Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и атипичном течении хориоидальной неоваскуляризации (обзор литературы) 14
Глава 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Характеристика клинических групп пациентов 41
2.2. Инструментальные методы 43
2.2.1. Спектральная оптическая когерентная томография 43
2.2.2. Оптическая когерентная томография-ангиография 46
2.2.3. Индоцианиновая ангиография 50
2.2.4. Флуоресцентная ангиография 51
2.3. Статистическая обработка данных 53
Глава 3. Особенности клинического течения полипоидной хориоидальной васкулопатии 54
Глава 4. Клинико-инструментальная диагностика полипоидной хориоидальной васкулопатии 72
4.1. Ангиографические параллели в диагностике полипоидной хориоидальной васкулопатии 72
4.2. ОКТ-ангиографические критерии в диагностике полипоидной хориоидальной васкулопатии 77
4.3. ОКТ-морфометрические особенности полипоидной хориоидальной васкулопатии 80
4.4. ОКТ-морфометрические критерии при различных типах полипоидной хориоидальной васкулопатии 89
4.5. Алгоритм клинико-инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии 94
Заключение 104
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Современное представление о неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и атипичном течении хориоидальной неоваскуляризации (обзор литературы)
- Особенности клинического течения полипоидной хориоидальной васкулопатии
- ОКТ-морфометрические особенности полипоидной хориоидальной васкулопатии
- Алгоритм клинико-инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии
Введение к работе
Актуальность. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является лидирующей причиной необратимой потери зрения у пожилых пациентов в экономически развитых странах, что обусловлено поражением макулярной зоны сетчатки: развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) с формированием фиброваскулярного рубца либо прогрессированием атрофических изменений (Алпатов С.А. с соавт. 2015; Астахов Ю.С. с соавт. 2006; Астахов Ю.С. с соавт. 2008; Бойко Э.В. с соавт. 2013; Будзинская М.В. с соавт. 2014, Бикбов М.М. с соавт. 2013; Pascolini & Mariotti 2012; Wong et al. 2014).
Различают три основных типа неоваскуляризации при ВМД:
1-ый тип (скрытая ХНВ) характеризуется расположением
неоваскулярного компонента между пигментным эпителием и
мембраной Бруха, 2-ой тип (классическая ХНВ) отличается его
формированием под нейросенсорной сетчаткой, 3-ий тип
неоваскуляризации, или ретинальная ангиоматозная пролиферация
(РАП), заключается в развитии интраретинальной
неоваскуляризации и формировании ретино-ретинальных и хориоретинальных анастомозов (Chakravarthy et al. 2006; Bressler 1999; Hartnett et al. 1992). Описана атипичная форма неоваскуляризации – полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ), которая, по мнению ряда авторов относятся к влажной форме ВМД (Maruko et al. 2007; Takahashi et al. 2008). ПХВ впервые описана Yannuzzi с соавторами и характеризуется формированием аневризмальных полипоидных расширений под пигментным эпителием сетчатки (Yannuzzi et al. 1990). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что ПХВ может встречаться изолированно и носить генетически-детерминированный характер (Hayashi et al. 2010; Liang et al. 2012; Tanaka et al. 2011). Кроме того, в последние годы появились сообщения, в которых ПХВ выделена в отдельную патологическую группу, не связанную с ВМД (Lim et al. 2010; Liu et al. 2007; Maruko et al. 2007; Takahashi et al. 2008; Anantharaman et al. 2010).
«Золотым стандартом» диагностики ПХВ является
ангиография с индоцианином зеленым, однако ее проведение сопряжено с риском осложнений, характерных для контрастных методов исследования (Akaza et al. 2011; Byeon et al. 2010; Moon et al. 2011; Oishi et al. 2011; Hyder et al. 2012; Kwan et al. 2006; Lira et al. 2007).
Не вызывает сомнения, что своевременная верификация
различных типов неоваскуляризации является фактором,
определяющим подходы к лечению и его исход. Развитие
современных технологий диагностических методов в
офтальмологии привело к появлению оптической когерентной
томографии, позволяющей получать изображение сетчатки в виде
кросс-секционных срезов с большим разрешением. На сегодняшний
день установлены специфические ОКТ-признаки ПХВ,
позволяющие дифференцировать ПХВ от типичной неоваскулярной ВМД (Дога А.В. с соавт. 2017; Майорова А.М. с соавт. 2017; Ting et al. 2015; Yang et al. 2013; Alasil et al. 2015; Alshahrani et al. 2014; De Salvo et al. 2014; Kawamura et al. 2013; Kokame 2013; Nagase et al. 2012; Sayanagi et al. 2014; Srour et al. 2016; Inoue et al. 2015).
Появление технологии неинвазивной ангиографии -
оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТ-
ангиографии) предоставило возможность определять
ангиоархитектонику сетчатки, зрительного нерва и хориоидеи без необходимости внутривенного введения контрастного вещества. Результаты, демонстрирующие результаты применения ОКТ-ангиографии в диагностике подтипов ХНВ представлены в отдельных исследованиях (Дога А.В. с соавт. 2017; Inoue et al. 2015; Kim et al. 2016; Wang et al. 2016).
