Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Эпидемиология эндокринной офтальмопатии
1.2 Клинические проявления эндокринной офтальмопатии
1.3 Тиреоидный аутоиммунитет и его роль в патогенезе эндокринной офтальмопатии
1.4 Экстратиреоидный иммунитет при эндокринной офтальмопатии
ГЛАВА 2. Материал и методы
2.1 Дизайн исследования
2.2 Клинико-иммунологическая характеристика исследуемых пациентов
2.3 Офтальмологические методы исследования
2.4 Методы диагностики и лечения эндокринного заболевания
2.5 Иммунологические исследования системного и местного иммунитета
2.6 Методы статистического анализа результатов исследования
ГЛАВА 3. Роль тиреоидных дисфункций в клиническом симптомокомплексе и течении эндокринной офтальмопатии
3.1 Клинический симптомокомплекс эндокринной офтальмопатии в зависимости от тиреоидных дисфункций
3.2 Влияние хирургического лечения на глазные симптомы тиреотоксикоза
3.3 Влияние радиойдтерапии на глазные симптомы тиреотоксикоза
3.4 Изучение характера связи глазных симптомов тиреотоксикоза с основными характеристиками эндокринной офтальмопатии
3.5 Изучение возможностей ранней клинической диагностики на основе симптомов Мебиуса, Зенгера и Дальримпля
3.6 Изучение роли тиреотоксикоза в клиническом течении эндокринной офтальмопатии
ГЛАВА 4. Изучение роли тиреоидного и экстратиреоидного иммунитета в клинических проявлениях, течении и прогнозе эндокринной офтальмопатии
4.1 Роль тиреоидного иммунитета в клинических проявлениях, течении и прогнозе эндокринной офтальмопатии
4.2 Поиск мишеней аутоиммунной агрессии для тиреоидных аутоантител в орбите 93
4.3 Носительство тиреоидных антител как фактор риска развития ЭОП 98
4.4 Роль экстратиреоидного аутоиммунитета в клиническом течении и прогнозе 104 эндокринной офтальмопатии
Заключение 110
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список литературы
- Тиреоидный аутоиммунитет и его роль в патогенезе эндокринной офтальмопатии
- Офтальмологические методы исследования
- Влияние хирургического лечения на глазные симптомы тиреотоксикоза
- Поиск мишеней аутоиммунной агрессии для тиреоидных аутоантител в орбите
Тиреоидный аутоиммунитет и его роль в патогенезе эндокринной офтальмопатии
Тесная ассоциативная связь ЭОП с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы способствовала изучению роли тиреоидного аутоиммунитета в патогенезе ЭОП [29, 31, 33, 99, 100, 105, 112].
Антигенная структура ЩЖ включает более 10 специфических АГ. Наиболее изучены 3 органоспецифических АГ ЩЖ: тиреоидная пероксидаза (ТПО), тиреоглобулин (ТГ) и рТТГ. Менее известен иммуногенный потенциал тиреоидного симпортера йодида (NIS), второго коллоидного АГ и АГ, ассоциированного с АИЗ ЩЖ. Антигенный полиморфизм - важный фактор аутосенсибилизации и аутоагрессии, объясняющий частое вовлечение ЩЖ в патологические процессы [161]. Тиреоглобулин (ТГ) — крупный йодированный белок, состоящий из двух одинаковых мономерных полипептидных цепей, который накапливается в просвете фолликула ЩЖ. Основная его функция сводится к аккумуляции тиреоидных гормонов. В норме он присутствует в крови в незначительных количествах. Под действием ферментов распадается, высвобождая трийодтиронин (Тз) и тироксин (Т4) [43].
Тиреоидная пероксидаза (ТПО) представляет собой гликопротеидный фермент, играет ключевую роль в биосинтезе тиреоидных гормонов. ТПО катализирует йодирование и конденсацию тирозиновых остатков в ТГ с образованием Тз и Тф ТПО встроена в апикальную мембрану фолликулярных клеток ЩЖ [107] Бльшая часть молекулы экспонирована во внеклеточную среду; имеется трансмембранный домен и небольшая внутриклеточная часть [56].
