Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .13
1.1 Патогенез СКК .13
1.2 Цели терапии СКК 15
1.3 Консервативная терапия СКК 16
1.4 Применение МКЛ и глазных лекарственных пленок .24
1.5 Физиотерапевтические методы лечения .27
1.6 Экстракорпоральные методы лечения 28
1.7 Хирургическое лечение СКК .29
1.8 Новые тенденции в лечении тяжелой формы СКК 31
1.9 Заключение по обзору литературы 33
Глава 2. Материалы и методы исследования .36
2.1 Характеристика лечебных МКЛ 36
2.2 Разработка оригинальной лечебной МКЛ 36
2.3 Материалы и методы клинического исследования .43
Глава 3. Результаты собственных исследований .56
3.1 Изучение свойств оригинальной лечебной МКЛ 56
3.2 Результаты клинического обследования пациентов до лечения .61
3.3 Результаты лечения пациентов 1-й группы .66
3.4 Результаты лечения пациентов 2-й группы .76
3.5 Результаты лечения пациентов 3-й группы .92
3.6 Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 3-х групп на разных сроках наблюдения 106
Заключение .115
Выводы .122
Практические рекомендации .124
Список литературы 125
- Консервативная терапия СКК
- Разработка оригинальной лечебной МКЛ
- Результаты лечения пациентов 1-й группы
- Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 3-х групп на разных сроках наблюдения
Консервативная терапия СКК
Заместительная терапия. При тяжелых формах СКК слезозаместительные средства (слезозаменители) используются в качестве симптоматической терапии в комбинации с патогенетическими методами лечения. Они предназначены для компенсации водно-муцинового, и липидного слоев слезной пленки. Слезозаменители предотвращают разрыв и повышают стабильность слезной пленки. Использование слезозаменителей способствует снижению выраженности субъективных симптомов, таких как сухость, жжение, раздражение [52]. Для терапии СКК тяжелой степени применяют препараты средней вязкости и гели на основе карбомера. Они обладают тиксотропным свойством, т. е. под влиянием сил сдвига превращаются в жидкость, поэтому быстро распределяются по поверхности глазного яблока и дольше удерживаются на ней (например, офтагель, видисик). Предпочтительны препараты без консервантов (например, визмед-гель), так как последним свойственно токсическое действие на ткани глаза, связанное с разрушением липидного слоя слезной пленки, изменением структуры эпителия роговицы и воздействием на строму и эндотелий роговицы [77]. Оптимальным поверхностно-активным компонентом для лечения СКК являются препараты, содержащие гиалуроновую кислоту, которая стабилизирует прекорнеальную слезную пленку (например, хило-комод, артелак всплеск, окутиарз). Одним из компонентов терапии СКК являются осмопротекторы: левокарнитин и эритритол (например, оптив), а также глицерин (например, катионорм) [6]. Это биологически активные вещества увеличивают концентрацию воды в клетке, не позволяя выйти за ее пределы. В состав осмопротекторов входит кармеллоза натрия, которая имеет свойство лубриканта. Она повышает стабильность слезной пленки и обеспечивает защиту поверхности роговицы [25].
Для лечения СКК также применяют комбинированные препараты, содержащие хондроитин сульфат - сульфатированный гликозаминогликан, который способен удерживать воду на глазной поверхности и предотвращать разрушение тканей за счет блокады действия различных ферментов (например, оквис и стиллавит). Кроме того, хондроитин действует в качестве противовоспалительного, десенсибилизирующего и противоотечного средства [2].
Несмотря на большое разнообразие препаратов данного класса, все слезозаменители требуют частых инстилляций и способствуют лишь кратковременному купированию симптомов раздражения глаз, нередко вызывая ощущение затуманивания зрения [66].
