Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация. Современные представления о патологии 15
1.2 Подходы к классификации ВМД 21
1.3 Принципы диагностики неоваскулярной ВМД 25
1.4 Лечение неоваскулярной ВМД без использования ингибиторов ангиогенеза 29
1.5 Разработка вопросов подавления неоангиогенеза лечении 34
1.6 Клиническое применение Ранибизумаба в неоваскулярной ВМД 39
1.7 Клиническое применение Афлиберцепта в неоваскулярной ВМД 48
1.8 Сравнение ИВИ Афлиберцепта с лечением другими антиангиогенными препаратами 52
1.9 Лечение неоваскулярной ВМД со сменой антиангиогенного препарата 53
1.10 Эффективность затрат при проведении антиангиогенной терапии 57
Глава 2. Материала и методы 62
2.1 Общая характеристика исследования 62
2.2 Характеристика групп испытуемых 63
2.3 Характеристики методов исследования 65
2.4 Методика выполнения интравитреальной инъекции 69
2.5 Методы статистической обработки полученных результатов 73
2.6 Характеристика методов клинико-экономического анализа 74
Глава 3 Общая характеристика групп пациентов 76
3.1 Основные количественные показатели на момент начала исследования 76
3.2 Основные количественные показатели антиангиогенной терапии в каждой из групп на момент окончания исследования 79
Глава 4. Сравнительный анализ изменений функциональных показателей в группах пациентов с разным протоколом антиангиогенной терапии 82
4.1 Динамика остроты зрения у пациентов группы №1 (свитчинг на режим «загрузка-поддержание 1 года») 82
4.2 Динамика остроты зрения у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «поддержание 1 года») 84
4.3 Динамика остроты зрения у пациентов группы №3 (свитчинг на режим «PRN») 87
4.4 Динамика остроты зрения у пациентов группы №4 (продолжение терапии Ранибизумабом) 89
4.5 Сравнительный анализ динамики зрительных функций при разных протоколах проведения антиангиогенной терапии 92
Глава 5. Сравнительный анализ изменений анатомических показателей сетчатки в группах пациентов с разным протоколом антиангиогенной терапии 93
5.1 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №1 (свитчинг на режим «загрузочной фазы») 95
5.2 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «фазы поддержания 1- го года») 98
5.3 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №3 (свитчинг на режим «PRN») 101
5.4 Динамика изменений толщины центральной сетчатки у пациентов группы №4 (продолжение терапии Ранибизумабом) 104
5.5 Сравнительный анализ динамики толщины центральной сетчатки при разных протоколах проведения антиангиогенной терапии 106
Глава 6. Клинико-экономический анализ эффективности смены антиангиогенного препарата 109
6.1 Анализ затрат 109
6.2 Анализ «затраты-эффективность» 111
Заключение 114
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация. Современные представления о патологии
- Эффективность затрат при проведении антиангиогенной терапии
- Динамика остроты зрения у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «поддержание 1 года»)
- Анализ «затраты-эффективность»
Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация. Современные представления о патологии
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) в настоящее время рассматривается как хроническое дегенеративное прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением центральной зоны сетчатки глаза (макулы), вовлекающее хориокапиллярный слой, мембрану Бруха, пигментный эпителий и нейросенсорную сетчатку, проявляющееся клинически в пожилом возрасте [Бойко Э.В., 2013].
Наибольшую распространенность ВМД имеет среди людей в возрасте 55 лет и старше, и в развитых странах является ведущей причиной слепоты среди пожилых людей [Friedman D.S., 2004]. Среди людей от 45 до 85 лет глобальная распространенность любого типа или стадии ВМД оценивается в 8,69% (c 95% доверительным интервалом от 4,26% до 17,40%) [Wong W.L., 2014]. По сводным данным, ВМД выявляется у лиц старше 70 лет в 58–100% случаев [Williams R.A., 1998]. Прогнозы свидетельствуют о том, что по мере старения населения мира, к 2020 году 196 миллионов человек будут иметь ВМД. В США к 2050 году предполагается увеличение количества пациентов с ВМД до 22 миллионов человек [Wong W.L., 2014]. Заболеваемость ВМД в Росии составляет 15 человек на 100000 населения [Либман Е.С., 2000].
