Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиология и факторы риска окклюзии вен сетчатки 13
1.2. Современное представление о патогенезе макулярного отека при окклюзии вен сетчатки .17
1.3. Клинико-морфологические особенности макулярного отека при окклюзии вен сетчатки 20
1.4. Лечение макулярного отека при окклюзии вен сетчатки 23
1.4.1. Интравитреальное введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов .24
1.4.2. Интравитреальное введение глюкокортикостероидов 27
1.4.3. Комбинированное лечениемакулярного отека при окклюзии вен сетчатки (интравитреальное введение препаратов и лазеркоагуляция сетчатки) .30
Глава 2. Материал и методы 33
2.1. Материал исследования и характеристика групп пациентов .33
2.2. Методы исследования пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки 36
2.2.1. Офтальмологические методы исследования 36
2.2.2. Методика интравитреального введения ранибизумаба 39
2.2.3. Иммунологические методы исследования 40
2.2.4. Изучение влияния факторов риска на развитие и течение макулярного отека при окклюзии вен сетчатки на фоне интравитреального введения ранибизумаба .41
2.2.5. Статистическая обработка результатов .42
Глава 3. Клинико-морфометрическая характеристика макулярного отека при окклюзии вен сетчатки 45
Глава 4. Особенности системной и локальной продукции ангиогенных и провоспалительных факторов при макулярном отеке вследствие окклюзии вен сетчатки .58
4.1. Особенности системной и локальной продукции ангиогенных и провоспалительных факторов при макулярном отеке вследствие окклюзии вен сетчатки 58
4.2. Особенности системной и локальной продукции ангиогенных и провоспалительных факторов при макулярном отеке в зависимости от локализации окклюзии вен сетчатки .61
4.3. Особенности системной и локальной продукции ангиогенных и провоспалительных факторов в зависимости от морфологических особенностей макулярной зоны при окклюзии вен сетчатки .62
Глава 5. Изучение эффективности антиангиогенной терапии макулярного отека при окклюзии вен сетчатки .66
5.1. Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки 66
5.2. Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба в зависимости от морфологических особенностей макулярной зоны у пациентов с окклюзией вен сетчатки 75
5.3. Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки в зависимости от компенсации артериальной гипертензии 80
5.4. Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома .85
5.5. Определение вероятности развития макулярного отека и прогнозирование его течения на фоне антиангиогенной терапии у пациентов с окклюзией вен сетчатки 89
Заключение 105
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы 119
- Эпидемиология и факторы риска окклюзии вен сетчатки
- Клинико-морфометрическая характеристика макулярного отека при окклюзии вен сетчатки
- Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки
- Определение вероятности развития макулярного отека и прогнозирование его течения на фоне антиангиогенной терапии у пациентов с окклюзией вен сетчатки
Эпидемиология и факторы риска окклюзии вен сетчатки
По данным зарубежных исследований распространенность окклюзии вен сетчатки среди населения Соединенных Штатов Америки, Европы, Азии и Австралии составляла примерно 5,2 на 1000 человек и варьировала в зависимости от расовой принадлежности и возраста пациентов [82, 203]. Так, у лиц монголоидной расы частота встречаемости окклюзии вен сетчатки составила 5,7 на 1000 человек, среди латиноамериканцев - 6,9 на 1000 человек. Среди белого населения окклюзия вен сетчатки была выявлена несколько реже - 3,7 на 1000 человек, среди чернокожего населения – 3,9 на 1000 человек [203]. Распространенность заболевания на 1000 человек по возрастным группам выглядит следующим образом: 1,62 – «30-39 лет», 1,65 – «40–49 лет», 6,78 – «50–59 лет», 10,82 – «60–69 лет», 15,03 – «70–79 лет», 17,29 – более 80 лет. Клинические исследования, проведенные в Северо-Западном регионе России в 2000 году, показали, что окклюзия вен сетчатки чаще наблюдалась у лиц старше 60 лет – 74%. В возрастной группе до 40 лет ретинальная венозная окклюзия встречалась в 1%, а в 41 - 60 лет – в 25% случаев. Также авторами была отмечена тенденция к «омоложению» заболевания. Так, в 2009 году распределение пациентов по указанным возрастным группам составило 59%, 2% и 39% соответственно [48].