Стимуляторы регенерации и трофики. Для устранения эпителиальных нарушений, таких как эпителиопатия различной степени выраженности, нитчатый и буллезно-нитчатый кератит, применяют стимуляторы регенерации: корнерегель, вита-пос, хилозар-комод, актовегин, солкосерил, 0,01% баларпан, 0,5% тиаминовую мазь. Корнерегель, хилозар-комод содержат декспантенол (провитамин витамина В), который стимулирует синтез коэнзима А в клетках роговичного эпителия, обладает высокой способностью связывать воду [30]. В состав артелака-баланса включен витамин В12, обладающий высокой антиоксидативной активностью, Он способен стимулировать регенерацию эпителия и уменьшать степень выраженности болевого синдрома [92]. В состав 0,01% баларпана входят гликозоаминогликаны, которые поглощают ультрафиолетовые лучи, повышают устойчивость соединительной ткани роговицы к коллагенолитическим агентам, а также связывают большое количество воды [24]. Солкосерил и актовегин – дериваты крови молочных телят, стимулируют регенерацию поврежденной роговицы [10]. Вита-пос, восполняя дефицит витамина А, способствует усилению процессов роста и дифференцировки эпителиальных клеток. Его следует использовать с осторожностью из-за возможного развития аллергической реакции [25]. Таким образом, применение данных препаратов ускоряет процессы эпителизации дефектов роговицы, уменьшает выраженность роговичного синдрома, но не является патогенетически направленным лечением. При отмене эпителизирующей терапии через некоторое время вновь появляются признаки ксероза.
Противовоспалительная терапия.
ЦиА выделен из гриба Tolypocladium inflatum. Он является мощным селективным иммуносупрессором, хорошо изученным при системном применении. У больных СКК ЦиА, применяемый местно, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [81]. Механизм действия ЦиА основан на подавлении дефосфорилирования кальциневрина в цитоплазме клеток, предотвращении транслокации ядерного фактора активации Т-клеток [41, 53]. Будучи селективным иммуносупрессором, он не ухудшает фагоцитарной активности и миграционной способности ретикулоэндотелиальной системы [44, 45, 71, 76]. ЦиА предотвращает патологический апоптоз клеток секреторного эпителия, снижает экспрессию таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, TNF-alpha, IFN-gama, а также фактора роста Т-клеток [44, 71, 76, 132] В результате уменьшается продукция антител и активация макрофагов. Препятствуя миграции новых лимфоцитов в конъюнктиву, ЦиА способствует затуханию воспалительного процесса [109]. Эффект ЦиА является обратимым.
Из-за низкой растворимости в воде (27,67 г/мл при 25С) ЦиА в офтальмологии используют в виде глазных капель, представленных масляно водянистой анионной эмульсией с концентрацией 0,05% - препарат «Рестасис» (Allergan, США). Рекомендуемый режим инстилляций препарата в конъюнктивальную полость – 2 раза в день. Он соответствует суточной дозе ЦиА 0,057 мг [109]. Клинический эффект при регулярном 2-кратном местном применении 0,05% ЦиА развивается через 3–6 месяцев, что обусловлено подавлением активации и уменьшением количества Т-лимфоцитов в конъюнктиве и слезной железе [53,109]. Длительные систематические инстилляции ЦиА уменьшают интенсивность апоптоза эпителиальных клеток и повышают плотность бокаловидных клеток в бульбарной конъюнктиве [7]. После применения 0,05% ЦиА в течение 6 месяцев зафиксировано значительное снижение уровня ИЛ-6 в биоптатах конъюнктивы, уменьшение числа клеток, экспрессирующих маркеры активации лимфоцитов CD11a и HLA-DR [35].
