05).
При анализе морфометрии перипапиллярной сетчатки вывялена прямая корреляционная зависимость между ЦТС и средней толщиной СНВС. Такая корреляция указывает на то, что в результате патологического просачивания развивается отек не только в макулярной области, но и в слое нервных волокон перипапиллярной зоны, что подтверждается данными ОКТ-сканирования.
В задачи настоящего исследования входили анализ и сравнение морфометрии макулярной зоны и перипапиллярной сетчатки на фоне анти-VEGF терапии у пациентов ДР и ДМО. У больных 2 группы установлена прямая связь средней силы (r=0,51, p 0,05) между параметрами ЦТС и СНВС. Полученная зависимость проиллюстрирована рисунком 40.
Клинически значимый макулярный отек был выявлен у пациентов и в 1 (ПОУГ I стадии, ассоциированной с ДР и ДМО), и во 2 группе (ДР и ДМО). Достоверных различий в степени выраженности отека между группами сравнения не установлено (р 0,05) (таблица 14).
При сопоставлении показателей 1 и 2 группы обращают на себя внимание четкие отличия средней толщины СНВС и интегрального объема НРП между пациентами 2 группы и больными с ПОУГ II и III стадии, осложненными ДР и ДМО (p 0,05). Средняя толщина СНВС у пациентов с ПОУГ II стадии с ДР и ДМО была ниже средних значений по группе 2 (p 0,05). Так же и у пациентов с ПОУГ III стадии с ДР и ДМО средние значения СНВС были существенно меньше среднегрупповых (p 0,05).
У пациентов на ранних стадиях глаукомного процесса (ПОУГ I стадия с ДР и ДМО) сравнительные изменения СНВС были не достоверны (р 0,05), что объясняется начальным характером глаукомного процесса и сочетанием с диабетической патологией.
Анализ биохимических показателей у пациентов с ДР и ДМО до и после анти-VEGF терапии
При биохимическом анализе слезной жидкости у пациентов группы 2 выявлено достоверное различие уровней патогенетических маркеров VEGF А, МСР-1 по сравнению с группой 1 (р 0,05) и группой контроля (р 0,05) (таблица 15).
Межгрупповой анализ (группа 1 и 2) показал более высокие показателей VEGF A и MCP-1 в 1-й группе, значения которых возрастали со стадией глаукомного процесса (р 0,05).
Таким образом, у пациентов с сочетанной патологией (ПОУГ с ДР и ДМО) регистрируется максимальное возрастание маркеров патогенеза с СЖ, в сравнении с пациентами группы 2 (ДР и ДМО). Выявленная особенность может свидетельствовать о более выраженных патогенетических эффектах, реализуемых VEGF A и МСР-1 именно при сочетании ПОУГ с ДР и ДМО.
Анализ клинико-морфологических, функциональных показателей у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой I, II, III стадий
Клинические и функциональные показатели у пациентов группы 3
Пациенты с ПОУГ (I, II, III стадий) представили 3 группу исследования. При первичном офтальмологическом обследовании средний показатель МКОЗ у пациентов с ПОУГ I стадии составил 0,70±0,02, с ПОУГ II стадии - 0,52±0,01, с ПОУГ III стадии - 0,21±0,02. Показатель КЧСМ у пациентов с ПОУГ I, II, III стадии были равны 37,3±0,19Гц; 34,9±0,20 Гц; 30,05±0,72Гц, соответственно. Средние уровни ВГД при I, II, III стадии составили: 23,05±0,21 мм.рт.ст.; 23,13±0,26 мм.рт.ст.; 19,94±0,33 мм.рт.ст., соответственно.
При биомикроскопии переднего отрезка глаза роговица была прозрачная у всех пациентов - 60 глаз (100%); передняя камера была равномерная, средней глубины на 42 глазах (70,0%), мельче средней на 18 глазах (30,0%). Влага передней камеры была прозрачная на 60 глазах (100%). При биомикроскопии радужная оболочка была субатрофична с частичной атрофией пигментной каймы по зрачковому на 44 глазах (73,3 %). Полная атрофия пигментной каймы определялась на 16 глазах (26,7%). В зоне зрачкового края радужки отмечались отложения псевдоэксфолиаций на 12 глазах (20,0%). На 60 глазах (100%) были выявлены начальные помутнения хрусталика в кортикальных и ядерных слоях.
