Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработки
Глаукома занимает лидирующее место в мире среди причин необратимой потери зрения и характеризуется значительной распространенностью, тенденцией к увеличению заболеваемости, трудностями в ранней диагностике и лечении (Лпбман Е.С. и др. 2006, Goldberg I., Fraks F., 1999, Quikley H.A., Broman A.T. 2006).
В настоящее время первичную открытоугольную глаукому (ПОУГ) относят к хроническим нейродегенеративным заболеваниям с прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва, что сопровождается утратой зрительной чувствительности (Tezel G., Wax М.В., 2007). Бесспорным является участие иммунной системы в формировании оптической нейропатии (Курышева Н.И., 2001, Еричев В.П. и др., 2010,, Huang P. et al., 2010, Kimura А., 2011).
У пациентов с глаукомой выявлены увеличение содержания аутоанти-тел к антигенам сетчатки и зрительного нерва (Grus F.N. et al., 2008), дисбаланс популяций Т-лимфоцитов (Рукина Д.А., 2011, Yang J. et al., 2001), активация глиальных клеток в зрительном нерве и сетчатке (Jonson Е.С, Morrison J.C., 2009), высокая экспрессия молекул главного комплекса гистосовмести-мости класса II астроцитами решетчатой пластинки (Whitney N.P. et al., 2009), установлена роль системы комплемента в гибели нейронов (Stasi К. et al., 2006, Stevens B.et al., 2007).
Высказывается гипотеза об аутоиммунном поражении всех соединительнотканных структур глаза: склеры, трабекулярного аппарата, решетчатой пластинки, коллагенового остова хориоидеи, мембраны Бруха (Журавлева А.Н., 2010, Tezel G., Wax М., 2003, Grus F.N.et al., 2007).
В современных публикациях показано значение ряда цитокинов и факторов роста в развитии глаукомы, установлена их роль в механизмах как нейропротекции (Koeberle P.D., 2004, Hendrix S., Nitsch R., 2007, Cheng L.N. et al., 2011), так и нейродегенерации (Ловпаче Д.Н., 2000, Черных В.В. и др., 2011, Amadi-Obi А., 2007). Экспериментально установлена и подтверждена в клинике роль факторов апоптоза (в частности семейства ФНО) в поражении клеток зрительного нерва и развитии ГОН (Слепова О.С. с соавт., 2012, 2013, Морозова Н.С., 2013, Фролов с соавт., 2013, Huang Р., 2010, Kimura А., 2011).
Выявлено повышение концентрации отдельных цитокинов (ИЛ-ір, ФНО-а, ИФ-у, ИЛ-8) во внутриглазной жидкости у больных первичной от-крытоугольной глаукомой (Курышева Н.И., 2001, Черных В.В., 2004, Inatami М. et al., 2001, Malvitte L. et al., 2007). Существует мнение о прогностически неблагоприятном значении длительной гиперпродукции иммунных медиаторов в развитии глаукомы (Hendrix S., Nitsch R. 2007). При анализе интерлей-кинового профиля установлено развитие иммунного ответа по смешанному типу с преобладанием Th-1 (Huang P. et al., 2010), доказано, что нарушение соотношения Thl/Th2 - клеток способствует развитию глаукомной нейропа-
4 тии (Huang P. et al., 2010, Wax M. В., Tezel G, 2009).
Однако большинство работ посвящено развитой и далекозашедшей ПОУГ. У пациентов с начальными проявлениями глаукомы исследование цитокинового статуса практически не проводилось. Не изучена возможность использования цитокинов в ранней доклинической диагностике глаукомного процесса.
Цель работы: определить клинико-патогенетическое значение про- и противовоспалительных цитокинов в развитии первичной открытоугольной глаукомы.
Задачи исследования:
-
Провести анализ первичной заболеваемости и инвалидности первичной открытоугольной глаукомой у лиц, проживающих в Ставропольском крае за период с 2008 по 2012 годы.
-
Изучить содержание провоспалительных (ФНОа, ИЛ-17, ИЛ-ір, ИФ-у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в слезной жидкости и сыворотке крови больных с I и II стадиями первичной открытоугольной глаукомы и подозрением на глаукому.
3. Изучить баланс про- и противовоспалительных цитокинов при первичной открытоугольной глаукоме в зависимости от стадии.
-
Изучить клинико-иммунологические корреляционные взаимосвязи спектра цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИФ-у, ИЛ-17) в слезной жидкости и сыворотке крови с данными оптической когерентной томографии (толщина СНВС, площадь и объем НРП).
-
На основании результатов проведенного исследования цитокинового статуса и данных оптической когерентной томографии выявить диагностические маркеры глаукомы.