Степень разработанности темы исследования. На
сегодняшний день нет общепринятого алгоритма неинвазивной
диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии. В
литературе описаны способы дифференциальной диагностики ПХВ
от других типов неоваскуляризации с использованием
индоцианиновой ангиографии. Наибольший интерес вызывают исследования Koh с соавторами (Koh et al. 2013), в которых указаны показания к проведению ИАГ при подозрении на ПХВ, а также
выделены специфические офтальмоскопические признаки
заболевания. Однако в данных работах не использовалась неинвазивная ОКТ-ангиография, а рекомендации основаны на результатах индоцианиновой ангиографии.
Установлена высокая информативность спектральной
оптической когерентной томографии в диагностике ПХВ (Sayanagi
et al. 2014; Yang et al. 2013). На основе сравнения ОКТ-ангиографии
с индоцианиновой ангиографией определено, что ОКТА
обеспечивает точную корреляцию между структурой сетчатки и особенностями кровотока и может быть использована в комплексной диагностике ПХВ в тех случаях, когда нет возможности для проведения ИАГ (Inoue et al. 2015).
Актуальность темы, недостаточная ее изученность,
необходимость разработки алгоритма неинвазивной клинико-
инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной
васкулопатии послужили основанием для изучения особенностей
клинического течения, информативности ОКТ-ангиографии,
выявления отличительных ОКТ-морфометрических характеристик ПХВ.
Цель исследования. Совершенствование диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии как атипичной формы хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации на основе изучения особенностей клинического течения, данных ОКТ-ангиографии, выявления отличительных ОКТ-морфометрических характеристик и разработки алгоритма клинико-инструментальной диагностики.
Для достижения этой цели предполагалось решить следующие
задачи:
-
Установить информативные диагностические офтальмоскопические признаки полипоидной хориоидальной васкулопатии на основе сопоставления клинических и индоцианин-ангиографических данных.
-
Изучить особенности клинической картины полипоидной хориоидальной васкулопатии в сравнении с 1 и 2 типами
хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации.
-
Выявить варианты течения полипоидной хориоидальной васкулопатии и установить их отличительные клинико-инструментальные признаки.
-
Установить отличительные ОКТ-морфометрические и структурные критерии диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии.
-
Выявить информативные ОКТ-морфометрические и ангиографические критерии в диагностике различных вариантов течения полипоидной хориоидальной васкулопатии и разработать алгоритм неинвазивной клинико-инструментальной диагностики.
Научная новизна работы. На основе сопоставления клинических и индоцианин-ангиографических данных определены отличительные офтальмоскопические признаки полипоидной хориоидальной васкулопатии, как варианта атипичного течения ВМД и установлена частота их встречаемости.
Выявлено, что клиническое течение полипоидной
хориоидальной васкулопатии в сравнении с 1-ым и 2-ым типами
хориоидальной неоваскуляризации отличается преимущественно
монолатеральным поражением, меньшей частотой встречаемости
друз, менее выраженной транссудацией и наличием твердого
экссудата.
Установлено, что ОКТ–морфометрическая картина при полипоидной хориоидальной васкулопатии характеризуется рядом специфических ОКТ-признаков, встречающихся с высокой частотой и позволяющих предполагать наличие ПХВ.
Новыми являются данные о наличии двух вариантов течения полипоидной хориоидальной васкулопатии и их отличительных клинико-инструментальных признаках.
На основе ОКТ-ангиографических данных изучены
варианты ангиоархитектоники при различных вариантах течения ПХВ, выявлена высокая информативность данного метода выявлении ветвящейся сосудистой сети.
Впервые разработан алгоритм неинвазивной клинико-
инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной
васкулопатии на основе установленных отличительных
офтальмоскопических, ОКТ-морфометрических и
ангиографических критериев.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Установлены отличительные клинико-инструментальные признаки
полипоидной хориоидальной васкулопатии с применением
неинвазивных методов диагностики, что позволяет
дифференцировать данное заболевание от других типов
хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации. Разработанный алгоритм клинико-инструментальной диагностики позволит врачам-офтальмологам оптимизировать процесс установления диагноза и определения дальнейшей тактики лечения.
Методология и методы исследования. Результаты
исследования обработаны с применением методов статистического
анализа. Научные положения, выводы и рекомендации,
сформулированные в диссертации, строго аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В диагностике ПХВ как атипичной формы неоваскуляризации при ВМД следует учитывать установленные отличительные информативные офтальмоскопические, ОКТ-морфометрические и ОКТ-ангиографические критерии.
-
ПХВ имеет два варианта течения, отличающихся клиническими проявлениями, ОКТ – морфометрическими, структурными и ангиографическими особенностями.
-
Предложенный алгоритм клинико-инструментальной диагностики позволяет диагностировать ПХВ на основе неинвазивных методов исследования с учетом вариантов течения заболевания.
Степень достоверности и апробация результатов
исследования. Степень обоснованности и достоверности
результатов проведённого исследования подтверждается его
новизной и практической значимостью, а также
репрезентативностью клинического материала, достоверностью полученных данных, современной статистической обработкой, корректностью методик исследования и проведённых расчётов, наличием первичных документов, оформленных в установленном порядке.