Натрий-йодидный симпортер (NIS) осуществляет концентрацию йода в ЩЖ. Он локализуется на базолатеральной мембране тироцитов. В отличие от ТГ, ТПО и рТТГ NIS не является специфическим тиреоидным белком, он экспрессируется не только в ЩЖ. Некоторые данные подтверждают факт иммуногенности NIS с возможностью его участия в патогенезе АИЗ ЩЖ [143].
Мегалин — мультилигандный рецептор, обеспечивающий внутриклеточный транспорт ТГ; расположен на апикальной поверхности тироцитов [137]. Как и NIS, мегалин не является специфичным тиреоидным белком, хотя АТ к нему обнаруживаются исключительно при АИЗ ЩЖ [137]. Патогенетическое и клиническое его значение до настоящего дня не установлено.
Рецептор к ТТГ (рТТГ) представляет собой гликопротеид на поверхности тиреоцитов, состоит из трех доменов: цитоплазматического, трансмембранного, внеклеточного рТТГ [120]. Внеклеточная часть рецептора, связываясь с ТТГ или с АТ к рТТГ, участвует в передаче сигнала. Трансмембранный домен обеспечивает передачу этого сигнала внутрь клетки через цАМФ-зависимый или фосфатидилинозитолзависимый механизмы. Каскад аденилатциклаза-цАМФ реализует эффекты ТТГ по захвату йода, синтезу ТПО, а также секреции гормонов, тогда как фосфатидилинозитолзависимый механизм стимулирует продукцию перекиси водорода, йодирование и синтез тиреоидных гормонов [48, 49, 57, 59, 62, 141, 147, 156, 160, 164].
На роль ключевого АГ в пусковых механизмах ЭОП выдвигались поочередно: ТГ, ТПО, рТТГ. Участие комплементарных к ним АТ в патогенезе анализировали по критериям Витебски-Роз-Коха [134], в соответствии с которым аутоАТ признавали патогенным, если: / введение (перенос) этого АТ вызывало соответствующее заболевание, S аутоАТ найдено в патологических очагах органов-мишеней, специфических именно для этого заболевания, S заболевание могло быть индуцировано иммунизацией анти-идиотипическими АТ.
В-клетки при АИЗ постоянно продуцируют аутоАТ к широкому спектру АГ. Однако патогенность многих из этих АТ не удается доказать. Более того, установлено, что АТ с одинаковой специфичностью могут обладать разным уровнем патогенности (см выше).
Тиреоидные АТ принимают участие во многих патологических процессах, включая повреждение ткани, стимуляцию или ингибирование синтеза гормонов, усиление или подавление митотической активности тиреоцитов. Полагают, что разнообразие форм АИЗ ЩЖ объясняется различными комбинациями этих АТ. Также верно обратное утверждение, что спектр циркулирующих аутоАТ определяет полиморфность клинических проявлений АИЗ ЩЖ. Так, в зависимости от типа АТ к различным компонентам ЩЖ, доминирует либо повреждающее воспаление тиреоидной ткани (АИТ), либо стимуляция синтеза гормонов ЩЖ (тиреотоксикоз), либо угнетение их секреции (гипотиреоз), либо увеличение (зоб) или уменьшение митотической активности тиреоидных клеток. Некоторые тиреоидные АТ участвуют в запуске АИЗ других органов и систем человеческого организма.
Тиреоидные антитела традиционно подразделяются на:
Семейство канонических антитиреоидных аутоАТ, включает: АТ к ТГ и АТ к ТПО, а также комбинаторные или биспецифические АТ (АТ одновременно к ТПО и к ТГ) [162]. Антитела к ТГ относятся к классу IgG, причем к разным подклассам - IgGb IgG2, IgG3, IgG4. Антитела к ТПО также относятся к классу IgG и также имеют подклассы; выявляются при различных дисфункциях (от эутиреоза до гипотиреоза и тиреотоксикоза), и при разной тиреоидной патологии: от атрофии ЩЖ до зоба огромных размеров.