Вследствие уменьшения амплитуды воспалительного процесса ЦиА способствует восстановлению суббазальных нервов роговицы, что приводит к улучшению чувствительности роговицы [80]. Также отмечено достоверное уменьшение выраженности субъективных ощущений, оцененных по индексу поражения глазной поверхности OSDI [74] и объективных симптомов СКК на фоне повышения стабильности слезной пленки и увеличения объема слезопродукции [48]. По мнению некоторых авторов, данная концентрация ЦиА является недостаточной для достижения быстрого клинического эффекта [35,34,102]. С положительным эффектом были предприняты попытки использования ЦиА с большей концентрацией: 0,5, 1 и 2%. Однако высокая концентрация ЦиА и масляная основа препарата создавали предпосылки для развития ряда побочных эффектов: замедления эпителизации роговицы, образования эпителиопатии, аллергической и токсической реакций. [20, 102]. В 2016 г. в некоторых европейских страна был зарегистрирован препарат «Айкервис» (Santen Oy), представляющий катионную эмульсию ЦиА с концентрацией 0,1%. Катионная эмульсия обеспечивает более длительный контакт ЦиА с глазной поверхность, по сравнению c анионной эмульсией (препарат «Рестасис»). Режим дозирования 0,1% ЦиА составляет 1 раз в сутки [40]. По результатам проведенных многоцентровых рандомизированных исследований по изучению безопасности и эффективности 0,1% ЦиА выраженный клинический эффект у большинства пациентов был отмечен через 6 месяцев регулярного использования препарата [40,79]. При сравнении результативности рестасиса и айкервиса по основным диагностическим тестам СКК, значимой статистической разницы выявлено не было, а при оценке переносимости препаратов большинство исследуемых отдавали предпочтение катионной эмульсии ЦиА [78].
Отсроченный эффект локального применения ЦиА с разной концентрацией связан с тем, что при инстилляции препарата в конъюнктивальный мешок более 95% его объема попадает в системный кровоток путем трансназальной или трансконъюнктивальной абсорбции [94]. Для повышения биодоступности ЦиА было проведено большое количество исследований, направленных на создание удобной формы выпуска препарата с замедленным высвобождением лекарственного вещества [31, 75, 76]. Были разработаны субконъюнктивальные имплантаты на силиконовой основе, способные непрерывно выпускать ЦиА в течение нескольких лет [43], окклюдеры слезных точек из рНЕМА, являющихся резервуаром для ЦиА [64], линзы, насыщенные ЦиА [94], глазные лекарственные пленки из сополимера полиакриламида, насыщенные ЦиА [22]. Но каждый из представленных способов доставки ЦиА имел свои недостатки или был недостаточно изучен, поэтому не получил широкого применения в клинической практике.
Разработка оригинальной лечебной МКЛ
Нами была разработана новая оригинальная модель МКЛ, в которой можно депонировать разные лекарственными вещества, в том числе 0,05% ЦиА (патент на полезную модель RU 2612121). За основу брали описанную выше модель МКЛ. Линзы изготавливали в стерильных условиях методом сферотокарного точения лазерным инструментом в оптической группе отдела рефракционных нарушений ФГБНУ «НИИ глазных болезней». Депо получали методом объемной деструкции гравировальным газовым СО2-лазером на длине волны 10,6 мкм, мощностью излучения 30 Вт. Для получения одного депо использовали 45 импульсов в одной точке с мощностью излучения 3 Вт. Режим воздействия на вещество контактной линзы был подобран эмпирически. При этом, в результате возникновения контролируемой кавитации в толще МКЛ формируется губчатая цилиндрическая структура (единичное депо) с задаваемым внешним диаметром и состоящая из связанных друг с другом плоских микроразрывов в силикон-гидрогеле. Стерильную МКЛ с пустыми депо помещали в емкость с лекарственным веществом и отправляли в колокол вакуумной установки. Лекарственное вещество загружали в депо МКЛ в течение двух циклов откачки-напуска продолжительностью по 20 сек., откачивая давление до 2600 Па. После этого МКЛ с заполненными лекарственным веществом депо отмывали деионизированной водой от остатков лекарства. Насыщенные МКЛ повторно стерилизовали, замачивая в дезинфицирующем растворе для контактных линз (Renu, Bausch and lomb), и помещали в буферный раствор до востребования.
В качестве непрозрачного липофильного препарата в экспериментах использовали эмульсию 0,05 % ЦиА (Рестасис, Allergan, США). Использовали модель лечебной МКЛ с 630 депо, расположенными на наружной или внутренней поверхности МКЛ и заполненными 0,05 % ЦиА.