Окклюзия вен сетчатки является социально значимым заболеванием ввиду возможной инвалидизации пациентов вследствие снижения зрительных функций и развития неоваскулярных осложнений. По данным социально-гигиенического исследования статистических показателей инвалидности в различных регионах Российской Федерации за 2002-2008 гг. определено, что патология сетчатки и зрительного нерва занимает второе место в структуре инвалидности по зрению среди взрослого населения [44]. Кроме того, по результатам некоторых ретроспективных исследований определено, что перенесенная ретинальная венозная окклюзия может быть предиктором таких заболеваний, как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения [163]. В некоторых исследованиях определено, что у пациентов с перенесенной в анамнезе ретинальной венозной окклюзией показатели смертности выше, чем в группе контроля [77, 211, 222, 229].
Как известно, окклюзия вен сетчатки – полиэтиологическое заболевание, развитие которого связано с действием как системных, так и местных факторов риска. Одним из факторов риска ретинальной венозной окклюзии является возраст. Так, по данным разных авторов, средний возраст пациентов с окклюзией вен сетчатки в среднем составляет 59,3-69,6 лет [155, 170], причем заболеваемость выше в группе лиц старше 65 лет [82, 203].
Результаты исследования о влиянии пола на частоту развития окклюзии вен сетчатки носят противоречивый характер. По данным зарубежных авторов ретинальная венозная окклюзия чаще развивается у мужчин [170, 208, 216]. В российских публикациях несколько чаще заболевание регистрировалось у женщин [48, 56, 58].
Установлено, что среди системных факторов риска окклюзии вен сетчатки первое место занимает артериальная гипертензия, которая, по данным разных авторов, встречается в 73-89% случаев [42, 69, 165, 170, 193]. При ретроспективном анализе данных пациентов с сопутствующей АГ выявлено, что окклюзия вен сетчатки чаще развивалась при некомпенсированной АГ [193] при среднем уровне систолического АД 158-169 мм.рт.ст. [149, 170], диастолического АД – 88-97 мм.рт.ст. [55, 170]. Также установлено, что неосложненная АГ увеличивает риск развития окклюзии вен сетчатки на 36%, а сочетание АГ с поражением органов-мишеней - на 92% в сравнении с пациентами, у которых данные изменения отсутствовали [155, 179, 216, 220].
В ряде исследований установлено, что наличие в анамнезе цереброваскулярных заболеваний может увеличивать риск развития окклюзии вен сетчатки [82, 179, 208, 211, 216]. По данным некоторых авторов, наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов с ретинальной венозной окклюзией встречалось в 4,5-35,1% случаев [69, 229], ишемической болезни сердца - у 22,2-52,3% [69, 87], инфаркта миокарда – у 3,9-13,6% пациентов [69, 93, 229].
На сегодняшний день доказана роль нарушения липидного обмена в патогенезе окклюзий вен сетчатки [8, 69, 155, 170, 179, 211]. По данным некоторых авторов дислипидемия встречается у 64,6-72,8% пациентов с ретинальной венозной окклюзией [165, 170]. По данным липидограммы у пациентов с окклюзией вен сетчатки выявлено повышение содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, снижение липопротеинов высокой плотности [8, 47, 69, 170]. Кроме того, по данным некоторых исследований, у 55-75% пациентов с окклюзией вен сетчатки определялось атеросклеротическое повреждение брахиоцефальных сосудов по результатам ультразвуковой доплерографии [165, 170].
Другим важным фактором риска развития окклюзии вен сетчатки является гипергликемия [48, 154, 155, 165, 170, 179, 208, 211, 216, 236]. Повышение уровня глюкозы приводит к активации альтернативного пути ее утилизации – полиолового с последующим накоплением в крови сорбитола, что может приводить к повреждению эндотелия сосудов с развитием его дисфункции [161, 197, 219]. По данным разных авторов гипергликемия у пациентов с окклюзией вен сетчатки встречается в 8,6-34,1% случаев [48, 69, 170]. Также установлено, что неосложненный сахарный диабет не связан с повышением риска развития окклюзии вен сетчатки, а сахарный диабет с поражением органов-мишеней значительно увеличивает возможность развития ретинальной венозной окклюзии [155, 179, 216].