При гониоскопии иридокорнеальный угол был широко открытый на 24 глазах (40%), средней ширины на 18 глазах (30,0%), узкий на 18 глазах (30,0%), согласно классификации УПК по Ван-Бойнингену (таблица № 16).
Слабая пигментация в задней части трабекулы обнаружена в 4 глазах (6,7%) (1 балл по Нестерову А.П.); интенсивная пигментация в задней части трабекулы – на 18 глазах (30,0%) (2 балла по Нестерову А.П.); интенсивная пигментация всей трабекулярной зоны выявлена на 26 глазах (43,3%) (3 балла по Нестерову А.П.); смешанная пигментация всего иридокорнеального угла - на 12 глазах (20,0%) (4 балла по Нестерову А.П.). Гониосинехии диагностированы на 20 глазах (33,3%) (таблица 17).
При биомикроофтальмоскопии глазного дна у пациентов с ПОУГ I стадии (n=20) ДЗН был бледно-розового цвета с центральным расположением сосудистого пучка; экскавация ДЗН была правильной горизонтально-овальной формы, отношение экскавации к ДЗН составило 0,3-0,4. Форма нейроретинального пояска НРП была физиологической (в соответствии с правилом ISNT).
У пациентов с ПОУГ II стадии (n=22) ДЗН был деколорирован, с побледнением с височной стороны со смещением сосудистого пучка в назальную сторону. Экскавация ДЗН была расширена в вертикальном направлении, отношение диаметров экскавации к ДЗН составило 0,5-0,6. Нейроретинальный поясок - резко истончен в верхнем и нижнем секторе диска зрительного нерва (в соответствии с правилом ISNT). Также определялась зона перипапиллярной атрофии ППА с очагами гиперпигментации.
У пациентов с ПОУГ III стадии (n=18) ДЗН был бледный, с серым оттенком, со смещением сосудистого пучка в назальную сторону. На 12 глазах (20,0%) было выявлено: расширение экскавация ДЗН, истончение и побледнение нейроретинального пояска, зона ППА с участками гипо и гиперпигментации, отношение экскавации к ДЗН составляло 0,7. На 6 глазах (10,0%) было выявлено: выраженное расширение экскавация ДЗН, нейроретинальный поясок был различим в назальном секторе и практически отсутствовал в темпоральном, отношение экскавации к диску зрительного нерва составляло 0,8-0,9.
Признаки гипертонической ангиопатии: ангиосклероз артериол сетчатки, дилатация венул, Салюс симптом I, II; - были выявлены у большинства пациентов (90 %). В макулярной зоне грубой патологии не обнаружено.
Обобщенные результаты офтальмологического обследования пациентов 3 группы с ПОУГ I, II, III стадий (ОКТ макулы и ДЗН, фоторегистрации глазного дна, ЦПЗ по Хамфри ) представлены на рисунках 41, 42, 43.
У пациентов с ПОУГ I стадии (20 глаз) границы периферического поля зрения находились в пределах нормы, у 80,0 % (16 глаз) были выявлены парацентральные скотомы. При анализе центрального поля зрения по Хамфри показатель среднего отклонения чувствительности MD был равен -4,64±0,22 дБ, стандартное отклонение от нормы PSD 3,68±0,16дБ.
При обследовании пациентов с ПОУГ II стадии (22 глаза) выявлены выраженные изменения в парацентральной области в 90,9% случаев (20 глаз), сужение периферических границ более чем на 10 градусов в верхне-носовом (54,5%, 12 глаз) и нижне-носовом (45,4%, 10 глаз) секторах. Скотомы в пределах 10 градусов от точки фиксации определялись в 36,3 % (8 глаз), назальная ступенька в 45,4% (10 глаз), расширение слепого пятна в 27,2% (6 глаза). Средние показатели периметрических индексов MD и PSD были равны -8,93±0,37 дБ и 6,54±0,24 дБ, соответственно.
У пациентов с ПОУГ III стадии (18 глаз) концентрическое сужение поля зрения диагностировано в 100% (18 глаз), граница поля определялась менее чем в 15 градусах от точки фиксации на 16 глазах (88,8%). Скотомы в пределах 10 градусов от точки фиксации выявлены в 77,7 % (14 глаз), назальная ступенька -55,5% (10 глаз), расширение слепого пятна в 66,6% (12 глаза), скотомы в зоне Бьеррума в 33,3% ( 6 глаза). На анализаторе Хамфри показатель MD составлял -15,97±0,32 дБ, а PSD равнялся 8,76±0,40 дБ.