Массу лекарственного препарата, загруженного в линзу, измеряли на электронных весах (Sartorius GMBH, Германия).
Оценку динамики выхода лекарственного препарата из насыщенной линзы проводили методом конверсионной спектрометрии по оригинальной методике. Для оценки абсолютного содержания лекарственного вещества к нему добавляли фотоустойчивый флюорофор GeP640 (в разведении 1 : 40) [120].
Определение наличия лекарственного препарата в буферных растворах проводили совместно с Ярцевым С.Д. на базе Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием (ВЭЖХ-УФ) (high performance liquid chromatography, UV detection, HPLC-UV). Эксперимент выполняли на хроматографе Agilent 1200 с диодно-матричным детектором. Детектирование осуществляли на длине волны 214 нм. Для разделения использовали хроматографическую колонку Zorbax SB-C18 (2,1 х 150 мм, диаметр частиц сорбента 3,5 мкм). Элюирование проводили в изократическом режиме, в качестве подвижной фазы использовали буферный раствор (Renu, Bausch and lomb). Общее время анализа составила 3,5 мин, скорость потока - 2 мл/мин, объем вводимой пробы 20 мкл.
Разработанная модель линзы представляет собой диск с прозрачным оптическим центром. Она имеет несквозные депо на периферии с внутренней или наружной стороны, заполненные лекарственным веществом. За счет прозрачного оптического центра возможно насыщение линзы лекарственными веществами с любой оптической плотностью, что расширяет арсенал применяемых лечебных средств, одновременно позволяя сохранить высокие зрительные функции. Депо расположены на наружной или на внутренней поверхности МКЛ в зависимости от анатомической локализации патологического процесса. При поражении век и тарзальной конъюнктивы используют МКЛ с наружным расположением депо. Количество депо (от 50-750 штук) определяется необходимой концентрацией лекарственного препарата. Депо располагаются в виде сетки за исключением оптического центра, благодаря чему возможно не только максимально использовать поверхность МКЛ, но и увеличить объем депонированного вещества. При поражении бульбарной конъюнктивы, роговицы, склеры и подлежащих тканей возможно размещение депо в кольцевидных углублениях шириной по 1,0 мм, проходящих на периферии с внутренней стороны МКЛ.
Количество кольцевидных углублений с встроенными депо (от 50 до 300 штук) может варьировать от 1 до 3, в зависимости от необходимой концентрации лекарственного вещества. Размещение депо в кольцевидных углублениях исключает возможность раздражения микронасечками поверхности эпителия конъюнктивы при расположении их на внутренней поверхности линзы. На рисунке 1 представлено схематическое изображение лечебной МКЛ с депо на наружной поверхности линзы, где 1- фаска; 2- депо, заполненные лекарственным веществом. На рисунке 2 - лечебная МКЛ с депо на внутренней поверхности линзы, где 1- фаска; 2- депо, заполненные лекарственным веществом. 3 кольцевидное углубление с депо на внутренней поверхности МКЛ.
Каждое депо, диаметром 100 мкм при глубине 30-40 мкм, представляет собой губчатую цилиндрическую объемную структуру, состоящую из связанных микроразрывов, частично открывающихся на ее поверхности. Видимые размеры микроразрывов (по данным сканирующей электронной микроскопии) находятся в диапазоне от 5 до 10 мкм при зиянии от 500 нм до 4 мкм, показаны на рисунке 3
Расположение депо в виде сетки не деформирует форму и поверхность МКЛ, а механизм депонирования в тонкой губчатой структуре, исключает самопроизвольное выделение лекарственного вещества из линзы, позволяя загрузить достаточное количество лекарственного препарата в МКЛ.