Неоваскулярная ВМД – одна из форм заболевания, характеризующаяся выраженными экссудативными проявлениями в макулярной зоне на фоне дегенеративного процесса. Неваскуляризация развивается примерно в 10% глаз, пораженных ВМД [Ferris F.L., 1984]. Глобальная распространенность данной формы по некоторым оценкам составляет 0,46% (c 95% доверительным интервалом от 0,18% до 1,08%) [Wong W.L., 2014]. В США 1,75 миллиона человек страдают поздними стадиями ВМД – географической атрофей или неоваскулярной (влажной) ВМД [Friedman D.S., 2004]. Ежегодные затраты системы здравоохранения США на лечение ВМД превышают 4,6 миллиарда долларов [Cost of Vision Problems — Medical Costs by Disorder Accessed, 2015]. Хориоидальная неоваскуляризация является самой частой причиной «легальной» слепоты (снижения остроты зрения ниже 3/60) в старости [Ferris F.L., 1984]. По отечественным данным распространенность ВМД оценивается в 0,025% населения и 0,08% людей в возрасте старше 50 лет [Зрячкина В.А., 2016]. Заболеваемость неоваскулярной ВМД по отдельным регионам России определяется в 1,96±0,49 на 10000 населения, а потребность в антиангиогенной терапии – в 82,3 ± 4,2 % [Коняев Д.А., 2016]. Относительно низкие показатели распространенности неоваскулярной ВМД в России могут быть связаны с меньшей, чем в США и Европе доступностью средств диагностики, таких как ОКТ и ФАГ.
Для понимания сути патологических процессов при неоваскулярной ВМД требуется рассмотрение топографии макулы и ее основных анатомических элементов. Макулой (от macula lutea – желтое пятно) называется округлая зона на заднем полюсе глаза диаметром около 5,5 мм; гистологически содержит более одного слоя ганглиозных клеток и ксантофильный пигмент. Фовеа – это углубление на внутренней поверхности сетчатки в центре макулы диаметром 1,5 мм. По границам фовеа имеется утолщение сетчатки, сформированное смещением тел ганглиозных клеток из центра, формирующее макулярный рефлекс. Фовеолой принято называть зону диаметром 0,35 мм в центре фовеа. Это самый тонкий участок сетчатки, лишенный ганглиозных клеток и состоящий только из колбочек. В пределах фовеа находится фовеальная бессосудистая зона. Плотность клеток ПЭС в фовеа ниже, они крупнее и содержат больше крупных меланосом [Кански Д.Д., 2006]. От хориокапиллярного слоя ПЭС отделен мембраной Бруха, имеющей многослойную структуру (базальная пластинка ПЭС, внутренний слой коллагеновых волокон, средний толстый слой эластических волокон, наружный слой коллагеновых волокон, базальная пластинка наружного слоя хориокапилляров [Hogan et al., 1971].
Основным звеном патогенеза ВМД в настоящее время считается отложение аморфного материала в мембране Бруха, что нарушает питание ПЭС и сетчатки в аваскулярной зоне и приводит к атрофическим и неоваскулярным изменениям в ретинальной ткани. Данный материал формирует бляшкоподобные образования – друзы между внутренним слоем коллагеновых волокон и базальной пластинкой ПЭС [Russell S.R., 2000]. Основными компонентами друз являются этерифицированный холестерин и фосфатидилхолин [Wang L., 2010], дополнительными компонентами являются сывороточный Р компонент амилоида, аполипопротеин Е, легкие цепи иммуноглобулина, X фактор, а также белки комплемента (С5 и C5b-9 комплекс). Значимую роль в формировании друз играют окислительные модификации белков [Hageman G.S., 2001; Crabb J.W., 2002; Johnson L.V., 2001; Mullins R.F., 2000]. Отмечено повышение количества гигантских клеток, макрофагов и других иммунокомпетентных клеток в очагах поражения, что может быть свидетельством аутоиммунных поражений в основе патогенеза ВМД [Penfold PL, 1986]. У пациентов с ВМД выявлен дисбаланс между субпопуляциями лимфоцитов CD25/CD95 и CD71/CD95, что указывает на высокий фон внутрисосудистой клеточной пролиферации [Панова И.Е., 2004].
Среди факторов риска для ВМД выделяют: пожилой возраст, курение, генетическую предрасположенность и семейный анамнез, а также сердечно сосудистые заболевания [Chakravarthy U., 2010; Hyman L., 2002; Schultz D.W., 2003; Thornton J., 2005]. Для развития поздней ВМД самым значимым фактором риска можно считать курение [Seddon J.M., 1996], другими факторами являются наследственность [Howard K.P., 2014], кардиоваскулярная патология [Hyman L., 2000] и диета. Доказано, что прием сбалансированного комплекса витаминов примерно на 30% может уменьшить риск развития ХНВ [Age-Related Eye Disease Study Research Group (AREDS), 2001; Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS-2) Research Group 2013].