По результатам некоторых исследований выявлено, что у пациентов с окклюзией вен сетчатки в 37,4% встречается сочетание различных факторов риска, объединенные в понятие метаболический синдром [155, 216]. Метаболический синдром – это патогенетически взаимосвязанная совокупность системных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующаяся увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемией, которые вызывают нарушение углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальную гипертонию [45]. По данным некоторых авторов определено, что увеличение количества факторов риска, объединенных в метаболический синдром, прямо пропорционально повышает риск развития ретинальной венозной окклюзии [155, 179]. Диагностика метаболического синдрома проводится на основании рекомендаций по ведению больных с метаболическим синдромом [45]. Достоверным метаболический синдром считается при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 дополнительных. Основной критерий:
- центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин.
Дополнительные критерии:
- уровень АД 140 и 90 мм.рт.ст. или лечение антигипертензивными препаратами;
- повышение уровня триглицеридов ( 1,7 ммоль/л);
- снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности ( 1,0 ммоль/л у мужчин; 1,2 ммоль/л у женщин);
- повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности 3,0 ммоль/л;
- нарушенная толерантность к глюкозе - повышенный уровень глюкозы плазмы через 2 часа после нагрузки 75 г безводной глюкозы при пероральном глюкозотолерантном тесте 7,8 и 11,1 ммоль/л, при условии, что уровень глюкозы плазмы натощак составляет менее 7,0 ммоль/л;
- нарушенная гликемия натощак - повышенный уровень глюкозы плазмы натощак 6,1 и 7,0 ммоль/л, при условии, что глюкоза плазмы через 2 часа при пероральном глюкозотолерантном тесте составляет менее 7,8 ммоль/л;
- комбинированное нарушение нарушенная гликемия натощак / нарушенная толерантность к глюкозе - повышенный уровень глюкозы плазмы натощак 6,1 и 7,0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 часа при пероральном глюкозотолерантном тесте 7,8 и 11,1 ммоль/л.
К другим системным факторам риска окклюзии вен сетчатки относят избыточную масса тела, злоупотребление алкоголем, курение, приступы мигрени, прием некоторых лекарственных препаратов, гиперкоагуляцию, гипофибринолиз, гипергомоцистеинемию, ревматические заболевания, патологию кроветворной, иммунной системы [14, 47, 49, 51, 54, 60, 78, 82, 117, 157, 170, 184, 208, 216, 235].
Среди местных невоспалительных факторов риска первое место занимает первичная глаукома, которая, по данным разных авторов, встречается в 7,7-19,1% случаев [151, 154, 155, 170, 191, 208, 216]. Механическое воздействие повышенного ВГД, вызывая деформацию решетчатой пластинки, может приводить к сдавлению ЦВС в этой зоне, тем самым повышая риск тромбообразования [191]. По данным некоторых исследований средний уровень ВГД у пациентов с окклюзией вен сетчатки и сопутствующей глаукомой составлял 20,8-25,4 мм.рт.ст. [20, 25, 170].
Также к развитию окклюзии вен сетчатки предрасполагает короткая передне-задняя ось глаза, друзы зрительного нерва, травмы и внутриглазные оперативные вмешательства [48, 57].
Клинико-морфометрическая характеристика макулярного отека при окклюзии вен сетчатки
Основными жалобами пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки было резкое снижение зрения, появление «пятна» в поле зрения, нередко связанное с предшествующим повышением АД, психоэмоциональными нагрузками. В 1% случаев активных жалоб со стороны органа зрения не предъявлялось, однако, были предвестники развития заболевания в виде кратковременного затуманивания зрения. В данном случае окклюзия верхненосовой ветви ЦВС была выявлена случайно на профилактическом осмотре по поводу сердечно-сосудистой патологии.
По данным визометрического исследования установлено, что среди обследуемых нами пациентов МКОЗ варьировала от 0,01 до 0,5, медиана составила 0,1 [0,05; 0,2]. Подробно данные МКОЗ представлены на рисунке 3.1.
Как изображено на рисунке 3.1, МКОЗ 0,1 была диагностирована у 68 (65%), «0,2-0,3» - у 29 (27%), «0,4-0,5» - у 8 (8%) пациентов.
При изучении данных визометрического исследования в зависимости от локализации окклюзии установлено, что у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС МКОЗ составила 0,07 [0,03; 0,1], у пациентов с окклюзией ветвей ЦВС - 0,1 [0,09; 0,3] (рисунок 3.2).