Семейство с функциональным ресурсом включает: АТ к рТТГ, имитирующие функции гормона. Номенклатура АТ к рТТГ достаточно сложна, что связано с наличием большого числа методов их определения. Выделяют антитела, стимулирующие ЩЖ - TSAb (Thyroid stimulating antibodies); антитела, блокирующие ЩЖ - TBAb (Thyroid blocking antibodies); иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ - ТВП (TSH - binding inhibiting immunoglobulins); антитела, связывающие рТТГ (TSH-R binding antibodies); длительно действующий стимулятор ЩЖ - LATS (Long-acting thyroid stimulating) [162, 163, 165].
Семейство АТ с протеолитическими (каталитическими) свойствами - АТ-протеазы. Эти антитела являются инструментом контроля и регуляции аутоиммунного воспаления, дисфункций и объема ЩЖ [20, 151].
Одной из первых гипотез участия тиреоидных АГ в патогенезе ЭОП была теория J.P. Kriss, сформулированная в начале 1970 г. Автор постулировал, что патогенез ЭОП запускают депозиты тиреоглобулинов, отложившиеся в орбитальных тканях, к которым развивается аутоиммунная реакция [150, 161]. Noth D. полагал, что ТГ попадает из ЩЖ в орбиту по шейному лимфатическому протоку и аккумулируется в РБК при ЭОП [116]. Была проведена серия исследований по проверке этой гипотезы. Так, биоптаты РБК, изъятые во время декомпрессии орбиты у больных ЭОП, развившейся на фоне БГ, сравнивали с аутопсийными образцами. При ЭОП в экстракте РБК найден ТГ в количестве 320-900пг/мкг, в отсутствие ЭОП ТГ отсутствовал. Присутствие ТГ (450-1000 пг/мкг) было подтверждено другим методом -ELISA. Иммунопреципитация с кроличьими антителами к ТГ подтвердила сохранность его природной пространственной структуры. Антитела к тироксину связывали выделенный ТГ из экстракта РБК. Однако в биоптатах РБК не выявлялись иммунные комплексы, состоящие из ТГ и АТ к ТГ. Авторы пришли к заключению, что если иммунная реакция с ТГ при ЭОП и развивается, то она опосредуется иммунокомпетентными клетками [99]. Роль ТГ и АТ к ТГ в запуске аутоиммунного процесса в орбите опровергнута другими авторами [100]. Таким образом, получены результаты, как подтверждающие ее, так и опровергающие теорию Kriss J.P. Гистологически доказано присутствие ТГ в тканях орбиты, однако, ключевая роль ТГ в патогенезе ЭОП не доказана коррелляциями с серологическими уровнями АТ к ТГ. Кроме того, у мышей, иммунизированных ТГ, не развивалась экспериментальная модель ЭОП. В целом, роль ТГ осталась не доказанной. Исследователи склонились к мысли, что ТГ скорее усиливают воспаление, вызванное другими механизмами [100, 115, 118].
Позднее на ведущую роль в патогенезе претендовали ТПО и комплементарные к нему АТ к ТПО. В норме ТПО на уровне мРНК экспрессируют орбитальные фибробласты, при ЭОП его экспрессия усиливается, создаются условия для развития иммунного ответа [56, 107]. Вместе с тем, клинических и экспериментальных фактов, подкрепляющих это предположение, в литературе не представлено.
Офтальмологические методы исследования
Распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза анализировали у 139 больных ЭОП (1 группа, 278 орбит) и 80 пациентов с ДТЗ (2 группа, 160 орбит, группа тиреотоксического экзофтальма по классификации А.Ф. Бровкиной).
В популяции ЭОП преобладали женщины (80,6% против 19,4%). Аналогичные пропорции в группе тиреотоксического экзофтальма составили 80,0% против 20,0%. Средний возраст пациентов ЭОП составил: Мср жен = 40,86±1,14 и Мср муж = 43,81±1,73. В группе сопоставления аналогичные показатели составили: Мср жен = 39,93±1,32 и Мср муж = 42,92±1,16. Таким образом, группы были равнозначны по возрастному и гендерному распределению, что позволяло их считать пригодными для наших целей.