Возможность существования генетической предрасположенности к возрастной макулярной дегенерации рассматривалась с 1970-х годов. К настоящему времени в качестве главного генетического фактора риска развития ВМД определен мононуклеотидный полиморфизм фактора комплемента Н (CFH) [Edwards A.O., 2005; Haines J.L., 2005; Klein R.J., 2005; Hageman G.S., 2005]. Установлена связь между генотипом CFH rs1061170 и типом ХНВ: гомозиготы по риск-аллели ассоциировались с классическим а гетерозиготы со скрытым типом ХНВ. [Гальбинур Т.П., 2013]. Риск-аллель CFН rs1061170 снижает эффективность анти-VEGF- терапии и лечения антиоксидантами [Orlin A., 2012]. Вторым главным генетическим фактором риска считается полиморфизм в локусе 10q26 гена LOC387715, получившего название 2-го гена восприимчивости к возрастной макулопатии ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2) [Jakobsdottir J., 2005; Rivera A., 2005]. Третьим по распространенности среди больных с ВМД является полиморфизм гена HTRA1 (hightemperature requirement factor A1), расположенного в том же локусе, в котором локализованы гены ARMS2. При наличии у пациентов варианта ARMS2/HTRA1 отмечен более быстрый и силный функциональный ответ на лечение Ранибизумабом и ФДТ. [Kibbin M., 2012; Tsuchihashi T., 2011].
Кроме генетической предрасположенности важными факторами являются вторичные нарушения обмена веществ. Исследование микробиома кишечника показало, что у пациентов с ВМД он обогащнен такими микроорганизмами как Anaerotruncus, Oscillibacter, Ruminococcus torques, Eubacterium ventriosum, тогда как в контрольной группе основным был Bacteroides eggerthii. Этот дисбаланс микрофлоры обуславливает изменения обмена веществ: ферментацию L-аланина, деградацию глутамата и биосинтез повышены у пациентов с ВМД, тогда как в контроле наблюдается обогащение жирными кислотами [Zinkernagel M.S., 2017].
В результате коллапса отслоенного ПЭС, регрессии друз формируются обширные поля атрофии пигментного эпителия – географической атрофии [Cukras C., 2010; Klein M.L., 2008]. Гистологически она проявляется истончением или отсутствием ПЭС, атрофией хориокапиллярного слоя хориоидеи, дегенерацией фоторецепторов над очагом [Sarks J.P, 1988]. Потеря фоторецепторов и истончение хориоидеи наблюдается и за пределами очага атрофии ПЭС [Bird A.C., 2014; Sohn E.H., 2014], что может свидетельствовать о вторичности изменений в ПЭС и НЭС изменениям в хориоидее.
Рубцовое или дисциформное поражение центральных отделов сетчатки известно как следствие многих глазных заболеваний, в том числе неоваскулярной ВМД. Согласно современным представлениям, в основе фиброзных изменений макулы лежит хориоидальная неоваскуляризация. T. Holloway и F. Verhoeff в 1928 г. впервые описали прорастание сосудов и соединительной ткани из сосудистой оболочки глаза под сетчатку. Однако ведущую роль фиброваскулярных мембран в формировании дисциформных поражений макулы удалось выявить значительно позже [Gass J., 1967; 1973]. Впоследствии была установлена гистологическая идентичность ХНВ и хориокапилляриса [Miller H., 1986] и единство этой кровеносной сети [Singerman L.J., 1989]. Основным звеном патогенеза ХНВ становятся повреждения мембраны Бруха, через которые происходит прорастание сосудов под ПЭС или НЭС [Heriot W.J., 1984].
Эффективность затрат при проведении антиангиогенной терапии
В современных условиях выбор лекарства для проведения лечения зачастую определяется не только эффективностью препаратов, выраженностью их побочных эффектов и восприимчивостью пациентов к данному лечению. Большое значение приобретает экономическое обоснование целесообразности применения того или иного препарата и обоснованности выбора лечения. Это сыграло большую роль и в развитии антиангиогенного направления лечения влажной формы ВМД.