В таблице 18 представлена динамика периметрических индексов у пациентов с ПОУГ I, II, III стадии на фоне подобранного гипотензивного режима.
Статистически значимого улучшения средних показателей светочувствительности ЦПЗ не наблюдалось. Стабилизация глаукомного процесса выявлена в 83,3% случаев, в остальных 16,7% отмечено улучшение периметрических показателей. Стабилизация глаукомного процесса была достигнута, и темп прогрессирования по MD не превышал -1,0 дБ в год. Средний прирост MD в год составил 0,26±0,02 дБ для пациентов с ПОУГ I стадии, для ПОУГ II, III стадий - 0,19±0,03дБ и 0,18±0,09дБ, соответственно.
Пациентам группы 3 была подобрана гипотензивная терапия (препараты бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландина F2a). Компенсация ВГД на подобранном режиме была достигнута в 100% случаев, что подтверждается данными электронной тонографии (Таблица 19).
Пациенты группы 3 находились под наблюдением в течение 1 года. В качестве гипотензивной терапии пациентам назначались препараты бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландина F2a.
Пациенты с ПОУГ I стадии (33,34 %) получали гипотензивную терапию препаратом группы селективных бета-блокаторов (бетаксолол 0,5 %) в режиме инстилляций 2 раза в сутки. Средний уровень истинного ВГД до лечения составлял 20,30±0,35 мм.рт.ст. Как видно из таблицы, на фоне гипотензивного лечения бета-блокатором среднее значение истинного ВГД снизилось на 20,6% от исходного уровня и составило 16,1±0,16 мм.рт.ст. (р 0,05). Было отмечено достоверное улучшение скорости оттока ВВ (увеличение коэффициента легкости оттока) (р 0,05), уменьшение минутного объема ВВ от исходного на 59,2% и снижение КБ (р 0,05).
Пациентам с ПОУГ II стадии (36,7%) были назначены препараты группы аналоги простагландина F2a (латанопрост 0,005%)в комбинации с селективным бета-блокатором (бетаксолол 0,5 %) в режиме двукратного применения. Эффективность гипотензивного действия, основанного на уменьшении продукции ВВ, составила 24,7% от базового уровня: истинное ВГД снизилось от 20,04±0,35 до 15,13±0,23 мм.рт.ст. Так же отмечено: улучшение легкости оттока С (р 0,05), уменьшение минутного объема ВВ и КБ (р 0,05).
Остальные (30,0%) пациентов (ПОУГ III) получали комбинированную терапию 3 гипотензивными средствами (бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, аналоги простагландина F2a). В результате исследования было отмечено эффективное снижение истинного ВГД в 34,6 % от базового уровня (р 0,05). Было выявлено значительное улучшение скорости оттока ВВ (р 0,05), снижение минутного объема ВВ, а также КБ, по сравнению со стартовыми значениями (р 0,05).
При сравнительном анализе данных морфометрии ДЗН, перипапиллярной и центральной зон сетчатки у пациентов 3 группы (ПОУГ I, II, III стадий) с пациентами с сочетанной патологией - 1 группы (ПОУГ I, II, III стадий + ДР и ДМО) выявлены достоверные различия (таблица № 20).
Пациенты 3 группы имеют существенно более значимые количественные и качественные отклонения морфометрических показателей, по сравнению с группой 1 (ПОУГ с ДР и ДМО) и контролем (р 0,05).
При сравнительном анализе толщины сетчатки в макулярной области выявлены достоверно меньшие значения ЦТС у пациентов группы 3 при сравнении с группой 1( ПОУГ с ДР и ДМО), что обусловлено наличием диабетического макулярного отека при сочетанной патологии. Также при ПОУГ III стадии отмечено уменьшение ЦТС по сравнению с группой контроля (р 0,05).
Установлено статистически значимое уменьшение интегрального объема и интегральной площади НРП, средней толщины СНВС в группе 1 и 3 в соответствии со стадийностью глаукомного процесса (р 0,05).
У больных с ПОУГ (3 группа) параметры, отражающие НРП и СНВС, ниже, чем у пациентов с ПОУГ в сочетании с ДР, ДМО, так и в контроле (р 0,05). Статистически большие значения интегрального объема и площади НРП у пациентов с сочетанной патологией (ПОУГ+ДР и ДМО) свидетельствуют об диабетическом отеке нервных волокон зрительного нерва, вследствие транссудации в ткани сетчатки, и о тяжести сопутствующего диабета.