Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении центральной серозной хориоретинопатии (Обзор литературы)
1.1 Распространенность ЦСХР
1.2 Этиологические факторы развития ЦСХР
1.3 Современные представления о патогенезе ЦСХР
1.4 Особенности клинического течения ЦСХР 27
1.5 Лечение ЦСХР 28
ГЛАВА 2. Методы исследования. Клиническая характеристика пациентов 37
2.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов 37
2.2. Методы исследования 40
2.3. Статистическая обработка результатов 53
ГЛАВА 3. Особенности формирования различных форм центральной серозной хориоретинопатии 55
3.1. Структурно-функциональные изменения зрительной системы у пациентов с ЦСХР 56
3.2. Изменение регионарной гемодинамики у пациентов с ЦСХР 63
3.3. Изменение эндокринного статуса у пациентов с ЦСХР 65
3.4. Изменение концентрации hsCRP и микроальбумина, как маркеров хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЦСХР 70
3.5. Комплексная оценка механизмов формирования ЦСХР 72
ГЛАВА 4. Обоснование диагностических и классификационных критериев ЦСХР
Заключение 88
Выводы 96
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Современные представления о патогенезе ЦСХР
- Особенности клинического течения ЦСХР
- Статистическая обработка результатов
- Изменение концентрации hsCRP и микроальбумина, как маркеров хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЦСХР
Современные представления о патогенезе ЦСХР
На сегодняшний день нет единой точки зрения на этиологию центральной серозной хориоретинопатии. В большинстве работ ЦСХР рассматривается как локальный патологический процесс, без учета изменения соматического состояния пациента. Общепринято, что факторами риска развития данного заболевания являются эмоциональный стресс, переохлаждение, чрезмерное употребление кофе и никотина, слабая гиперметропическая рефракция [10; 114; 193].
Наличие большого количества разнообразных и в некоторых случаях противоречащих друг другу теорий формирования ЦСХР свидетельствует о том, что этиология заболевания до конца не изучена. Большинство теорий были выдвинуты в середине XX в. и в связи с отсутствием достаточного материала не нашли дальнейшего подтверждения. Л.И. Балашевич с соавторами [10], обобщая представления об этиопатогенезе ЦСХР, показали, что до сих пор параллельно существуют следующие теории ее формирования: неврогенная [220], гормональная [71; 174; 205], токсическая [165; 179; 210; 223], сосудистая [175], аллергическая [179], инфекционная [193] и наследственная [215].
Первоначально неврогенная причина считалась основной в развитии центральной серозной хориоретинопатии. В 1927 г. Е. Horniker установил, что пациенты с ангионевротическими реакциями более чувствительны к ретинальному ангиоспазму с экссудацией в макулярную область [132]. Психосоматические исследования, проведенные L. Yannuzzi в 1986 г., установили, что частота ЦСХР коррелирует с аффективным типом личности (тип А), который присущ для эмоционально лабильных людей [217]. Данный поведенческий тип характеризуется агрессивностью, нетерпением, склонностью к риску, самоуверенностью. Такие люди чаще других страдают болезнями сердечно-сосудистой системы. Считается, что у этих пациентов центральная серозная хориоретинопатия развивается вследствие гиперактивации симпатической нервной системы на фоне хронического психоэмоционального стресса, что было подтверждено определением в крови пациентов с ЦСХР повышенного уровня катехоламинов, превышающего показатели нормы в четыре раза [217]. Интересными являются данные, представленные в экспериментальной работе Н. Yoshioka, Y. Katsume, Н. Akune, которые смоделировали развитие центральной серозной хориоретинопатии у обезьян (Масаса fuscatus) путем ежедневного внутривенного введения адреналина в дозе 0,125 мг на килограмм веса в течение семи дней с последующем увеличением дозы до 0,375 мг на килограмм в сочетании с внутримышечной инъекцией преднизолона. После 32-39-й инъекции у обезьян происходило формирование дисковидной серозной отслойки сетчатки в заднем полюсе глаз, сопровождающейся ликеджем красителя через ретинальный пигментный эпителий по данным флуоресцентной ангиографии. Картина флуоресцентной ангиографии у обезьян была схожей с картиной центральной серозной хориоретинопатии у людей. При прекращении инъекций адреналина и преднизолона серозная отслойка купировалась, а повторное введение данных препаратов приводило к рецидиву заболевания с появлением новых точек просачивания флуоресцеина [221].