Как упоминалось выше, одним из первых антиангиогенных препаратов для лечения неоваскулярной патологии глаз был Пегаптпаниб натрия (Макуген). Данный препарат разрешен с 2004 года, однако широкого распространения в офтальмологической практике он не получил. В какой-то мере это было связано с его относительно невысокой эффективностью, но не последнюю роль сыграло появление публикаций о возможности лечения неоваскулярной ВМД Бевацизумабом. Сочетание двух факторов невысокой эффективности и большей стоимости не дали возможности широкому внедрению Пегаптаниба натрия в офтальмологическую практику. На некоторых рынках, в частности в Российской Федерации этот препарат не успел появиться и к 2005 году. Одним из главных достоинств последнего была именно невысокая стоимость лечения при высокой эффективности. Приблизительно равный по эффективности препарат – Ранибизумаб, был зарегистрирован в Российской Федерации только в 2008 году. Схемы лечения, то есть показания к выполнению интравитреальных инъекций, количество интравитреальных инъекций и их частота у обоих препаратов были схожи. Бевацизумаб был доступен в качестве противоопухолевого препарата и использовался в офтальмологической практике off label, тогда как Ранибизумаб получил официальную сертификацию. Затраты на лечение Ранибизумабом в несколько раз превышали затраты на Бевацизумаб, что длительное время ограничивало применение Ранибизумаба. Благодаря государственному финансированию и после включения Ранибизумаба в список «Жизненно-необходимых и важных лекарственных препаратов» он стал шире использоваться. Для клинического специалиста выбор стоял между дешевым неразрешенным препаратом и дорогим разрешенным. Сертификация Афлиберцепта – второго антиангиогенного препарата для лечения неоваскулярной ВМД заставляет нас в каждом клиническом случае осуществлять выбор еще и между дорогостоящими препаратами. Ранибизумаб и Афлиберцепт в ходе клинических испытаний показали равную эффективность по сохранению остроты зрения. В сложившихся условиях медицинское учреждение или пациент при выборе препарата для лечения неоваскулярной ВМД может опираться на эффективность затрат, то есть рассчитывать стоимость повышения зрительных функций или стоимость времени поддержания зрительных функций на прежнем уровне. Современные профессиональные руководства не имеют конкретных указаний по ценозависимому выбору антиангиогенных препаратов [Li E., 2016].
Исследования в этом направлении проводятся по двум формам: с построением математической модели лечения и со сбором данных о реальных пациентах, изменениях в состоянии их здоровья и потраченных на лечение средствах.
Анализ информации мультицентровых исследований показал, что исходная МКОЗ была снижена в 23,8% парных глаз и 75,2% исследуемых. Большинство парных глаз имели признаки ранней ВМД, а 34,6% – признаки рубцевания [Wolf S., 2016]. В исследовании Vottonen P. проведено моделирование лечения пациентов регионального медицинского центра с влажной ВМД в течение восьми лет интравитреальными инъекциями Бевацизумаба ежемесячно, Ранибизумаба по стратегии PRN и Афлиберцепта по стандартной схеме лечения. Оценена эффективность затрат на поддержание остроты зрения лучше видящего глаза с построением математической модели Маркова. Наибольшая эффективность затрат получена для Бевацизумаба, несмотря на самое частое применение, наименьшая эффективность затрат получена для Ранибизумаба [Vottonen P., 2016].
Несколько другие результаты показало моделирование лечения пациентов с неоваскулярной ВМД Афлииберцептом и Ранибизумабом по протоколу TAE. Национальной службой здравоохранения Великобритании был проведен метаанализ данных рандомизированных исследований с построением экономической модели. В результате было установлено, что в перспективе всей жизни пациентов использование Ранибизумаба по протоколу TAE оказывается более эффективным и менее дорогостоящим, чем лечение Афлиберцептом. Авторы пришли к заключению, что ИВИ Ранибизумаба по стратегии ТАЕ должна рассматриваться в качестве терапии первой линии при лечении неоваскулярной ВМД [Ghosh W., 2016].