Распространенность глазных симптомов тиреотоксикоза Дальримпля, Мебиуса и Зенгера и их комбинаций при ЭОП и ТЭ представлена в таблице 9. Как видно из представленных данных, симптом Дальримпля, чаще встречался при тиреотоксическом экзофтальме, чем при ЭОП (для сравнения: 100,0% против 61,9%, р 0,001). В таблице 10 представлены частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов диагностики ЭОП на основе анализируемых симптомов и их комбинаций. Результаты свидетельствуют, что симптом Дальримпля лидировал в аспекте гипердиагностики ЭОП. Вполне очевидно, что с его помощью можно распознать тиреотоксикоз, но на его основе нельзя диагностировать ЭОП. В этом аспекте больший практический интерес представила сравнительная оценка частоты выявления симптомов Мебиуса и Зенгера и их комбинаций в популяции ЭОП и в группе ТЭ. Достоверно чаще симптомы Зенгера и Мебиуса развивались при ЭОП, чем при ТЭ (66,2% и 81,7% против 7,5% и 15,0%, соответственно, р 0,001) (таблица 9).
Известно, что тесты, обладающие высокой чувствительностью, редко классифицируют лиц с искомой патологией как здоровых и не «пропускают» больных ЭОП. Как видно из данных, представленных в таблице 10, наиболее высокой чувствительностью обладали симптомы Мебиуса и Зенгера, достигшие 83,5% и 66,2%, соответственно. Менее чувствительным оказался симптом Дальримпля, достигший 61,9%. В аспекте ранней диагностики менее чувствительными оказались комбинации этих симптомов.
Их чувствительность варьировалась в коридоре значений: 34,5 – 54,3%. Однако, поскольку комбинации симптомов встречались намного реже, то и их диагностические возможности снижались. Повышалась вероятность «ускользания» больного без диагноза ЭОП. Доказано, что высокочувствительные тесты целесообразно использовать на ранних стадиях диагностического поиска для сужения его рамок, когда возможных вариантов несколько. Диагностические тесты позволяют исключить некоторые из них. В клинической практике особенно информативен отрицательный результат чувствительного теста. Так, редкое выявление симптома Мебиуса при тиреотоксическом экзофтальме и частое – при ЭОП (для сравнения: 15,0% против 81,7%, р0,001) подтверждают высокую чувствительность этого признака. Отрицательный симптом Мебиуса у больного ТЭ позволяет клинически исключить у него истинно ЭОП.
По своей специфичности моносимптомы, значительно уступали комбинациям (см таблицу 10). Наиболее высокую специфичность (98,1%) проявили комбинация из трех симптомов, менее специфичными оказались тандем из симптомов Зенгера и Мебиуса (93,8%) и тандем симптома Дальримпля с симптомом Зенгера (92,5%). Известно, что высоко специфические тесты, как правило, не относят здоровых пациентов к больным, но могут пропустить больных с субклиническим или атипичным течением болезни. Чем выше специфичность диагностического теста, тем меньше вероятность ложно положительных результатов, способных нанести пациенту эмоциональный стресс или финансовый ущерб (рисунок 26). Высоко специфический тест наиболее информативен в случае положительного результата. Иными словами, выявление у больного одновременно трех симптомов: Мебиуса, Дальримпля и Зенгера, или двух симптомов Мебиуса и Зенгера позволяет клинически с высокой вероятностью диагностировать у него ЭОП, и, наоборот, отрицательный результат высокоспецифичного теста исключает искомое заболевание. При этом если нам нужно повысить чувствительность клинического теста нам следует ориентироваться на моносимптомы Мебиуса и Зенгера, а для повышения специфичности, - ориентироваться на их комбинацию или наличие трех симптомов (рисунок 26).