Научная новизна Впервые получены данные о распространенности первичной открытоугольной глаукомы на территории Ставропольского края. Зарегистрирован высокий уровень инвалидности по глаукоме в структуре офтальмологической патологии в Ставропольском крае. Впервые проведено параллельное исследование провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-17, ИЛ-ір, ИФ-у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов у больных с начальными проявлениями глаукомы. Показано, что синтез провоспалительных интерлейкинов - ФНО-сс, ИЛ-1(3, ИФ-у в слезной жидкости повышается уже на ранней доклинической стадии глаукомного процесса.
Установлено, что развитие глаукомы сопровождается увеличением в слезной жидкости провоспалительных цитокинов, что может быть важным звеном патогенеза глаукомного процесса.
Впервые показано, что продукция противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и ИЛ-4 нарастает в динамике заболевания. Синтез ИЛ-4 является отсроченным и отмечается только в развитой стадии глаукомы. Впервые изучен баланс про- и противовоспалительных цитокинов при подозрении на гла-
5 укому, начальной и развитой стадиях глаукомы. Выявлена ТЫ - поляризация иммунного ответа с преобладанием провоспалительных реакций, участвующих в формировании глаукомной оптической нейропатии.
Впервые установлено, что уменьшение морфометрических показателей (толщина слоя нервных волокон, объем и площадь нейро-ретинального пояска) сопряжено с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов в слезной жидкости.
Впервые выявлены особенности цитокинового статуса и данных когерентной томографии, имеющие диагностическое значение при первичной открытоугольной глаукоме.
Практическая значимость
Определена важная роль в развитии глаукомы нарушений цитокино-вой сети, регулирующей баланс Thl/Th2 - иммунного ответа. Выявлены кли-нико-иммунологические критерии, обусловливающие прогрессирование гла-укомного процесса и определяющие тяжесть его течения. Установленная корреляционная зависимость показателей ОСТ (СНВС, площадь и объем НРП) от уровня провоспалительных цитокинов в слезной жидкости представляет основу возможных подходов к прогнозированию клинического течения глаукомы.
Оценка ряда морфометрических (СНВС, площадь и объем НРП) и функциональных показателей (КЧСМ, данные периметрии) с учетом уровней про- и противовоспалительных цитокинов в слезной жидкости повысит возможности своевременной диагностики первичной открытоугольной глаукомы.
Методология и методы исследования
Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, иммунологических и статистических методов.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Первичная открытоугольная глаукома в Ставропольском крае за пе
риод 2008-2012 гг. составляет 487,38 на 100 тыс. взрослого населения, уро
вень инвалидизации по глаукоме в структуре инвалидности вследствие оф-
тальмопатологии занимает лидирующие позиции и превышает 40%.
-
У пациентов с подозрением на глаукому, начальной и развитой стадиями глаукомы отмечается увеличение синтеза провоспалительных цитокинов ИФ-у, ИЛ-ір, ФНО-а в слезной жидкости и сыворотке крови.
-
Развитие первичной открытоугольной глаукомы сопровождается ТЫ - поляризацией иммунного ответа с преобладанием провоспалительных реакций, участвующих в формировании глаукомной оптической нейропатии.
-
Изменения морфометрических показателей ДЗН (площадь и объем НРП) и толщины слоя нервных волокон сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме имеют отрицательную корреляционную связь с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов в слезной жидкости.
5. Комплекс морфометрических (СНВС, площадь и объем НРП), функциональных (КЧСМ) и иммунологических показателей (ИФ-у, ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-10) может быть использован для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы.
Внедрение результатов работы Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в учебный процесс и практическую работу кафедры офтальмологии с курсом ДПО ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет», в лечебную практику клиники микрохирургии глаза СтГМУ, офтальмологического диспансера и офтальмологического отделения ГБУЗ СК «СККЦ» (Ставропольская краевая клиническая больница).
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности проведенных результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных пациентов с использованием современных инструментальных и иммунологических методов исследования.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно - практической конференции с международным участием -«II, IV и V Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2009, 2011, 2012 гг.), на XV, XVIII, XX итоговых межрегиональных конференциях студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2007, 2010, 2012 гг.), на научно-практических конференциях: Российская глаукомная школа, конференция «Глаукома: теория и практика» (Санкт-Петербург, 2013 г.), «15 и 16-я ежегодная Неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2011, 2012 гг.), на заседаниях кафедры офтальмологии с курсом ДПО ГБОУ ВПО «Ставропольского государственного медицинского университета».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, 5 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение по заявке №2013103855 от 29.01.2013 г. «Способ ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы» Чередниченко Л.П., Барычева Л.Ю., Берновская А.А.
Структура и объем диссертации