Нередко ЦСХР ассоциируется с другими сосудистыми заболеваниями, при этом артериальная гипертензия рассматривается как фактор риска развития ЦСХР. Так, М.К. Tittl с соавторами в 1999 г., обследовав 230 больных с центральной серозной хориоретинопатией, обнаружили, что каждый третий из них страдает некомпенсированной артериальной гипертензией [207]. Позднее, в 2012 г., эти результаты были подтверждены группой исследователей из Кореи. Они наблюдали 113 пациентов с ЦСХР и так же, как и в исследованиях М.К. Tittl, выявили наличие артериальной гипертензии у 25,7% больных, то есть у каждого четвертого пациента [222]. Известно, что длительное повышение артериального давления вызывает утолщение сосудистой стенки и сужение просвета магистральных сосудов, а также серьезные нарушения микроциркуляторного русла, к которым можно отнести и хориоидею.
Большое количество исследований природы ЦСХР посвящено определению влияния стероидных гормонов на формирование заболевания [81; 111; 116; 141; 167; 178; 183; 188; 189; 194; 212]. Одно из первых исследований уровня кортизола в крови у пациентов с ЦСХР было проведено еще в 1966 г. [139]. C.A. Carvalho-Recchia с соавторами в 2002 г. опубликовали доклад о влиянии кортикостероидов на развитие центральной серозной хориоретинопатии. Изучение анамнеза 50 пациентов с ЦСХР показало, что в 26 случаях формированию макулярного отека предшествовал прием стероидов в виде перорального, внутривенного, интраназального и внутрисуставного введения. Еще у двух пациентов был выявлен эндогенный гиперкортицизм (синдром Кушинга) [87]. Значимость экзогенного приема кортикостероидов как пускового фактора ЦСХР подтверждается и результатами исследования C.Y. Lowder с соавторами. В результате обследования 168 пациентов с ЦСХР ими было выявлено, что девять из них (5,3%) принимали стероиды перед началом заболевания [158]. Всестороннее обследовав больных с ЦСХР, М.К. Tittl с соавторами выявили не только влияние артериальной гипертензии на формирование ЦСХР, но и подтвердили значимость изменения уровня кортикостероидов при формировании заболевания: из 230 больных с ЦСХР, по данным их исследования, 21 пациент (9,1%) принимал стероидные препараты по поводу различных системных заболеваний [207]. Однако отсутствие взаимосвязи между приемом кортикостероидов и развитием центральной серозной хориоретинопатии у остальных 90% пациентов не позволяет утверждать, что экзогенное введение гормонов коры надпочечников является значимым этиологическим фактором изучаемого заболевания.
Особенности клинического течения ЦСХР
Тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) являются важнейшими участниками в поддержании гомеостаза организма, так как влияют на все обменные процессы. Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) исследовали в сыворотке крови иммуноферментным полуавтоматическим методом на базе иммуноферментного анализа фирмы «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Тироксин – основной гормон щитовидной железы. Его концентрация превышает таковую Т3 в 60 раз.
В работе мы определяли общий уровень Т4, так как до 99,9% его циркулирует в первично связанной форме с тироксинсвязывающим преальбумином. У здоровых людей Т4 содержит 90% протеинсвязанного йода. Определение Т4 проводили с помощью набора Т-4 EIA Cobascore, «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Метод определения Т4 является одностадийным конкурентным твердофазным иммуноферментным анализом, при котором используются высокоспецифичные мышиные моноклональные антитела против Т4.
Исследование проводили в дублях. Калибровочные пробы (20 мкл), образцы сыворотки пациентов (20 мкл), контрольную сыворотку (20 мкл) инкубировали в течение 30 минут при температуре 37С и постоянном встряхивании в темноте в одну стадию с шариками (по одному на каждую пробирку), покрытыми ковалентно связанными с белком-носителем Т4 и конъюгатоммоноклональных мышиных анти-Т4 антител с пероксидазой хрена (250 мкл). После трехкратной промывки шарики инкубировали в течение 15 минут при температуре 37С и постоянном встряхивании с 250 мкл рабочего раствора субстрата (один объем субстратного раствора тетраметилбензидина гидрохлорида и четыре объема субстратного буфера перекиси водорода). Реакцию прекращали добавлением 1 мл серной кислоты. Концентрацию Т4 в образце измеряли при 450 нм против фоновой пробы на фотометре Roche. Содержание Т4 определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Референтные величины концентрации общего Т4 в сыворотке крови у мужчин – 59-155 нмоль/л.