Заметим, поскольку популяция ЭОП (1 группа) представлена пациентами с разным рангом тяжести и амплитудой активности заболевания, то методологически правильнее было бы выделить ее на подгруппы с учетом этих особенностей. Бессмысленно использовать моносимптомы в качестве единственного диагностического теста, когда у больного, к примеру, двусторонний экзофтальм 25 мм по Гертелю, ширина глазной щели 14 мм, отеки обоих век и все анализируемые симптомы присутствуют. Возможности ранней диагностики могут проверяться исключительно в подгруппах с малоактивной субклинической и высокоактивной легкой ЭОП, когда признаки заболевания проявляются на уровне субклиники и еще не достигли явной клинической манифестации, хотя более точные инструментальные методы (МСКТ) уже выявляют их (отек тканей и/или увеличение мышц
Влияние хирургического лечения на глазные симптомы тиреотоксикоза
Высокий уровень АТ к рТТГ признан фактором риска развития и прогрессирования ЭОП многими исследователями, и этот факт нашел отражение в литературе [1, 5, 33, 40, 62, 111, 117]. В этом аспекте АТ к ТПО и АТ к ТГ не рассматриваются полезными прогностическими маркерами ДТЗ [40]. Можно ли использовать АТ к ТПО и АТ к ТГ в качестве серологических маркеров риска развития или прогнозирования клинического течения ЭОП не установлено. В ходе нашего исследования было установлено, что риск развития активных форм ЭОП возрастает в 1,5 раза - в случае носительства АТ к ТГ, в 1,6 раза - в случае носительства АТ к ТПО, в 2,3 раза - в случае носительства АТ к рТТГ по сравнению с теми лицами, у которых эти антитела отсутствуют или не превышают норму.
Наряду с этим, мы предположили, что синхронное носительство двух тиреоидных антител может отягощать иммунный фон и создавать неблагоприятные условия для развития высокоактивных форм ЭОП, в связи с чем, этот феномен рассматривался нами как самостоятельный фактор риска. Было установлено, что активные формы ЭОП в 2,1-2,3 раза чаще развивались среди лиц, носителей одновременно двух типов тиреоидных антител, например, АТ к рТТГ + АТ к ТПО или АТ к рТТГ + АТ к ТГ, по сравнению с теми пациентами, у которых эти антитела отсутствуют. Заметим, в 3 раза чаще развивались высокоактивные формы при синхронном носительстве антител к ТГ и ТПО больными ЭОП (30,0% против 11,1%, р0,05) (см. главу 4). Кроме того, вид носительства и спектр антител коррелировали с амплитудой воспаления орбиты. Чаще и с большей амплитудой воспаления активные формы ЭОП развивались у серопозитивных по АТ к ТПО лиц, чем носителей АТ к рТТГ (р0,01). Еще чаще активные формы ЭОП развивались среди носителей АТ к ТГ по сравнению с носителями АТ к рТТГ (р=0,00014, р0,001). Несмотря на то, что высокоактивные формы развивались примерно в одинаковой пропорции, у носителей АТ к ТПО и АТ к ТГ воспаление орбиты было выше, чем у носителей АТ к рТТГ: достоверна их межгрупповая разница средне-группового балла активности по шкале CAS (р0,001). Синхронное носительство двух типов антител: АТ к рТТГ + АТ к ТПО и/или АТ к рТТГ + АТ к ТГ ассоциировалось с большой частотой активных форм и более высокими средне-групповыми показателями активности по сравнению с мононосителями АТ к рТТГ. Кроме того, выявлена сильная тенденция к повышению пропорции тяжелых форм среди больных – носителей одновременно двух типов антител: АТ к рТТГ + АТ к ТПО (30,5% против 16,7%, р=0,09961, р0,1) и/или АТ к рТТГ + АТ к ТГ (32,8% против 22,2%, р=0,10864) и АТ к ТГ+ АТ к ТПО (32,9% против 11,1%, р=0,05996, р0,1) по сравнению с серонегативными лицами.
Заметим, при этом, тесной прямой связи между каким-либо определенным типом носительства антител или комбинации антител и частотой развития ОН мы не обнаружили. Это позволяло предположить о возможном участии экстратиреоидных антител в механизмах развития нейропатии.