Как изображено на рисунке 3.2, у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС, МКОЗ была достоверно ниже, чем у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ветвей ЦВС.
При компьютерной периметрии у 80 (90%) пациентов с макулярным отеком были выявлены центральные и парацентральные относительные скотомы, снижение светочувствительности сетчатки в области скотом, причем указанные изменения чаще встречались при окклюзии ЦВС (65%), что может быть связано с большей площадью поражения. При окклюзии ветвей ЦВС указанные изменения были выявлены в 25% случаев.
При биомикроофтальмоскопии в макулярной зоне у всех пациентов была выявлена нечеткость рефлекса, в большинстве случаев - его исчезновение, по мере нарастания отека – видимое утолщение сетчатки в макулярной зоне. В 93% случаев в макулярной зоне определялись интраретинальные геморрагии, которые в большинстве случаев по форме были мелко - и крупноточечные, реже – полосчатые с циркулярной направленностью. В 14% случаев в макулярной зоне были выявлены ватообразные очаги (рисунок 3.3).
По данным спектральной ОКТ установлено, что у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки показатель толщины сетчатки в фовеа варьировал от 331,6 мкм до 965,5 мкм, медиана составила 570,0 [452,0; 691,0] мкм, достоверно превышая контрольные значения парного глаза - 165,0 [162,0; 168,0] мкм (p=0,02, критерий Манна-Уитни). При изучении данных толщины сетчатки в фовеа в зависимости от локализации окклюзии установлено, что у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС толщина сетчатки в фовеа составила 642,5 [507,8; 789,0] мкм, при окклюзии ветвей ЦВС - 550,0 [432,0; 640,0] мкм (рисунок 3.4).
Как изображено на рисунке 3.4, у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС толщина сетчатки в фовеа была достоверно больше, чем при окклюзии ветвей ЦВС.
Объем фовеа у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки варьировал от 0,2 мм3 до 0,7 мм3, медиана составила 0,3 [0,2; 0,5] мм3, достоверно превышая контрольные значения парного глаза - 0,15 [0,1; 0,2] мм3 (p=0,02, критерий Манна-Уитни). При изучении данных объема фовеа в зависимости от локализации окклюзии установлено, что у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС объем фовеа составил 0,5 [0,3; 0,6] мм3, у пациентов с окклюзией ветвей ЦВС - 0,3 [0,2; 0,5] мм3 (рисунок 3.5).
Как изображено на рисунке 3.5, у пациентов с макулярным отеком при окклюзии ЦВС объем фовеа был достоверно больше, чем при окклюзии ветвей ЦВС.
Полученные в результате исследования максимальные показатели толщины сетчатки в фовеа и ее объема у пациентов с окклюзией ЦВС [24, 61] могут быть следствием затруднения оттока по прекапиллярным венулам и выраженным нарушением гематоретинального барьера при поражении ЦВС, обуславливающие высокий отек сетчатки, в том числе и в макулярной зоне [48].
Толщина хориоидеи (комплекс хориокапилляры, слой Саттлера, слой Галлера) у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки составила 249,0 [210,0; 290,0] мкм без статистически значимой разницы от контроля - 210,0 [205,0; 215,0] мкм, что может свидетельствовать о сохранности слоя хориокапиляров при макулярном отеке вследствие окклюзии вен сетчатки, по крайней мере в начале заболевания. Значимой разницы показателей толщины хориоидеи при различной локализации окклюзии установлено также не было: при окклюзии ЦВС толщина хориоидеи составила 262,0 [210,0; 290,0] мкм, при окклюзии ветвей ЦВС - 235,0 [210,0; 282,5] мкм.
При анализе морфологических изменений макулярной зоны нами условно было выделено 3 типа макулярного отека, которые встречались у пациентов с окклюзией вен сетчатки [24]:
- кистовидный макулярный отек (42%), при котором множественные мелкие кистовидные полости локализовались преимущественно во внутреннем ядерном слое, средние и крупные - в наружном ядерном и слое волокон Генле (внутренний отдел наружного ядерного слоя) (рисунок 3.6);
- сочетание кистовидных полостей и отслойки нейроэпителия в макулярной зоне (54%), при котором также множественные мелкие кистовидные полости локализовались преимущественно во внутреннем ядерном, средние и крупные - в наружном ядерном слое (рисунок 3.7);
Наличие ОНЭ, по данным спектральной ОКТ, предположительно может свидетельствовать о скоплении субретинальной жидкости в макулярной зоне. Высота ОНЭ при данном виде макулярного отека варьировала от 75 мкм до 610 мкм, медиана составила 320,0 [120,0; 520,0] мкм. Протяженность ОНЭ занимала от 1,5 мм до 7,5 мм, медиана - 3,6 [1,7; 6,1] мм.