Анализ затрат на антиангиогенную терапию неоваскулярной ВМД в Российской Федерации был проведен с построением экономической модели на основании данных из клинических испытаний препарата MARINA и ANCHOR. Расходы на лечение суммировались из социальных и медицинских затрат. Медицинские затраты состояли из стоимости препарата, стоимости выполнения инъекции, стоимости амбулаторного визита и диагностических процедур. В первый год лечения выполнено в среднем 8 ИВИ, во второй – 6. В затраты на проведение консервативной терапии включены затраты на проведение медикаментозного лечения, диагностические процедуры, амбулаторный осмотр и семь дней пребывания в стационаре каждый квартал. К социальным затратам отнесены дополнительные социальные выплаты, временные и финансовые потери родственников и социальных служб, возможные затраты на помещение в интернат для слепых, и т.п. Для оценки изменения социальных затрат у пациентов потерявших зрение их доля умножалась на величину порогога ежедневных социальных затрат. На основании модели Маркова производилось прогнозирование для каждой альтернативы. В результате установлено, что через год предполагаемого лечения Ранибизумабом общие затраты сокращаются на 20% и становятся сопоставимы с затратами на рутинную терапию за счет увеличения доли социальных затрат в последней. Эти результаты позволили говорить об экономической обоснованности антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД Ранибизумабом в Российской Федерации [Белоусов Ю.Б., 2010].
С построением математической модели был проведен анализ минимизации затрат на антиангиогенную терапию. Модель построена на базе исследований VIEW 1 и VIEW 2 в которых было проведено сравнение эффективности и безопасности Ранибизумаба и Афлиберцепта для лечения неоваскулярной ВМД. Модель представляла собой древо решений, в котором моделировалось течение неоваскулярной ВМД на фоне лечения ИВИ Афлиберцепта и Ранибизумаба и затраты, связанные с использованием данных препаратов. Были проанализированы только прямые медицинские затраты, которые складывались из цены препаратов, затрат на ИВИ, ежемесячные контрольные исследования и лазерное лечение при неэффективности антиангиогенных препаратов. За цену Ранибизумаба было принято среднее значение цен в опубликованных в 2015 г. тендерах на закупки, при отсутствии таковых на Афлиберцепт цена на него была определена официальным дистрибьютером. Результаты моделирования показали преимущество Афлиберцепта над Ранибизумабом по суммарным затратам: 579543,88 руб. против 697264,12 руб. на одного пациента с экономией 117720,25 руб. Основным фактором определившим экономию было количество ИВИ, 99% затрат при лечении Афлиберцептом и 98% при лечении Ранибизумабом составили затраты непосредственно на препараты. [Герасимова К.В., 2016].
В доступной литературе нами не обнаружено данных по клинико-экономическому анализу смены препарата для антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД. В большинстве экономических исследований использовались данные ранее проведенных клинических испытаний, при этом не учитывалась существенная разница между протоколами исследований и реальной тактикой проведения антиангиогенной терапии, что завышало стоимость лечения Ранибизумабом.
Динамика остроты зрения у пациентов группы №2 (свитчинг на режим «поддержание 1 года»)
Через 2 месяца с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS у пациентов данной группы составила в среднем 27,7±18,5, изменение по сравнению с исходными данными составило +0,3±5,5 (p 0,05).
Через 4 месяца с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS составила в среднем 29,8±18,1, изменение по сравнению с исходными данными составило +1,2±7,1 (p 0,05).
Через 6 месяцев с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS составила в среднем 30,8±17,0, изменение по сравнению с исходными данными составило +3,0±7,5 (p 0,05).
Через 8 месяцев с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS составила в среднем 31,4±14,9, изменение по сравнению с исходными данными составило +4,6±7,3 (p 0,05).
Через 10 месяцев с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS составила в среднем 30,2±15,1, изменение по сравнению с исходными данными составило +4,4±7,1 (p 0,05).
На итоговом контрольном осмотре через 11 месяцев с начала исследования острота зрения по таблицам ETDRS составила в среднем 30,5±14,1, изменение по сравнению с исходными данными составило +4,3±6,1 (p 0,05).
Динамика остроты зрения по таблицам ETDRS за весь период исследования графически представлена на рис. 4.3
Итоговые данные изменения остроты зрения по таблицам ETDRS по сравнению с исходными данными в группе №2 графически представлены на рис. 4.4
Таким образом, выявлен тренд к незначимому увеличению остроты зрения по ETDRS к концу исследования.
Анализ «затраты-эффективность»
Для каждой группы произведен расчт коэффициента эффективности затрат для показателей МКОЗ и ТЦС. Результаты представлены в таблице 6. По представленным результатам можно прийти к заключению, что эффективность затрат по показателям остроты зрения максимальная в группе 2 (75557 руб. 17 коп./букву), минимальная в группе 4 (142880 руб. 17 коп./ на букву). Наблюдается значительный разброс показателя между группами со схемой PRN, эффективность затрат на лечение Афлиберцептом (104949 руб.21 коп./букву) выше чем Ранибизумабом (142880 руб. 17 коп./букву). По показателю уменьшения ТЦС наибольшая эффективность была в группе 2 (12400 руб. 61 коп./5 мкм), наименьшая в группе 4 (15373 руб. 18 коп./5 мкм). В группах со схемой PRN применение Афлиберцепта так же имело несколько большую эффективность затрат по этому показателю. Представляется, что устранение экссудативных проявлений неоваскулярной ВМД может благоприятно отразиться на продолжительности поддержания достигнутой остроты зрения, поэтому данный показатель целесообразно оценивать в сочетании с остротой зрения.