Локализация депо на наружной или на внутренней поверхности МКЛ в зависимости от локализации патологического процесса позволяет более целенаправленно и дозировано доставлять лекарственный препарат в пораженную ткань. (рисунок 4)
После надевания насыщенной лекарственным препаратом МКЛ на глаз пациента лекарство выходит из линзы под действием давления век при моргании, которое составляет 3-20 мм рт.ст. Концентрация лекарственного средства на глазной поверхности зависит от количества депо и частоты моргания. Это позволяет эффективно использовать лечебную МКЛ в течение 7 - 14 дней до полного опорожнения депо. Для пролонгации терапии возможно повторное насыщение той же МКЛ лекарственным веществом.
Внешний вид МКЛ с депо на наружной поверхности представлен на рисунке 5, на внутренней – на рисунке 6.
Результаты лечения пациентов 1-й группы
После назначения больным 2-х кратных ежедневных инстилляций 0,05 % ЦиА в 27 % случаев (8 глаз) пациенты предъявляли жалобы на жжение и дискомфорт в глазах после закапывания препарата, которые уменьшались после использования слезозоменителей. Данные жалобы самостоятельно купировались в период от 1 до 2 недель. Все пациенты 1-й группы (30 глаз) продолжили лечение по предложенной схеме.
Через 1 месяц от начала лечения у пациентов 1-й группы статистически значимых изменений по данным основного офтальмологического обследования, специальных методов исследования, функциональных тестов отмечено не было.
Через 3 месяца от начала терапии наметилась слабая положительная динамика. Показатели осмолярности слезы снизились и находились в диапазоне от 275 до 380 с медианой 289 mOsms/L. Статистически значимых изменений со стороны других функциональных показателей не было установлено. По результатам HRT роговицы зафиксировали уменьшение отечности роговицы: в слое крыловидных клеток отек зафиксировали в 17 % случаев (5 глаз), в строме – в 27 % случаев (8 глаз). Констатировали отсутствие дегенеративных изменений эндотелия, уменьшение количества лейкоцитов и клеток Лангерганса в роговице: лейкоциты визуализировали в 27 % случаев (8 глаз), клетки Лангерганса – в 40 % случаев (12 глаз) (рисунок 23).
При анализе данных ОКТ на фоне терапии была отмечена неполная эпителизация дефектов роговицы, отечность роговицы в 23 % случаев (7 глаз). (рисунок 24).
Появление единичных бокаловидных клеток разной степени зрелости, наличие участков дистрофически измененного эпителия по данным импрессионно-цитологического исследования свидетельствовало о стадии субкомпенсации у больных на фоне инстилляций препарата в течение 3 месяцев (рисунок 25).
Через 6 месяцев от начала лечения были установлены изменения как клинической картины и результатов функциональных тестов, так и данных HRT роговицы. Отмечали повышение остроты зрения в среднем на 0,1 ± 0,05 с медианой 0,9, увеличение показателей теста Ширмера I до 6,0 ± 0,7мм, пробы Норна - до 5,8 ± 0,9 с, уменьшение степени окрашивания роговицы и конъюнктивы витальными красителями по Оксфордской шкале до 1,3 ± 0,6 баллов, индекса OSDI до 39,3 ± 10,1 баллов. Зафиксировали незначительное увеличение ширины глазной щели до 6,9 ± 0,4 мм (р 0,05). Осмолярность слезы варьировала в диапазоне 275,0 – 330,0 с медианой 287,3. При анализе данных HRT роговицы у 100 % пациентов (30 глаз) не обнаружено лейкоцитарной инфильтрации, микродепозитов в строме, отека роговицы, дегенеративных изменений эндотелия. Полиморфизм эпителиальных клеток был выявлен в 37 % случаев (11 глаз), клетки Лангерганса – в 13 % случаев (4 глаза), повышенная извитость суббазальных нервов – в 10 % случаев (3 глаза). При анализе результатов ОКТ была отмечена полная эпителизация дефектов роговицы у 100% пациентов (30 глаз). Увеличение базальной слезопродукции подтверждали данными лакримальной менискометрии: глубина нижнего слезного мениска находилась в диапазоне от 8 мкм до 125 мкм с медианой 76 мкм (рисунок 26).