- сочетание диффузного отека и отслойки нейроэпителия в макулярной зоне (4%) (рисунок 3.8).
При таких данных спектральной ОКТ мы наблюдали высокий макулярный отек с толщиной сетчатки в фовеа в пределах 823 мкм – 1012 мкм, с дезорганизацией слоев сетчатки в макулярной зоне, что нередко вызывало затруднение в их дифференцировке. Высота ОНЭ при данном виде отека варьировала от 520 мкм до 610 мкм, протяженность от 3,6 до 7,5 мм. По данным литературы, диффузный макулярный отек может быть следствием гиперпроницаемости всей перимакулярной капиллярной сети, обуславливая максимальную толщину сетчатки в фовеа и диффузный отек всех ее слоев [5].
Распространенность данных типов макулярного отека в зависимости от локализации окклюзии вен сетчатки представлена в таблице 3.1.
Изучение эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки
На первом этапе для определения клинической эффективности интравитреального введения ранибизумаба у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки нами была изучена динамика морфофункциональных изменений в основной группе (n=66) и группе сравнения (n=39). Динамика максимально корригированной остроты зрения представлена в таблице 5.1.
Из данных таблицы 5.1 следует, что у пациентов основной группы после трех инъекций ранибизумаба нами было зарегистрировано достоверное повышение МКОЗ на 0,2 [0,06; 0,4] (p=0,001). Данное повышение МКОЗ оставалось практически на том же уровне до 12 месяцев наблюдения (p0,001) и было значимо больше МКОЗ пациентов группы сравнения, у которых достоверного повышения МКОЗ зарегистрировано не было.
Далее была изучена динамика толщины сетчатки в фовеа в исследуемых группах. Данные представлены в таблице 5.2.
Как следует из таблицы 5.2, у пациентов основной группы после трех инъекций ранибизумаба нами зарегистрировано достоверное снижение толщины сетчатки в фовеа на 130,0 [35,0; 315,0] мкм с сохранением данной тенденции на последующих сроках наблюдения (p 0,001). Через 12 месяцев от начала лечения толщина сетчатки в фовеа отличалась от исходной толщины на 208,0 [77,0; 340,0] мкм (p 0,001). Толщина сетчатки в фовеа на всех сроках наблюдения статистически отличалась от показателей группы сравнения (p 0,05, критерий Манна-Уитни), в которой достоверного снижения толщины сетчатки в фовеа установлено не было.
Аналогично была изучена динамика объема фовеа (таблица 5.3).
Как следует из таблицы 5.3, у пациентов основной группы после трех инъекций ранибизумаба нами зарегистрировано достоверное снижение объема фовеа на 0,2 [0,1; 0,3] мм3 (p 0,001), с сохранением данной тенденции на последующих сроках наблюдения. В группе сравнения достоверного снижения объема фовеа установлено не было. У пациентов основной группы объем фовеа, измеренный на 3-й, 6-й и 12-й месяц наблюдения был достоверно меньше, чем в группе сравнения.
Полученный результат в отношении повышения МКОЗ, снижения толщины сетчатки в фовеа и ее объема [23, 32, 59, 62, 63] подтвержает эффективность интравитреального введения ранибизумаба в лечении макулярного отека при окклюзии вен сетчатки, что и было также доказано в рандомизированных клинических испытаниях [81, 83].
Далее схематично представлено течение макулярного отека у пациентов основной группы на фоне антиангиогенной терапии (рисунок 5.1).