Трийодтиронин синтезируется щитовидной железой, но основное количество Т3 образуется вне щитовидной железы при дейодировании Т4 в периферических тканях. Приблизительно 99,5% Т3, циркулирующего в крови, связано с белками, такими как тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин.
Определяли общий уровень Т3, так как только 0,5% гормона находится в свободной форме. Определение проводили с помощью Т-3 EIA DIA plus, «Хоффманн-Ла Рош», Швейцария. Метод является одностадийным конкурентным твердофазным иммуноферментным анализом, при котором используются высокоспецифичные моноклональные антитела овцы против Т3.
Исследование проводили в дублях. Калибровочные пробы (50 мкл), образцы сыворотки пациентов (50 мкл), контрольную сыворотку (50 мкл) инкубировали в течение 30 минут при температуре 37С и постоянном встряхивании в темноте в одну стадию с шариками (по одному на каждую пробирку), покрытыми полигаптеном (конъюгат Т3 с белком) и конъюгатоммоноклональных овечьих анти-Т3 антител с пероксидазой хрена (250 мкл). После трехкратной промывки шарики инкубировали в течение 15 минут при температуре 37С и постоянном встряхивании с 500 мкл рабочего раствора субстрата (один объем субстратного раствора тетраметилбензидина гидрохлорида и четыре объема субстратного тетраметилбензидина гидрохлорида буфера перекиси водорода). Реакцию прекращали добавлением 1 мл серной кислоты. Концентрацию Т3 в образце измеряли при 450 нм против фоновой пробы на фотометре Roche. Содержание Т3 определяли автоматически по калибровочной кривой и измеряли в нмоль/л. Референтные величины концентрации общего Т3 в сыворотке крови – 1,08-3,14 нмоль/л. Исследование показателей эндогенного воспаления и эндотелиальной дисфункции Определение концентрации микроальбумина в моче. Микроальбуминурия – это экскреция альбумина с мочой, превышающая допустимые нормальные значения, но не достигающая степени протеинурии. В норме экскретируется не более 30 мг альбумина в сутки, что эквивалентно концентрации альбумина в моче менее 20 мг/л при ее разовом анализе. При протеинурии экскреция альбумина с мочой превышает 300 мг/сут. Таким образом, диапазон колебаний концентрации альбумина в моче при микроальбуминурии составляет от 30 до 300 мг/сут или от 20 до 200 мг/л. Появление у пациента постоянной микроальбуминурии свидетельствует о начальных стадиях поражения клеточных мембран почечного клубочка.
Определение микроальбуминурии проводилось с помощью иммунотурбидиметрии, это метод количественное измерение концентрации специфических белков по изменению мутности раствора при реакции антиген-антитело. Метод характеризуется достаточно высокой чувствительностью, которую можно повысить за счет использования латексных частиц. В ходе реакции образец мочи пациентов взаимодействовал со специфической антисывороткой, образуя осадок, который измерялся турбидиметрически при длине волны 340 нм. Концентрация микроальбумина определялась методом построения стандартной кривой. Количество сформированного комплекса было прямо пропорционально величине микроальбумина в образце.
Определение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCRP). Длительное время считалось, что клинически значимым является повышение концентрации С-реактивного белка выше 5 мг/л, при значениях ниже этой величины констатировалось отсутствие системного воспалительного ответа. Точное определение концентрации С-реактивного белка не считали клинически значимым. Однако ситуация изменилась, когда для повышения чувствительности метода антитела к С-реактивному белку стали иммобилизировать на частицах латекса. Это увеличило чувствительность определения С-реактивного белка примерно в 10 раз [20;101;170;213]. Метод был назван высокочувствительной иммунотурбидиметрией с латексным усилением. Обнаружено, что в норме в плазме крови всегда присутствуют «базовые» концентрации С-реактивного белка, то есть тот его уровень, который выявляется у здоровых людей.
Статистическая обработка результатов
На рис. 9 видно, что показатели пациентов в трех группах с ЦСХР объединены переменными первой канонической величины на 70%, а вместе со второй переменной еще на 28%, что указывает на значительное разнообразие признаков в исследуемых группах. Кроме того, достоверность предложенного дискриминантного анализа подтверждалась расчетом квадрата расстояния Махаланобиса и критериями достоверности между всеми группами. Полученные результаты представлены в табл. 9. Таблица 9
Видно, что между предложенными формами ЦСХР по всей совокупности исследуемых признаков имеется четкая дискриминация с высоким уровнем достоверности. Таким образом, были выделены три типа клинического течения ЦСХР, отличающихся своеобразным набором признаков, различия между которыми статистически достоверны, что позволяет говорить о соответствии построенной модели реальному патологическому процессу.