Через 1 год на фоне продолжающихся инстилляций 0,05 % ЦиА достигнутый клинический эффект сохранялся. Дальнейшие положительные изменение основных показателей были статистически недостоверными по сравнению с данными после 6 месяцев лечения. На протяжении всего периода наблюдения значения pH свободной слезной жидкости варьировали в диапазоне нормальных значений (6,40 – 6,82 ед. pH). Динамика основных показателей на различных сроках лечения у пациентов 1-й группы представлены в таблице 1.
Клинический пример 1.
Пациентка Л, 1961 г.р. обратилась в НИИ Глазных болезней с жалобами на нестабильность зрения, покраснение глаз, ощущение дискомфорта и сухости в глазах. Из анамнеза известно, что данные жалобы беспокоят более 3 лет.
Страдает болезнью Шегрена 2 года, находится под наблюдением ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии имени В.А. Насоновой», получает общую терапию: внутрь преднизолон 4мг в день, в/м циклофосфан по 200 мл 1 раз в 2 недели. В течение 2 лет в виде инстилляций применяла различные слезозаменители, репаративные средства, нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды с кратковременным улучшением состояния.
Офтальмологический статус: светобоязнь и блефароспазм, гиперемия конъюнктивы, кератопатия, нитчатый кератит (рисунок28). Острота зрения обоих глаз была снижена (максимальная 0,8 с коррекцией). Ширина глазных щелей составила 7 мм. По данным теста Ширмера I секреция была равна 4 мм с двух сторон, рефлекторный компонент снижен до 2 мм. Проба Норна: 3с на обоих глазах. Осмолярность слезы: 333 mOsms/L на правом глазу и 338 mOsms/L на левом. При проведении теста с витальным красителям выявили окрашивание эпителия роговицы флюоресциином по всей поверхности, а конъюнктивы в экспонируемой зоне с носовой и височной сторон, что по Оксфордской шкале соответствовало 4 баллам. Оценка степени тяжести СКК по индексу OSDI составила 76 баллов. По данным ОКТ в роговице обнаружили эпителиальные дефекты глубиной до 8 мкм. Глубина нижнего слезного мениска составила 15 мкм на обоих глазах. При проведении HRT роговицы выявили полиморфизм и повышенную десквамацию эпителия, повышенную извитость субэпителиальных нервов, клетки Лангерганса и лейкоциты, отек и микродепозиты в строме. Анализ импрессионно-цитологического исследования конъюнктивы показал плоскоклеточную трансформацию покровного эпителия, зерна кератогиалина в цитоплазме, отсутствие бокаловидных клеток.
Сравнительный анализ результатов лечения пациентов 3-х групп на разных сроках наблюдения
Результаты проводимого лечения у пациентов 3-х групп были графически оценены по основным параметрам на разных сроках.
На рисунке 52 графически представлен статистический анализ результатов оценки показателей теста Ширмера I до лечения и на разных сроках наблюдения у пациентов 3-х групп. Показано среднее значение признака с учетом стандартного отклонения.
При статистическом анализе было установлено, что значения теста Ширмера I достоверно увеличивались к 3 месяцу после начала лечения только у пациентов 3-й группы, использующих оригинальную МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА. Через 6 месяцев от начала лечения статистически значимое увеличение показателей теста Ширмера I отмечали у пациентов 1-й и 2-й групп, а так же дальнейшее увеличение у пациентов 3-й группы. Изменение признака у пациентов 1-й и 2-й групп между 6-м и 12-м месяцами, а также у пациентов 3-й группы между 3-м, 6-м и 12-м месяцами после начала лечения не были статистически достоверны. Значения теста Ширмера I до лечения и к 12-ти месяцам после начала лечения достоверно увеличивались у всех пациентов (90 глаз).
На рисунке 53 графически представлен статистический анализ результатов оценки показателей пробы Норна (времени разрыва слезной пленки) до лечения и на разных сроках лечения у пациентов 3-х групп. Показано среднее значение признака с учетом стандартного отклонения.