Таким образом, представленные данные, свидетельствуют о том, что носительство тиреоидных АТ к ТПО и к ТГ является не менее важным фактором риска развития ЭОП у больных ДТЗ, чем АТ к рТТГ. Одновременное выявление комбинации этих антител (мультисеропозитивность) ассоциируется с более частым развитием активных форм с более высокой амплитудой воспаления орбиты и повышением пропорции тяжелыз форм заболевания. Полагаем, что представленные нами данные вполне укладываются в современную концепцию аутоиммунитета [29, 43, 45]. Заметим, за последнее десятилетие произошли кардинальные изменения представлений о закономерностях развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ранее большинство исследователей считали тиреоидные АТ постоянным и неотъемлемым признаком аутоиммунного тиреоидита. Эти АТ появляются на доклинической стадии заболевания; их частота и серологические уровни претерпевают определенную динамику на фоне лечения или в процессе естественного течения заболевания. Сегодня к серологическим показателям, отражающим динамику, относят не только количество аутоАТ, но и их активность. Этот термин подразумевает способность АТ связываться с АГ, вызывая повреждение ткани, на которой этот антиген экспрессируется. Активность АТ или их иммуногенный потенциал не является постоянной или стабильной характеристикой, она варьируется в широких пределах. Ее динамика зависит от типа и стадии АИЗ ЩЖ. Ранние АТ, образующиеся на доклиническом этапе АИТ, обладают низким уровнем специфичности и иммуногенности, хотя и способны связываться с тиреоидными АГ. Поздние аутоАТ, выявляющиеся на пике манифестации АИТ, напротив, демонстрируют высокую специфичность и иммуногенность по отношению к ткани ЩЖ, генерируя в отношении тироцитов мощное цитотоксическое действие [20, 66, 102, 151]. При этом, как показали последние исследования, гораздо важнее в патогенезе АИЗ развитие феномена серологической кластеризации и/или мультисеропозитивности. Наибольшей склонностью к образованию кластеров обладает пара АТ к ТГ - АТ к ТПО, меньшей – АТ к ТПО-ТГПО. Уникальность аутоиммунных заболеваний ЩЖ состоит в уникальности серологической картины: их прогрессирование ассоциируется с появлением биспецифических аутоАТ (например, АТ к ТГПО); развитием феномена мультисеропозитивности и кластеризации АТ [31, 46, 115], а также, формированию принципиально новой группы аутоАТ с протеолитической активностью (АТ-протеазы). Антитиреоидные аутоАТ с каталитической активностью (абзимы) относятся к принципиально новой группе физиологически активных соединений, объединенных в структуру единой функционально активной молекулы [4, 115]. Так, АТ к ТГ и АТ к ТПО способны расщеплять соответствующие субстраты, проявляя активность, сопоставимую с активностью протеаз. Их активность коррелирует с тяжестью клинической картины и АИТ и БГ, а также с дисфункциями и характером разрушений ЩЖ. По последним данным, среди канонических тиреоидных аутоАТ разных уровней специфичности, доминирующих при ДТЗ и АИТ, присутствуют АТ к ТПО и АТ к ТГ ( 60%), реже ( 40%) встречаются АТ к ТГПО. Последние в 2 раза чаще встречаются при ДТЗ, чем при АИТ. Распространенность носительства АТ к ТПО отличается от показателей АТ к ТГ, но диагностическое значение имеет факт устойчивого повышения их уровня [31, 46, 107, 115]. При АИТ на фоне расширения спектра антител и повышения иммуногенности тиреоидных аутоАТ отмечается переход раннего гипертиреоза в гипотиреоз. Динамика АТ при ДТЗ иная: на фоне повышенных уровней аутоАТ к рТТГ наблюдается картина стабильного гипертиреоза [95, 148]. Как утверждают эксперты, прогрессирование ДТЗ тесно коррелирует с уровнем АТ к рТТГ и патоморфологическими изменениями в ЩЖ, подтверждая роль этих АТ в механизмах аутоиммунной агрессии [43].
Поиск мишеней аутоиммунной агрессии для тиреоидных аутоантител в орбите
Заметим, при этом, тесной прямой связи между каким-либо определенным типом носительства антител или комбинации антител и частотой развития ОН мы не обнаружили. Это позволяло предположить о возможном участии экстратиреоидных антител в механизмах развития нейропатии.