Изучение влияния комбинированного изменения ретинальной ткани на клиническое течение и функциональный прогноз ЦСХР
Важным результатом работы является тот факт, что ЦСХР может протекать не только с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки, но и в комбинации с отслойкой пигментного эпителия. Сочетанное изменение ретинальной архитектоники наблюдалось у каждого второго пациента при всех формах ЦСХР.
Но в то же время, на данном этапе работы оставался нерешенным вопрос, насколько наличие отслойки ретинального пигментного эпителия влияет на прогноз течения заболевания и определяет эффективность проводимого лечения. С целью определения степени влияния сочетанного изменения ретинального интерфейса на характер клинического течения ЦСХР, был проведен сравнительный анализ результатов лечения пациентов с острой и хронической формами заболевания в двух подгруппах: с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки и при комбинации с отслойкой пигментного эпителия. Пациентам с острой формой ЦСХР - с точкой ликеджа флуоресцеина (22 человека) проводилась фокальная лазеркоагуляция сетчатки по стандартной технологии коагулирующим лазером с длиной волны 577 нм, пациенты с хронической формой заболевания с диффузным ликеджем флуоресцеина (23 человека) получали курсовую консервативную терапию (табл.10, 11). Таблица 10 Сравнительная характеристика изменения структурного и функционального состояния зрительной системы у пациентов с острой формой ЦСХР при изолированной отслойке нейроэпителия и комбинированной отслойке пигментного и нейроэпителия сетчатки до и после фокальной лазеркоагуляции (М±s) Показатель До лечения(1) Через 1месяцпослефокальнойлаз.коагуляции(2) Через 3месяцапослефокальнойлаз.коагуляции(3) Через 6месяцевпослефокальнойлаз.коагуляции(4) р, Манна-Уитни
OСT-изображение сетчатки макулярной зоны у пациента с острой формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до лечения толщина сетчатки 190 мкм, высота отслойки нейроэпителия 250 мкм; б – через месяц после фокальной лазеркоагуляции толщина сетчатки 190 мкм, высота отслойки нейроэпителия 10 мкм
Иная картина наблюдалась у больных ЦСХР с сочетанием отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки. Восстановление интерфейса сетчатки через один и шесть месяцев после лазерной коагуляции точки ликеджа происходило не полностью. Отслойка пигментного эпителия сохранялась на весь период наблюдения у всех пациентов, сопровождаясь снижением остроты зрения (рис. 11), хотя высота отслойки нейроэпителия уменьшилась на 67,2%. Важно подчеркнуть, что количество рецидивов, характеризующихся увеличением отслойки нейроэпителия сетчатки в сроки от одного до шести месяцев после фокальной лазеркоагуляции, отмечено у трех человек, что в процентном соотношении превышало количество рецидивов у пациентов без отслойки пигментного эпителия.
Оценка результатов, полученных при назначении консервативного лечения 23 пациентам с хроническим течением заболевания, сопровождающимся распространенной атрофией пигментного эпителия, показала, что данный вид терапии является низкоэффективным. Из данных, представленных в таблицы 11 видно, что анатомо-функциональное состояние зрительной системы на фоне проводимой курсовой медикаментозной терапии практически не изменилось. Не произошло значительных сдвигов в остроте зрения, а так же отсутствовала положительная динамика со стороны структурных взаимоотношений измененной ретинальной ткани по данным ОСТ: толщина сетчатки, высота отслойки пигментного и нейроэпителия в среднем уменьшились статистически не достоверно (рис. 12), хотя у пяти пациентов (21,7%) постепенно в сроки от 3 до 6 месяцев наблюдалось полное прилегание отслойки нейроэпителия. Однако, это не сопровождалось восстановлением зрительных функций, что может быть объяснено нарастанием патологических изменений пигментного эпителия на фоне длительно существующей отслойки нейроэпителия сетчатки.