Основные результаты диссертационного исследования были
представлены на международных, всероссийских и
межрегиональных конференциях: I съезд врачей-офтальмологов
Уральского федерального округа, научно-практическая
конференция «Актуальные проблемы офтальмологии»
(Екатеринбург, 2013), VI Российский общенациональный
офтальмологический форум (Москва, 2013), XXI Региональная
научно – практическая конференция Екатеринбургского центра
МНТК «Микрохирургия глаза» по вопросам хирургического и
консервативного лечения заболеваний органа зрения
(Екатеринбург, 2013), V Международная (ХII итоговая) научно-
практическая конференция молодых ученых, посвященная 70-
летию ЮУГМУ (Челябинск, 2014), XXII Научно-практическая
конференция офтальмологов по вопросам хирургического и
консервативного лечения заболеваний органа зрения
(Екатеринбург, 2014), XIII Научно-практическая конференция с
международным участием «Современные технологии лечения
витреоретинальной патологии – 2015» (Москва, 2015), VI
международная (XIII итоговая) научно-практическая конференция
молодых учёных и специалистов, посвященная 70-летию Победы
(Челябинск, 2015), Научно-практическая конференция с
международным участием по офтальмо-хирургии «Восток-Запад –
2015» (Уфа, 2015), X Всероссийская научная конференция молодых
ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», секция
«Современные методы диагностики в офтальмологии» (Москва, 2015), 15ый конгресс европейского общества EURETINA (Ницца, 2015), VIII Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2015), XV конгресс ESASO Retina Academy (Барселона, 2015), III Всероссийская молодежная научно-практическая офтальмологическая конференция с участием представителей стран ШОС «ОКО-2016» (Уфа, 2016), ХIV Научно-
практическая конференция с международным участием
«Современные технологии лечения витреоретинальной патологии –
2016» (Москва, 2016), Всероссийская научно-практическая
конференция «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2016),
XVI конгресс ESASO Retina Academy (Эшторил, 2016), XVI
конгресс общества EURETINA (Копенгаген, 2016), IV
международный конгресс по ОКТ-ангиографии (Рим, 2016), 15-я
Всероссийская научно-практическая конференция с
международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Сочи, 2017), Всероссийская конференция с международным участием «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2017), Научно-практическая конференция с международным участием «X Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2017), V международный конгресс по ОКТ-ангиографии (Рим, 2017), 17-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Санкт-Петербург, 2018).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 23
научные работы, из них 4 – в журналах, входящих в перечень
ведущих рецензируемых научных журналов и изданий,
определенных ВАК, 1 учебное пособие.
Личный вклад автора в исследование. Автором изучено и проанализировано более двухсот отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, произведено планирование исследования, сбор, обработка, интерпретация данных. Автором были лично проведены все диагностические исследования, использованные в диссертационной работе. Доля участия автора в планировании, статистической обработке материала – 90%, в накоплении информации – 90%, в обобщении и анализе материала – 90%.
Соответствие диссертации паспорту научной
специальности
Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 14.01.07 – глазные болезни: изучение проблем
заболеваний сетчатки с разработкой алгоритма клинико-инструментальной диагностики.
Внедрение результатов исследования в практику.
Теоретические и практические положения, разработанные в
диссертационном исследовании, внедрены в учебную и научно-
практическую деятельность кафедры Глазных болезней
федерального государственного бюджетного образовательного
учреждения высшего образования «Южно-Уральский
государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации и ООО «ЦЕНТР
ЗРЕНИЯ».
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа
изложена на 142 страницах компьютерного текста, состоит из
списка сокращений и условных обозначений, введения, главы
«Современное представление о неоваскулярной возрастной
макулярной дегенерации и атипичном течении хориоидальной
неоваскуляризации (обзор литературы)», главы «Материалы и
методы исследования», главы «Особенности клинического течения
полипоидной хориоидальной васкулопатии», главы «Клинико-
инструментальная диагностика полипоидной хориоидальной
васкулопатии», включающей 5 разделов, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка литературы. Работа
иллюстрирована 29 таблицами, 15 рисунками. Список литературы
содержит 264 источника, из них 22 – отечественных и 242 –
иностранных авторов.
Современное представление о неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и атипичном течении хориоидальной неоваскуляризации (обзор литературы)
Неоангиогенез является ключевым моментом в развитии и функционировании тканей, как в норме, так и при патологических состояниях. В развитии ангиогенеза играет роль множество факторов и систем, таких как: фактор роста эндотелия сосудов и рецепторы (VEGF-VEGFRs), рецепторы ангиопоэтина, Ephrin-Eph рецепторы, инсулиноподобный фактор роста-1, интерлейкин 8, тромбоцитарный фактор роста [206]. Одним из важнейших факторов является система VEGF-VEGFR [205]. VEGF является важным звеном глазного гомеостаза [231]. Он может продуцироваться не только эндотелиальными клетками сосудов или перицитами, но и ретинальными нейронами и астроцитами, клетками Мюллера, пигментным эпителием сетчатки, и даже беспигментным цилиарным эпителием [43, 231]. Установлено, что гипоксия является причиной повышенного образования VEGF [110, 231], что приводит к развитию неоангиогенеза для восстановления доставки кислорода и питания к тканям [121]. Гипоксия является фактором развития хориоидальной неоваскуляризации, приводящей к потере зрения и инвалидизации населения. Хориоидальная неоваскуляризация может развиваться при различных заболеваниях: возрастная макулярная дегенерация, миопия, ангиоидные полосы, хориоретиниты, новообразования хориоидеи [78].