Таким образом, представленные данные, свидетельствуют о том, что носительство тиреоидных АТ к ТПО и к ТГ является не менее важным фактором риска развития ЭОП у больных ДТЗ, чем АТ к рТТГ. Одновременное выявление комбинации этих антител (мультисеропозитивность) ассоциируется с более частым развитием активных форм с более высокой амплитудой воспаления орбиты и повышением пропорции тяжелыз форм заболевания. Полагаем, что представленные нами данные вполне укладываются в современную концепцию аутоиммунитета [29, 43, 45]. Заметим, за последнее десятилетие произошли кардинальные изменения представлений о закономерностях развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ранее большинство исследователей считали тиреоидные АТ постоянным и неотъемлемым признаком аутоиммунного тиреоидита. Эти АТ появляются на доклинической стадии заболевания; их частота и серологические уровни претерпевают определенную динамику на фоне лечения или в процессе естественного течения заболевания. Сегодня к серологическим показателям, отражающим динамику, относят не только количество аутоАТ, но и их активность. Этот термин подразумевает способность АТ связываться с АГ, вызывая повреждение ткани, на которой этот антиген экспрессируется. Активность АТ или их иммуногенный потенциал не является постоянной или стабильной характеристикой, она варьируется в широких пределах. Ее динамика зависит от типа и стадии АИЗ ЩЖ. Ранние АТ, образующиеся на доклиническом этапе АИТ, обладают низким уровнем специфичности и иммуногенности, хотя и способны связываться с тиреоидными АГ. Поздние аутоАТ, выявляющиеся на пике манифестации АИТ, напротив, демонстрируют высокую специфичность и иммуногенность по отношению к ткани ЩЖ, генерируя в отношении тироцитов мощное цитотоксическое действие [20, 66, 102, 151]. При этом, как показали последние исследования, гораздо важнее в патогенезе АИЗ развитие феномена серологической кластеризации и/или мультисеропозитивности. Наибольшей склонностью к образованию кластеров обладает пара АТ к ТГ - АТ к ТПО, меньшей – АТ к ТПО-ТГПО. Уникальность аутоиммунных заболеваний ЩЖ состоит в уникальности серологической картины: их прогрессирование ассоциируется с появлением биспецифических аутоАТ (например, АТ к ТГПО); развитием феномена мультисеропозитивности и кластеризации АТ [31, 46, 115], а также, формированию принципиально новой группы аутоАТ с протеолитической активностью (АТ-протеазы). Антитиреоидные аутоАТ с каталитической активностью (абзимы) относятся к принципиально новой группе физиологически активных соединений, объединенных в структуру единой функционально активной молекулы [4, 115]. Так, АТ к ТГ и АТ к ТПО способны расщеплять соответствующие субстраты, проявляя активность, сопоставимую с активностью протеаз. Их активность коррелирует с тяжестью клинической картины и АИТ и БГ, а также с дисфункциями и характером разрушений ЩЖ. По последним данным, среди канонических тиреоидных аутоАТ разных уровней специфичности, доминирующих при ДТЗ и АИТ, присутствуют АТ к ТПО и АТ к ТГ ( 60%), реже ( 40%) встречаются АТ к ТГПО. Последние в 2 раза чаще встречаются при ДТЗ, чем при АИТ. Распространенность носительства АТ к ТПО отличается от показателей АТ к ТГ, но диагностическое значение имеет факт устойчивого повышения их уровня [31, 46, 107, 115]. При АИТ на фоне расширения спектра антител и повышения иммуногенности тиреоидных аутоАТ отмечается переход раннего гипертиреоза в гипотиреоз. Динамика АТ при ДТЗ иная: на фоне повышенных уровней аутоАТ к рТТГ наблюдается картина стабильного гипертиреоза [95, 148]. Как утверждают эксперты, прогрессирование ДТЗ тесно коррелирует с уровнем АТ к рТТГ и патоморфологическими изменениями в ЩЖ, подтверждая роль этих АТ в механизмах аутоиммунной агрессии [43].