Как изображено на рисунке 5.1, по данным спектральной ОКТ, после трех интравитреальных инъекций ранибизумаба полная резорбция макулярного отека была выявлена нами у 39 (59%) пациентов. Из них отсутствие рецидива макулярного отека было зарегистрировано в 51% случаев (безрецидивное течение), рецидивирующее течение - у 8% пациентов. Рецидив макулярного отека развивался в среднем через 1,6±1,1 месяца от третьей инъекции и был морфологически подобен исходному состоянию макулярной зоны, однако, значимо меньший по высоте (p 0,05). Данным пациентам была выполнена дополнительная интравитреальная инъекция ранибизумаба, после чего у 5% пациентов определялась резорбция макулярного отека, который больше не рецидивировал, а у 3% - сохранялся отек сетчатки в макуле, длительностью более 6 месяцев, несмотря на продолжение антиангиогенной терапии. Рецидив макулярного отека после полной его резорбции, вероятно, был связан с наличием зон периферической ишемии, которые являются постоянным источником провоспалительных цитокинов и фактора роста, индуцируя развитие макулярного отека [71, 84, 183, 205].
У 41% пациентов после трех последовательных инъекций ранибизумаба было зарегистрировано сохранение отека в макуле. Однако отмечено уменьшение количества и размера кистовидных полостей, а также высоты и протяженности ОНЭ (p 0,05). В указанной группе пациентов была выполнена дополнительная инъекция препарата, после чего в 15% случаев наблюдалась резорбция макулярного отека, а в 26% - сохранялся макулярный отек, что требовало продолжения антиангиогенной терапии. Таким образом, у 13 (20%) пациентов макулярный отек сохранялся более 6 месяцев даже на фоне лечения (хроническое течение).
Как изображено на рисунке 5.1, через 12 месяцев от начала лечения у 46 (70%) пациентов макулярный отек отсутствовал, у 20 (30%) – регистрировалось его наличие.
При анализе структурных изменений, по данным спектральной ОКТ, у 19 (29%) пациентов было установлено изменение витреомакулярного взаимоотношения. Так, у 12 (18%) пациентов мы наблюдали частичную отслойку задней гиалоидной мембраны без фиксации в фовеа (рисунок 5.2).
В ряде исследований установлено, что патологическое изменение витреомакулярного взаимоотношения поддерживает воспалительный процесс при сосудистых заболеваниях сетчатки, способствуя развитию неоваскуляризации и хроническому течению макулярного отека [52]. Данный факт может объяснить, что среди пациентов с изменением витреомакулярного интерфейса в нашем исследовании у 9 (45%) макулярный отек сохранялся до 12 месяцев от начала лечения.
При анализе параметров комплекса ганглиозных клеток макулярной зоны на фоне интравитреального введения ранибизумаба значимых изменений как средней толщины комплекса ганглиозных клеток, так и ее значений отдельно по секторам зарегистрировано не было. Однако, процент фокальных потерь ганглиозных клеток через 12 месяцев от начала лечения увеличился в 1,5 раза (от исходного 5,0 [1,0; 11,0]% до 7,5 [1,5; 16,5]%), глобальных потерь – в 2 раза (от исходного 7,0 [3,0; 16,0] до 14,0 [5,0; 26,3]%) (p 0,05, критерий Вилкоксона) (рисунок 5.4) [32, 62, 63].
Определение вероятности развития макулярного отека и прогнозирование его течения на фоне антиангиогенной терапии у пациентов с окклюзией вен сетчатки
На первом этапе с целью определения факторов риска, которые могут оказывать влияние на развитие макулярного отека при окклюзии вен сетчатки, был проведен ретроспективный анализ историй болезни 624 пациентов с ретинальной венозной окклюзией. По данным спектральной ОКТ у 538 (86%) из них был определен макулярный отек, у 86 (14%) пациентов – отека в макулярной зоне зарегистрировано не было. Степень влияния выявленной нами системной патологии на развитие макулярного отека была определена путем вычисления отношения шансов (ОШ). Результаты представлены в таблице 5.16.
Как следует из таблицы 5.16, шанс развития макулярного отека при окклюзии вен сетчатки практически в 5 раз выше у пациентов старше 60 лет, чем в более раннем возрасте. Кроме того, ожирение, дислипидемия в 8 раз и 11 раз соответственно повышают шанс развития макулярного отека. Возрастает вероятность возникновения отека сетчатки в макулярной зоне и при наличии в анамнезе АГ в 21 раз, ИБС – в 4 раза, метаболического синдрома – в 10 раз, глаукомы – в 6 раз. С целью определения совместного влияния факторов риска на развитие макулярного отека при окклюзии вен сетчатки был применен пошаговый логистический регрессионный анализ, в результате которого была получена модель, позволяющая рассчитывать вероятность развития макулярного отека у пациентов с окклюзией вен сетчатки, в случае, когда ретинальная венозная окклюзия не сопровождается развитием отека в макулярной зоне в начале заболевания. В анализ были включены следующие системные и локальные факторы:
- возраст (до и после 60 лет);
- курение (есть/нет);
- избыточная масса тела (есть/нет);
- дислипидемия (есть/нет);
- артериальная гипертензия (есть/нет);
- инфаркт миокарда (есть/нет);
- ИБС, стенокардии напряжения (есть/нет);
- метаболический синдром (МС) (есть/нет);
- глаукома (есть/нет).