Хориоидальная неоваскуляризация – это процесс роста новообразованных сосудов из сосудистой оболочки глаза в сторону пигментного эпителия сетчатки, иногда прорастая сквозь него, достигая нейросенсорной сетчатки. ХНВ является конечной точкой развития различных хориоретинальных заболеваний [78]. Фактически, любой патологический процесс, затрагивающий пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и повреждающий мембрану Бруха, может осложняться ХНВ [183].
В 1876 Sattler [199] описал кровеносные сосуды между ПЭС и мембраной Бруха. Verhoeff и Holloway [90] в 1928 году описали гистологический образец дисциформного рубца. В одном из глаз, исследованных гистопатологически, они выявили «несколько кровеносных сосудов, сопровождающихся малым количеством соединительной ткани, которые распространялись из хориоидеи через маленькие дефекты в мембране Бруха». В 1937 Verhoeff и Grossman [242] предложили репаративную природу развития рубцевания. В 1948 Verhoeff и Grossman [241] описали гистопатологические особенности трех случаев макулярной дегенерации и выявили хориоидальные сосуды, растущие сквозь разрывы мебраны Бруха в двух случаях из трех. В 1967 Gass предположил, что ХНВ может играть главную роль в формировании дисциформного рубевания [64–66].
В ХНВ, удаленных хирургическим путем, гистопатологический анализ показывает наличие фрагментов мембраны Бруха, ПЭС, фоторецепторов, эндотелия сосудов, фибробластов, макрофагов, стволовых клеток и внеклеточных комплнентов, включая коллаген, фибрин, базальные слоистые отложения [67, 79, 80, 204, 237]. Поэтому была предложена двухкомпонентная модель ХНВ: 1) сосудистый компонент ХНВ, состоящий из клеток эндотелия сосудов (КЭС), перицитов и предшественников КЭС; 2) внесосудистый компонент, состоящий из воспалительных клеток (макрофагов, лимфоцитов, гранулоцитов и гигантских клеток инородных тел), глиальных клеток, клеток ПЭС и фибробластов [210]. Следовательно, в патогенез ХНВ вовлекаются как воспаление, так и ангиогенез.
Течение ХНВ имеет три основные стадии: в стадии инициации КЭС из хориокапиллярного слоя пролифирируют и мигрируют в сторону нейросенсорной сетчатки через мембрану Бруха; далее, в активную стадию неоваскулярный комплекс разрастается до определенного размера; в итоге, в инволюционной стадии, ХНВ фиброзируется и образует дисциформный рубец [72].
Тяжелым последствием ишемии сетчатки является хориоидальная и ретинальная неоваскуляризация, молекулярные основы которой связаны с изменением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и других ангиогенных факторов. Знание молекулярных механизмов, лежащих в основе заболеваний сетчатки, ассоциированных с ишемией, дает необходимый базис для понимания их патофизиологии и разработки новых терапевтических стратегий [15].
Ключевую роль в патогенезе ХНВ играет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF продуцирется КЭС, перицитами, глиальными клетками, клетками Мюллера, ганглиозными клетками, фоторецепторами и ПЭС [183]. Повышение продукции VEGF вызывается гипоксическим стимулом, и по сути VEGF влияет на рост КЭС из артерий, вен и лимфатических сосудов. Также VEGF является жизненно важным фактором для эндотелия; он улучшает микрососудистую проницаемость и ускоряет хемотаксис моноцитов [68]. VEGF присутствует в ХНВ, удаленных хирургическим способом [69, 86], в стекловидном теле его уровень преобладает у пациентов с неоваскулярной формой ВМД в сравнении со здоровыми людьми [183].
Наиболее частым заболеванием, сопровождающимся хориоидальной неоваскуляризацией, является возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [124]. Известно, что большую роль в развитии заболевания имеют генетические предпосылки, отвечающие за сложный иммунологический каскад и процессы перекисного окисления липидов [8]. В патогенезе ВМД значительная роль отводится воспалению и, в частности, системе комплемента [8]. Установлена ассоциация полиморфизмов гена CFH (фактора комплемента H) с увеличением (rs1061170, rs514943 и rs380390) или уменьшением (rs529825, rs7524776, rs1831281, rs2274700, rs1576340, rs12144939, rs7540032) риска развития субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) [10], а наличие одной копии гена с аллелем риска А-полиморфизма rs11200638 гена HTRA1, Т-полиморфизма rs10490924 и del443in54 гена ARMS2 увеличивает риск развития субретинаьной неоваскулярной мембраны у пациентов с ВМД [11]. Установлена роль НTRA и IL-8 в развитии экссудативной возрастной макулярной дегенерации [9]. По данным Бойко и соавторов [7], основные генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития и прогрессирования ВМД, обнаружены в генах, регулирующих воспаление, особенно в гене фактора комплемента Н (локус 1q32), а также в локусе 10q26 (PLEKHA1/ARMS2/HTRA1).