Актуальность проблемы лечения пациентов с возрастной макулярной дегенерация (ВМД) определяется ее хроническим прогрессирующим течением с исходом в необратимую слепоту, основной причиной которой она является в развитых странах у лиц старше 50 лет [Либман Е.С., 2012; Stahl A., 2016]. Так как заболеваемость ВМД увеличивается с возрастом: с 2,5% в возрасте старше 65 лет до 10,8% в возрасте старше 75 лет, прогнозируется значительное увеличение распространнности ВМД в следующие десятилетия в связи с общемировым старением населения. Так, количество лет инвалидности из-за потери зрения в результате ВМД за последние годы увеличилось на 160%, а снижение качества жизни при ВМД сопоставимо с таковым при СПИДе, почечной недостаточности и инсульте.
Клиническая значимость неоваскулярной формы ВМД определяется ее агрессивным течением, высокой (более 50% за 5 лет), вероятностью двустороннего поражения, значительно большей частотой исходов в необратимую слепоту (до 80% пациентов с ВМД). В Российской Федерации при общей заболеваемости в 15 человек на 1000 населения и наличии около 117 000 хронических болных с ВМД 10% приходится именно на неоваскулярную форму.
В настоящее время доказана ведущая роль в патогенезе неоваскулярной ВМД нарушений регуляции эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) [Das A., 2011; Stewart M.W., 2012]. Интравитреальное введение ингибиторов VEGF является эффективным методом лечения этого заболевания, способным приводить к улучшению зрения [Busbee В., 2013; Heier J.S., 2012; Rosenfeld P.J., 2006; Schmidt-Erfurth U., 2014; Wykoff С.С., 2014]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы два ингибитора ангиогенеза для интравитреального применения – Ранибизумаб и Афлиберцепт. Накопленный большой опыт применения Ранибизумаба обозначил проблему резистентности или тахифилаксии неоваскулярной ВМД к антиангиогенной терапии [Бобыкин Е.В., 2014; Arcinue, C.A., 2015; Chang A.A., 2014; Eghоj M.S., 2012; Gasperini J.L., 2012; Lazzeri S., 2015; Wykoff С.С., 2014].
Путями решения проблемы тахифилаксии и резистентности являются увеличение дозы лекарственного препарата, увеличение частоты лечебных процедур или смена лекарственного препарата [Lazzeri S., 2015]. В иностранной литературе появился и активно используется термин «switching», под которым понимают смену ингибитора ангиогенеза для регулярной антиангиогенной терапии [Batioglu F., 2015; Pinheiro-Costa J., 2015]. Анатомический эффект от смены ингибитора ангиогенеза с Ранибизумаба на Афлиберцепт в виде достоверного уменьшения ТЦС по данным ОКТ отмечают все авторы [Bakkal B., 2013; Chang A.A., 2014; Grewal D.S., 2014; Wykoff С.С., 2014]. Результаты функциональных изменений на фоне «switching» не столь однозначны [Grewal D.S., 2014; Wykoff С.С., 2014].
Также остается нерешенной проблемы выбора алгоритма проведения антиангиогенной терапии Афлиберцептом после «switching». Согласно рекомендациям производителя, основанным на результатах многоцентровых исследований, проведенных в соответствие с требованиями доказательной медицины и надлежащей клинической практики, лечение Афлиберцептом впервые выявленной неоваскулярной ВМД включает три фазы. В I-ю фазу – так называемую фазу инициации – выполняются три загрузочные ИВИ Афлиберцепта с интервалом в 1 месяц. Во II-ю фазу, которая длится до 1 года с момента начала лечения, ИВИ Афлиберцепта продолжаются с интервалом в 2 месяца. И, наконец, в III-й фазе – фазе поддержания – реализуется протокол PRN, когда показания к однократному повторному ИВИ Афлиберцепта определяются по результатам ежемесячного диспансерного осмотра с контролем остроты зрения и оценкой экссудативных изменений в сетчатке по данным ОКТ.