В результате пошагового логистического регрессионного анализа были выделены наиболее значимые предикторы развития макулярного отека при окклюзии вен сетчатки. Данные представлены в таблице 5.17.
Если p имеет значение меньше 0,5, то можно предположить, что развитие макулярного отека при окклюзии вен сетчатки не произойдет. Чувствительность логистического регрессионного анализа составила 39,5%, специфичность – 97,8%, безошибочность - 89%.
На втором этапе с целью выявления прогностически значимых исходных морфометрических параметров макулярной зоны, которые могут оказывать влияние на течение макулярного отека на фоне антиангиогенной терапии, был использован расчет отношения шансов (ОШ). Результаты представлены в таблице 5.18.
Как следует из таблицы 5.18, шанс возникновения рецидива макулярного отека после трех последовательных инъекций ранибизумаба в 2,5 раза выше у пациентов с наличием ОНЭ в макулярной зоне, а также в 3-3,5 раза выше при наличии альтерации наружной пограничной мембраны, миоидной, эллипсоидной зон фоторецепторов, комплекса пигментный эпителия/мембрана Бруха, чем у пациентов с отсутствием данных изменений. Данный факт может свидетельствовать о зависимости эффективности интравитреального введения ранибизумаба от исходных морфометрических параметров макулярной зоны.
На третьем этапе с целью определения прогноза течения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки на фоне интравитреального введения ранибизумаба был выполнен дискриминантный анализ. В качестве зависимой переменной было течение макулярного отека: 1 – безрецидивное (отсутствие рецидива макулярного отека после трех последовательных интравитреальных введений ранибизумаба за последующие 9 месяцев наблюдения), 2 – рецидивирующее (возникновение рецидивов макулярного отека, последовавшие за его резорбцией, после трех интравитреальных введений ранибизумаба), 3 – хроническое (длительность отека более 6 месяцев). В качестве независимых переменных были использованы следующие факторы:
Системные и локальные предикторы:
- возраст;
- пол;
- курение (есть/нет);
- избыточная масса тела (есть/нет);
- дислипидемия (есть/нет);
- артериальная гипертензия (есть/нет);
- компенсация артериальной гипертензии (есть/нет);
- инфаркт миокарда (есть/нет);
- ИБС, стенокардии напряжения (есть/нет);
- метаболический синдром (есть/нет);
- глаукома (есть/нет); Морфологические и функциональные изменения:
- исходная МКОЗ;
- исходная толщина сетчатки в фовеа;
- отслойка нейроэпителия в макулярной зоне (есть/нет);
Иммунологические факторы в слезной жидкости и сыворотке крови:
- концентрация VEGF-A;
- концентрация ET-1;
- концентрация IL-1;
- концентрация IL-6;
- концентрация TNF-.
Расчет методом дискриминантных функций значений диагностических коэффициентов позволил выделить 2 значимых показателя для определения прогноза течения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки. Нормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции представлены в таблице 5.19.
Из таблицы 5.19 следует, что значимое влияние на течение макулярного отека при окклюзии вен сетчатки на фоне интравитреального введения ранибизумаба оказывают компенсация уровня АД и концентрация ET-1 в слезной жидкости.
Далее были рассчитаны ненормированные коэффициенты канонической дискриминантной функции. Данные представлены в таблице 5.20.
На основании значений дискриминантных функций была построена территориальная карта, где пациенты распределены в зависимости от характера течения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки на фоне интравитреального введения ранибизумаба: 1 – безрецидивное течение, 2 – рецидивирующее течение, 3 – хроническое течение (рисунок 5.12).
Точность классификации дискриминационного анализа в прогнозе макулярного отека при окклюзии вен сетчатки составила 90,6%.