Клиническая классификация ХНВ, связанных с ВМД, основывается на определениях, предложенных в двух исследованиях - Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) и Visudyne in Photodynamic Therapy (VIP) [34, 42, 243]. В данных исследованиях выделили четыре основных подтипа, характеризующихся различными проявлениями на флюоресцентной ангиографии (ФАГ):
1. Классическая ХНВ: отграниченная зона равномерной гиперфлюоресценции и гипофлюоресцентными краями в ранней стадии ФАГ, и просачивание красителя с перекрытием краев в среднюю и позднюю фазы;
2. Преимущественно классическая: классический компонент занимает 50 или более процентов всей зоны неоваскуляризации;
3. Минимально классическая ХНВ: классический компонент занимает менее 50% всего неоваскулярного комплекса;
4. Скрытая ХНВ без класстического компонента: включает два типа:
a. Фиброваскулярная отслойка ПЭС проявляется неравномерной гиперфлюоресценцией с иррегулярной элевацией ПЭС;
b. Зона с нечеткими границами с просачиванием красителя из неопределенного участка в позднюю фазу, не относящаяся к классической ХНВ и/или фиброваскулярной отслойке ПЭС в ранней или средней фазах ФАГ.
Соответственно, были описаны три основные структуры ХНВ:
1. Суб-ПЭС (1-ый тип, клинически определяемый как скрытая ХНВ без классического компонента);
2. Субретинальная (2-ой тип, клинически определяемый как классическая ХНВ);
3. Суб-ПЭС и субретинальная (смешанная, клинически определяемая как преимущественно классическая или минимально классическая ХНВ).
Особый интерес представляет модифицированная классификация ВМД, в которой указаны специфические изменения всех стадий и форм ХНВ при офтальмоскопии, ФАГ и ОКТ, учитываются локализация и очерченность ХНВ [5].
В 1992 году Hartnett с соавторами [83] описали девять случаев ретинальной неоваскуляризации, которую назвали «глубокий ретинальный сосудистый аномальный комплекс». В 2001 году Yannuzzi с соавторами [255] описали хориоретинальные анастомозы как неоваскулярную пролиферацию, берущую начало из нейросенсорной сетчатки, и предложили термин «ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП)». В 2008 году Yannuzzi с соавторами [258] описали 5 случаев РАП с неоваскулярными косплексами, начинающихся в хориоидее, и предложили, что РАП следует называть третьим типом неоваскуляризации.
Помимо описанных выше типов неоваскуляризации при ВМД, большой интерес исследователей вызывает атипичная форма неоваскуляризации, сопровождающаяся образованием полипоидных расширений на окончаниях ветвящейся сосудистой сети под ПЭС. Заболевание было впервые описано L.A. Yannuzzi на ежегодном конгрессе Американской академии офтальмологии в 1982 году [256]. Данной патологии было присвоено название – «идиопатическая полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ)». Позже, Kleiner с соавторами [126] описали ПХВ как геморрагическое заболевание макулы, характеризующееся субретинальными кровоизлияниями у афроамериканских женщин среднего возраста, которое было названо синдромом заднего увеального кровотечения.
ПХВ характеризуется гиалинизацией и перипапиллярными, макулярными или периферическими полипоидными расширениями («полипами») на окончаниях аномальной сосудистой сети, расположенной под пигментным эпителием [168, 256]. Полипы связаны с экссудацией и геморрагиями, приводящими к отслойкам пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки [45, 53, 142, 218, 256, 257].
Течение ПХВ может быть различно: относительно спокойное или рецидивирующие геморрагии и экссудации со снижением остроты зрения и развитием хориоретинальной атрофии, с формированием или без субретинального фиброза [173, 240].
Особенности клинического течения полипоидной хориоидальной васкулопатии
На первом этапе данного исследования для выявления достоверных офтальмоскопических признаков ПХВ мы сочли целесообразным изучить диапазон и частоту их выявления у пациентов, которым проведена ангиография с индоцианином зеленым, позволяющая с высокой точностью верифицировать наличие полипоидных разрастаний (таблица 3.1).
Как показывают результаты таблицы 3.1, при проведении индоцианиновой ангиографии специфический признак - узелковый участок гиперфлюоресценции, соответствующий полипоидному образованию был диагностирован у 14 из 16 пациентов (87,5%), который в большинстве случаев был представлен единичным очагом (71,4%). Обращает внимание, что при проведении ИАГ у 9 пациентов диагностированы признаки ветвящейся сосудистой сети (56,3%), определяемой в ранней фазе исследования одновременно с заполнением хориоидеи.
Как показывают данные литературы, при полипоидной хориоидальной васкулопатии с высокой частотой может встречаться такой офтальмоскопический признак как субретинальные красно-оранжевые узелки, которые верифицируются при проведении офтальмоскопии и офтальмохромоскопии [28, 156, 175, 215, 222, 236, 245, 256]. На основе сопоставления клинической картины и спектральной оптической когерентной томографии мы провели анализ локализации красно-оранжевых субретинальных узелков и частоту их выявляемости. У исследуемых нами пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией красно-оранжевые субретинальные узелки верифицированы у 45 больных. Частота встречаемости данного специфического признака у пациентов с ПХВ представлена в таблице 3.2.
По данным таблицы 3.2, у пациентов в группе с ПХВ красно-оранжевые субретинальные узелки встречаются в 78,9% глаз и располагаются преимущественно в парафовеальной зоне (84,4%). Полученные данные свидетельствуют о важности выявления данного офтальмоскопического признака в диагностике полипоидной хориоидальной васкулопатии и необходимости использования для верификации «полипов» офтальмохромоскопии. В качестве примера представляем клинический случай (рис. 1).