При статистическом анализе было установлено, что значения пробы Норна у пациентов 3-й группы, использующих оригинальную МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА, достоверно увеличивались уже к 1 недели после начала лечения. Через 1 месяц от начала терапии зафиксировали статистически значимое увеличение показателей пробы Норна у пациентов 2-й группы, а у пациентов 3-й группы признак продолжал увеличиваться. Через 3 месяца от начала лечения статистически значимое увеличение показателей пробы Норна отмечали у пациентов 2-й группы, у пациентов 1-й группы показатель не изменился, а у пациентов 3-й группы признак продолжал увеличиваться. На 6-м и 12-м месяцах наблюдения был отмечен рост показателя у всех пациентов (90 глаз).
На рисунке 54 графически представлен статистический анализ результатов оценки показателей осмолярности слезы до лечения и на разных сроках лечения у пациентов 3-х групп. Показана медиана признака, разброс значений от максимального до минимального.
Через 1 неделю после начала лечения отмечали статистически значимое уменьшение показателей осмолярности слезы только у пациентов 3-й группы. Через 1 месяц лечения зафиксировали статистически значимое уменьшение признака у пациентов 2-й группы и дальнейшее снижение у пациентов 3-й группы. Через 3 месяца от начала терапии было установлено статистически значимое уменьшение показателей осмолярности у пациентов 1-й группы, дальнейшее снижение у пациентов 2-й группы, у пациентов 3-й группы динамика была незначительна. Изменения признака у пациентов 3-х групп между 3-м, 6-м и 12-м месяцами после начала лечения не были статистически достоверны. Показатели осмолярности слезы до лечения и к 12-ти месяцам после начала лечения достоверно уменьшались у всех пациентов (90 глаз).
На рисунке 55 графически представлен статистический анализ результатов окрашивания роговицы и конъюнктивы, оцененные в баллах по Оксфордской шкале, до лечения и на разных сроках лечения у пациентов 3-х групп. Показано среднее значение признака с учетом стандартного отклонения.
При статистическом анализе было установлено, что степень окрашивания роговицы и конъюнктивы, оцененная по Оксфордской шкале, у пациентов 3-й группы достоверно уменьшалась уже через 1 неделю после начала лечения. Через 1 месяц от начала терапии зафиксировали статистически значимое уменьшение признака у пациентов 2-й группы, у пациентов 3-й группы признак так же продолжал уменьшаться. Через 3 месяца от начала лечения статистически значимое уменьшение степени окрашивания эпителия отмечали у пациентов 1-й группы, у пациентов 2-й группы признак продолжал немного уменьшаться, а у пациентов 3-й группы показатель практически не изменился. На 6-м и 12-м месяцах наблюдения было отмечено дальнейшее снижение признака у пациентов 1-й группы, а у пациентов 2-й и 3-й групп изменений отмечено не было.
На рисунке 56 графически представлен статистический анализ результатов оценки глубины нижнего слезного мениска до лечения и на разных сроках лечения у пациентов 3-х групп. Показана медиана признака, разброс значений от максимального до минимального.
При статистическом анализе было установлено, что глубина нижнего слезного мениска достоверно увеличивалась к 3 месяцу после начала лечения только у пациентов 3-й группы, использующих оригинальную МКЛ с депонированным 0,05 % ЦиА. Через 6 месяцев от начала лечения статистически значимое увеличение глубины слезного мениска отмечали у пациентов 1-й и 2-й групп, а так же дальнейшее увеличение у пациентов 3-й группы. Изменение признака у пациентов 3-х групп между 6-м и 12-м месяцах после начала лечения не были статистически достоверны. Глубина нижнего слезного мениска до лечения и к 12-ти месяцам после начала лечения достоверно увеличивались у всех пациентов (90 глаз).
В таблице 4 представлен сравнительный анализ оценки HRT роговицы до начала терапии и на разных сроках лечения у пациентов 3-х групп. Данные представлены в процентах, рассчитанных по встречаемости признака в каждой группе пациентов.