При небольшом зобе на начальных стадиях ДТЗ АТ к ТГ, как правило, отсутствуют, но к следующему этапу развития болезни отмечается значительный количественный их прирост [31]. Они выявляются у половины (50%) больных ДТЗ и у 59% носителей тиреоидных АТ. В серологической картине ДТЗ лидируют АТ к ТПО. За ними с большим отрывом следуют АТ к ТГПО и АТ к ТГ. Частота обнаружения и уровни АТ к ТПО зависят от размеров ЩЖ. Носительство АТ к ТПО при ДТЗ достигает 80% у пациентов с умеренным и большим зобом, 92–95% - в случае осложненных и манифестных форм, 62–66% - при субклиническом течении; в отсутствие зоба этот же показатель снижается до 40% [31]. В популяции ДТЗ обнаруживается многочисленная пропорция носителей АТ к ТГПО, причем, частота выявления этих АТ заметно отличается от частоты АТ к ТГ или АТ к ТПО [31]. Прогрессирование ДТЗ проявляется тенденцией к кластеризации и формированию различных сочетаний антитиреоидных аутоАТ: частота выявления моносеропозитивных случаев урежается, а индексы кластеризации растут. Наиболее часто встречается триплет АТ к ТГ + АТ к ТПО + АТ к ТГПО. При БГ, как и при АИТ, не образуется тандем АТ к ТГ + АТ к ТГПО. Распространенность АТ с каталитической активностью составляет 77% - при БГ против 59% при АИТ. В крови больных, позитивных по АТ-абзимам, обнаруживается комбинация АТ к ТГ и АТ к ТПО с протеолитической активностью. Активность АТ-протеаз возрастает в ходе прогрессирования БГ и развития тиреотоксикоза. Она зависит от 4 факторов: клинических проявлений АИЗ, функционального статуса (гипо-, гипер-), размеров ЩЖ, а также тяжести дисфункций. Рост активности каталитических АТ сопровождается усилением аутоагрессии.
Вышеизложенные факты, доказательства существования в молекулах ТГ, ТПО, рТТГ различных эпитопов, обладающих перекрестной активностью, в сочетании с расширением спектра этих АТ при эволюции АИЗ ЩЖ, позволяют экспертам считать их маркерами риска развития не только АИЗ ЩЖ, но и ассоциированных с ними заболеваний. К последним в первую следует отнести орган зрения, в тканях которого сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к тиреоидным гормонам [30]. ЭОП может служить ярким примером с вовлечением в качестве мишеней различных структур глаза и орбиты, включая ЭОМ, РБК, СЖ, зрительный анализатор и появлением второй «волны» антител – экстратиреоидного происхождения. На этом фоне, раскрываются возможности прогнозирования на основе иммунных маркеров. В связи с чем, представлялось целесообразным провести серологическое картирование экстратиреоидных антител у больных эндокринной офтальмопатией с целью поиска маркеров риска развития оптической нейропатии.
Результаты серологического картирования антител выявили системные нарушения экстратиреоидного аутоиммунитета у больных ЭОП. Это проявлялось комплексным нарушением АТ-образования сразу к нескольким аутоАГ. По сравнению с контролем, имело место комплексное снижение уровня антител к ENO-1 (р 0,001), MBP (р 0,05), Т4 (р 0,1), родопсину (р 0,001) и -фодрину (р 0,01), на фоне повышения АТ к -кристаллину (р 0,01). Системный дефицит АТ к актину и фодрину в сочетании с дефектами местного иммунитета, проявляющимися избыточным уровнем АТ к ENO1, родопсину и -кристаллину ассоциировался с развитием ОН. Более глубокие нарушения антителообразования развивались на фоне гипотиреоза. Это позволяло предположить, что этот тип тиреоидных дисфункций сопровождается более глубокими дефектами антиапоптотической защиты нейронов сетчатки. Повышение продукции АТ к кристаллинам подтверждало напряженность иммуно-молекулярного гомеостаза.