Результаты, представленные в таблице 3.3, наглядно демонстрируют, что отличительными офтальмоскопическими признаками ПХВ по отношению к 1-му и 2-му типам ХНВ при ВМД являются: парафовеальная локализация отслойки нейросенсорной сетчатки (80,0%), твердый экссудат (71,9%).
Поскольку в клинической практике ПХВ наиболее часто необходимо дифференцировать с 1-ым типом хориоидальной неоваскуляризации, в данном контексте, значимым критерием является наличие интраретинальных кровоизлияний, которые с достоверно более высокой частотой (61,1% глаз) выявляются при данном атипичном варианте течения ХНВ.
Известно, что в подавляющем большинстве случаев возрастная макулярная дегенерация протекает стадийно, при этом, фактором риска развития неоваскуляризации является сухая форма, протекающая с наличием крупных и сливных друз. В связи с этим мы изучили офтальмоскопическую картину пораженного глаза (в том числе с учетом анамнестических данных), а именно наличие друз при различных вариантах неоваскуляризации. Результаты представлены в таблице 3.4.
По результатам анализа данных таблицы 3.4 нами установлено, что полипоидная хориоидальная васкулопатия характеризуется достоверно более редким присутствием макулярных друз (38,6% глаз) по отношению к классической и скрытой хориоидальной неоваскуляризации. Полученные нами данные оказались выше результатов частоты встречаемости друз в исследованиях зарубежных коллег (14,7% - 24%) [57, 102, 156].
Учитывая билатеральность поражения при возрастной макулярной дегенерации, мы сочли целесообразным изучить офтальмоскопическую картину пораженного и контралатерального глаза. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице 3.5.
Как показывают данные таблицы 3.5, у 96,4% пациентов полипоидная хориоидальная васкулопатия протекает монолатерально, при этом в 72,7% парных глаз не обнаруживаются признаки сухой ВМД. Данный факт представляет особый интерес для дискуссии в связи с тем, что позволяет предполагать возможность выделения полипоидной хориоидальной васкулопатии как отдельного заболевания, так и рассматривать данный вид ХНВ как проявление неоваскулярной ВМД.
Для выделения наиболее значимых офтальмоскопических признаков, позволяющих заподозрить ПХВ, мы провели дискриминантный анализ с построением математической модели. Искалось классификационное правило, позволяющее отнести пациента к группе полипоидной хориоидальной васкулопатии или к группе хориоидальной неоваскуляризации. Применялся пошаговый отбор признаков по методу минимизации -Уилкса. Получена следующая дискриминантная функция (таблица 3.6).
Значения функции в центроидах: для группы пациентов с ПХВ: 2,755; для пациентов с ХНВ: -0,71.
Классификация корректна для 93,6 % наблюдений обучающей выборки.
Величина -Уилкса составляет 0,34 (p 0,0001). Коэффициенты классифицирующей функции для модели дифференциальной диагностики приведены в таблиц 3.7.
Как видно из таблицы, наибольшее значение для выделения группы пациентов с ПХВ имеют друзы – их отсутствие увеличивает вероятность диагноза. Наличие геморрагий и твердого экссудата также увеличивает вероятность диагноза ПХВ. Полученные выше данные и анализ массива наблюдений за пациентами с полипоидной хориоидальной васкулопатией позволил нам на основании двух критериев – наличия (отсутствия) друз на пораженном и контрлатеральном глазу и билатеральности поражения выделить два варианта течения заболевания. К 1 типу ПХВ (33 глаза) мы отнесли пациентов, у которых процесс носил монолатеральный характер и не было диагностировано друз на пораженном и контрлатеральном глазу. Второй тип ПХВ (24 глаза) отличался билатеральным поражением с наличием сухой формы ВМД в виде друз. Далее мы изучили особенности клинического течения в данных группах.
Мы провели анализ гендерно-возрастных различий у пациентов с различными типами течения полипоидной хориоидальной васкулопатии. Результаты представлены в таблице 3.8.
Как показывают результаты сравнительного анализа, первый тип полипоидной хориоидальной васкулопатии достоверно отличается более высокими показателями максимальной коррегированной остроты зрения.
Далее, в соответствии с задачами исследования, мы провели сравнительный анализ офтальмоскопических признаков при различных вариантах течения полипоидной хориоидальной васкулопатии, результаты представлены в таблице 3.10.
ОКТ-морфометрические особенности полипоидной хориоидальной васкулопатии
Спектральная оптическая когерентная томография выполнена на 57 глазах с полипоидной хориоидальной васкулопатией и 143 глазах со скрытой хориоидальной неоваскуляризацией.
При проведении ОКТ в диагностике и мониторинге на фоне проводимой терапии неоваскулярной формы ВМД должны учитываться критерии, которые можно разделить на специфические и специфические. К неспецифическим критериям относится оценка толщины сетчатки в фовеа, протяженность ОПЭ, высота ОПЭ и ОНС, диаметр интраретинальных полостей. Специфическими признаками полипоидной хориоидальной васкулопатии являются: куполообразная отслойка пигментного эпителия, признак «пузыря», признак «двойного слоя», признак «выемки».
Учитывая локализацию неоваскулярного процесса при полипоидной хориоидальной васкулопатии, в качестве группы сравнения были выбраны пациенты со скрытой хориоидальной неоваскуляризации без наличия классического компонента.
Результаты сравнительного анализа ОКТ-признаков у пациентов с ПХВ и 1-ым типом ХНВ представлены в таблице 4.3.1.