OCT-изображение сетчатки макулярной зоны у пациента с хронической формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до консервативного лечения толщина сетчатки 250 мкм, высота отслойки нейроэпителия150 мкм; б – через месяц после консервативного лечения толщина сетчатки 240 мкм, высота отслойки нейроэпителия 150 мкм У пациентов с наличием комбинированного изменения ретинальной ткани было выявлено более существенное снижение остроты зрения, как до лечения, так и после проведения курса медикаментозной терапии. Так же у лиц этой группы, несмотря на проводимую терапию, практически отсутствовала положительная динамика морфологических изменений центральных отделов сетчатки. Кроме того, к 6 месяцем наблюдалось незначительное увеличение отслойки нейроэпителия у большинства пациентов. Высота отслойки ретинального пигментного эпителия на фоне консервативного лечения практически не изменилась.
Изменение концентрации hsCRP и микроальбумина, как маркеров хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЦСХР
Выяснение факторов риска, этиологической детерминанты и звеньев патогенеза развития ЦСХР было основано на изучении нарушения функционирования различных звеньев нейроэндокринной регуляции, показателей хронического эндогенного воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции.
Установлено, что ЦСХР сопровождается изменением эндокринного статуса. Помимо значительного повышения концентрации кортизола в сыворотке крови (более чем в два раза) у пациентов наблюдается дисбаланс тестостерона. Так, при острой форме ЦСХР выявлено повышение тестостерона на 40%, а при хроническом течении заболевания – его резкое снижение на 48,6% по сравнению с контрольной группой. Такие изменения свидетельствуют о нарушении взаимодействия симпатической и адренэргической систем, состояние которых имеет решающее значение в поддержании метаболизма тканей, а их дисбаланс вызывает ангиоспазм, приводит к повышению проницаемости капилляров.
В ходе исследования выявлены изменения в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы. Так, уровень тиреотропного гормона у больных ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия в два раза ниже этого показателя у пациентов с хронической формой заболевания.
Таким образом, полученные результаты убедительно указывают на то, что независимо от этиологического фактора, запускающего патологический процесс, ЦСХР является системным заболеванием, в основе которого лежит хроническое воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция, что подтверждает повышенный уровень hsСRP в сыворотке крови и микроальбумина в моче у обследованных пациентов, причем у больных с хронической формой ЦСХР, эти показатели значительно превышают референтное значение. Изменение концентрации микроальбумина в моче и hsCRP в сыворотке крови можно рассматривать как предикторы ЦСХР, а снижение их концентрации, вероятно, может служить критерием эффективности медикаментозной терапии, направленной на компенсацию выявленных соматических нарушений.
Правомерность утверждения того, что изменения эндокринного статуса и эндотелиальная дисфункция являются важными механизмами формирования центральной серозной хориоретинопатии, доказана высоким уровнем F-критерия и степенью их достоверности при проведении многофакторного дискриминантного анализа, что еще раз подчеркивает системность патологического процесса. Важно, что при хронической форме заболевания на первый план в механизмах формирования патологического процесса выходят изменения гемодинамических показателей как в ЗКЦА, так и в ЦВС, что свидетельствует о глубоких нарушениях не только хориоидального, но и ретинального кровотока.
Результаты флуоресцентной ангиографии, оценка всей совокупности проведенного исследования, включая оценку офтальмологического статуса, общей реактивности организма, гемодинамики глаза, позволили оптимизировать классификацию ЦСХР, выделив клинические формы, основным критерием дифференциации которых является степень альтерации ретинального пигментного эпителия: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой ликеджа (рецидив просачивания). Сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки и с комбинированной отслойкой нейро- и пигментного эпителия показал, что отслойка ретинального пигментного эпителия является неблагоприятным прогностическим признаком течения ЦСХР. Ее наличие препятствует полному восстановлению интерфейса сетчатки в макулярной зоне и, соответственно, сопровождается более глубокими повреждениями ретинальной ткани и значительным снижением остроты зрения. Выявленная отслойка пигментного эпителия при всех типах ЦСХР требует длительного наблюдения за пациентами и в некоторых случаях проведения дополнительных лечебных мероприятий.
Результаты проведенного исследования явились основой для разработки алгоритма диагностики больных с ЦСХР, который кроме оценки офтальмологического статуса должен включать исследование показателей нейроэндокринной регуляции, хронического воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции. А вектор лечебных мероприятий должен быть направлен не только на закрытие точки фильтрации пигментного эпителия, но и на поиск методов лечения, улучшающих хориоидальный кровоток.
Таким образом, определение на этапе первичной диагностики клинической формы ЦСХР, а так же прогностических критериев течения заболевания по данным ФАГ и ОСТ, оценка исходной реактивности организма могут способствовать оптимизации лечебных мероприятий, повысив их эффективность.