Как показали наши данные, полипоидная хориоидальная васкулопатия отличается менее выраженным транссудативным компонентном, что характеризуется меньшими показателями центральной толщины сетчатки, высоты отслойки пигментного эпителия, протяженности и высоты отслойки нейросенсорной сетчатки, диаметра интраретинальных полостей. При этом обращает внимание достоверно более высокая толщина сосудистой оболочки в макулярной зоне, характерная для ПХВ. Далее мы провели анализ встречаемости специфических ОКТ-признаков у пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатей, результаты представлены в таблице 4.3.2.
Как показывают результаты таблицы 4.3.2, наиболее характерными особенностями ПХВ по данным оптической когерентной томографии является куполообразная отслойка пигментного эпителия (100%), признак «пузыря» (94,74%), заключающийся в наличии гипорефлективной полости с гиперрефлективными стенками, соответствующая непосредственно полипоидному образованию, признак «выемки», – наличие углубления между двумя куполообразными отслойками пигментного эпителия (68,42% глаз), интраретинальный твердый экссудат (71,93%). В 96,30% полипы располагались под пигментным эпителием, в 2 глазах (3,51%) выявлена локализация полипов над пигментным эпителием. Большинство глаз с ПХВ (92,98%) имели признак двойного слоя, который заключается в визуализации двух гиперрефлективных слоев – пигментного эпителия и мембраны Бруха, и массы умеренной рефлективности между ними, которая соответствует ветвящейся сосудистой сети. Примеры специфических ОКТ-признаков представлены на рис. 4.3.1.
Для оценки работоспособности количественных ОКТ-показателей в сегрегации ПХВ от 1-го и 2-го типа неоваскуляризации при ВМД нами был проведен ROC-анализ. Два ОКТ-показателя: протяженность отслойки пигментного эпителия и диаметр интраретинальных полостей – не были включены в анализ по причине отсутствия или малой величины различий между группами (ПХВ и ВМД с 1-ым и 2-ым типом неоваскуляризации).
Диагностическая ценность ОКТ-показателей приведена в таблице 4.3.3.
Как следует из данных таблицы 4.3.3, наибольшей диагностической ценностью обладает показатель «Высота отслойки пигментного эпителия». Далее с целью нахождения оптимальных диагностических критериев мы проанализировали ROC-кривые для вышеуказанных признаков (рис. 4.3.2 - 4.3.4).
Как следует из анализа ROC-кривых, наиболее интересными в диагностическом отношении морфометрическими ОКТ-критериями является высота отслойки пигментного эпителия и максимальная толщина сосудистой оболочки в макуле. ROC-кривая для высоты отслойки пигментного эпителия резко поднимается вверх и достигает уровня 100% чувствительности при достаточно высоком уровне специфичности. ROC-кривая для максимальной толщины сосудистой оболочки в макуле пересекает ось ординат, что означает возможность достигнуть 100% специфичности для данного теста.
При выборе точки разделения мы ориентировались на максимизацию чувствительности для первого критерия и специфичности для второго (таблица 4.3.4).
Как следует из данных таблицы 4.3.4, специфичность критерия «максимальная толщина сосудистой оболочки в макуле» со значением «отсечки» (cut-off value) 300 мкм в нашей исследуемой популяции составила 100%, что означает, что в генеральной совокупности можно с 95% доверительной вероятностью ожидать специфичность теста не менее 96,7%. Однако этот критерий позволяет выявить только половину (56,1%) больных.
Точное значение «отсечки» для признака «высота отслойки пигментного эпителия» по нашим данным оказалось равно 211 мкм. В целях удобства использования в клинической практике мы предлагаем округлять эту величину в большую сторону до 250 мкм, что будет сопровождаться некоторой потерей специфичности без потери чувствительности. В исследуемой популяции чувствительность критерия «высота отслойки пигментного эпителия 250 мкм» составила 100% при специфичности 80,6%
Таким образом, два ОКТ-морфометрических признака: «максимальная толщина сосудистой оболочки в макуле 300 мкм» и «высота отслойки пигментного эпителия 250 мкм» обладают наибольшей диагностической ценностью в отношении дифференцировки между полипоидной хориоидальной васкулопатией и 1-ым типом хориоидальной неоваскуляризации, при этом первый высокоспецифичен и может использоваться для подтверждения диагноза, а второй высокочувствителен.
Алгоритм клинико-инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии
В соответствии с поставленными задачами исследования, на основе клинико-инструментальных данных, подробно изученных в главах 3 и 4, разработан алгоритм диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии.
При обращении пациента с подозрением на активную неоваскулярную ХНВ, следует выполнить биомикроофтальмоскопическое исследование глазного дна. Следует обращать внимание на наличие следующих признаков:
1. Крупные признаки:
Красно-оранжевые узелки
Отсутствие субретинального фиброза
Отсутствие друз (в т.ч. на парном глазу)
Монолатеральность поражения
2. Мелкие признаки:
Твердый экссудат
Парафовеальная локализация отслоек пигментного эпителия и нейросенсорной сетчатки
При наличии по крайней мере одного крупного или двух мелких признаков следует заподозрить наличие полипоидной хориоидальной васкулопатии и провести спектральную оптическую когерентную томографию. Особое внимание следует уделять следующим характерным для ПХВ особенностям:
1. Крупные признаки:
Куполообразная ОПЭ
Признак «пузыря»
Толщина сосудистой оболочки в макуле более 300 мкм
Высота отслойки пигментного эпителия менее 250 мкм (не куполообразной)
2. Мелкие признаки:
Признак двойного слоя
Томографическая выемка
Если на ОКТ-сканах определяются все специфические признаки, появляется достаточно оснований для выставления диагноза полипоидной хориоидальной васкулопатии. Наличие по крайней мере одного крупного или двух мелких признаков позволяет заподозрить ПХВ и рекомендовано проведение ОКТ-ангиографии.
Специфическими признаками ПХВ на ОКТА являются:
Узелковый гиперрефлективный очаг
Кластер гиперрефлективных узелков
Гиперрефлективное кольцо
При выявлении по крайне мере одного специфического ОКТА-признака, появляются основания для выставления диагноза полипоидной хориоидальной васкулопатии.
Далее, для определения подтипа полипоидной хориоидальной васкулопатии, следует обратить внимание на следующие признаки:
Крупный признак:
Толщина сосудистой оболочки в макуле более 300 мкм
Отсутствие друз (в т.ч. на парном глазу)
Протяженность отслойки пигметного эпителия менее 2000 мкм
Центральная толщина сетчатки менее 300 мкм
Твердый экссудат
При наличии по крайне мере двух признаков, следует установить диагноз идиопатической ПХВ, в обратном случае – вторичной ПХВ.
Схематическое изображение алгоритма клинико-инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии показано на рис. 4.5.1.
Использование мультимодального подхода в диагностике полипоидной хорииоидальной васкулопатии позволяет с высокой точностью локализовывать полипоидные образования и ветвящуюся сосудистую сеть, оценивать степень активности патологического процесса. Нами представлено три клинических примера пациентов полипоидной хориоидальной васкулопатией (рис. 4.5.2, 4.5.3, 4.5.4).
Таким образом, нами установлены специфические ангиографические признаки полипоидной хориоидальной васкулопатии: в 87,5% глаз встречаются узелковые гиперрефлективные очаги, определяемые в ранней фазе исследования, достоверно чаще представленные в единичном количестве (71,4% глаз). Ветвящаяся сосудистая сеть, визуализируемая в самой ранней фазе индоцианиновой ангиографии, выявлена в 56,3% глаз. Одновременное проведение спектральной оптической когерентной томографии, ОКТ-ангиографии и индоцианиновой ангиографии (в качестве критериального стандарта диагностики ПХВ) позволило выявить высокие показатели чувствительности (93,8%) и специфичности (100%) ОКТ-ангиографии в сочетании со спектральной ОКТ в выявлении полипоидной хориоидальной васкулопатии.
Проведение спектральной оптической когерентной томографии позволило установить, что полипоидная хориоидальная васкулопатия имеет достоверные отличия от 1-го и 2-го типов хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации. Результаты сравнительного анализа ОКТ-признаков позволили выявить более высокие показатели центральной толщины сетчатки, высоты отслойки пигментного эпителия, высоты отслойки нейросенсорной сетчатки и диаметра интраретинальных полостей, чем у пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией. Выраженным отличием ПХВ являются более высокие показатели толщины сосудистой оболочки по сравнению со скрытой ХНВ.
При анализе ОКТ-признаков были выявлены специфические признаки полипоидной хориоидальной васкулопатии: во всех глазах (100%) встречалась куполообразная отслойка пигментного эпителия и признак «пузыря» – свидетельство наличия полипоидных образований, которые в 96,3% глаз располагались под пигментным эпителием. В 92,9% глаз с ПХВ выявлен признак двойного слоя, который свидетельствует о наличии ветвящейся сосудистой сети. Углубления между двумя куполообразными отслойками пигментного эпителия (признак «выемки») выявлены в 68,4% глаз. Интраретинальный экссудат встречался в 71,9% глаз.
Анализ ОКТ-признаков при различных типах течения полипоидной хориоидальной васкулопатии позволил выявить достоверные различия между ними. Так, 2-ой тип полипоидной хориоидальной васкулопатии характеризуется более высокими показателями центральной толщины сетчатки, протяженности отслойки пигментного эпителия и протяженности отслойки нейросенсорной сетчатки. Для 1-го типа ПХВ характерны более высокие показатели толщины хориоидеи в макуле.
Применение ОКТ-ангиографии позволило выявить полипоидные образования в 75,4% глаз с ПХВ. Достоверно чаще полипы визуализируются при 1-ом типе ПХВ (90,9%). Характер визуализации достоверно отличается в двух группах: «полипы» 1-го типа представлены в виде узелкового очага повышения декорреляции (26,7%), 2-го типа – в виде гиперрефлективного кольца (84,6%). Признаки сосудистой сети под пигментным эпителием выявлены в 96,5% глаз. В 81,8% глаз с 1-ый тип ПХВ характеризуется наличием петлевидной формы сосудистой сети.
Анализ площади неоваскулярной сети под пигментным эпителием показал достоверно более обширные сосудистые сети при 2-ом типе полипоидной хориоидальной васкулопатии (1,993±0,609 мм2).
На основе изученных клинических и инструментальных данных разработан алгоритм неинвазивной клинико-инструментальной диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии и ее подтипов.