Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Введение 12
1.1.1 Общие сведения 12
1.1.2 Этиология и патогенез 12
1.1.3 Диагностика 13
1.1.4 Клинические проявления 16
1.2 Офтальмологические проявления 16
1.2.1 Поражение орбиты и придаточного аппарата 17
1.2.1.1 Орбита 17
1.2.1.2 Слезоотводящие пути 21
1.2.1.3 Веки 22
1.2.2 Поражение глазной поверхности и фиброзной оболочки глаза 23
1.2.2.1 Конъюнктива глаза и эписклера 23
1.2.2.2 Склера 24
1.2.2.3 Роговица 25
1.2.3 Внутренние оболочки и содержимое глаза 27
1.2.3.1 Сосудистая оболочка 27
1.2.3.2 Сетчатка 28
1.2.4 Зрительный нерв 29
1.3 Тактика ведения 29
1.3.1 Оценка активности заболевания 30
1.3.2 Медикаментозное лечение 32
1.3.3 Хирургическое лечение 35
1.4 Заключение 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
2.1 Характеристика клинического материала 39
2.1.1 Общая группа 39
2.1.1.1 Демографическая характеристика 40
2.1.1.2 Сроки постановки диагноза и наблюдения 40
2.1.1.3 Данные общеклинического обследования 41
2.1.1.4 Лабораторная диагностика 41
2.1.1.5 Гистологическое исследование 42
2.1.2 Группа пациентов с поражением орбиты 42
2.1.2.1 Общая характеристика 42
2.1.2.2 Лечение
2.2 Офтальмологическое обследование 45
2.3 Статистическая обработка 46
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 48
3.1 Частота поражения органа зрения у пациентов с ГПА 48
3.2 Связь различных офтальмологических проявлений с другими системными проявлениями ГПА 57
3.3 Особенности клинических проявлений при различных вариантах поражения орбиты при ГПА 60
3.4 Оценка активности поражения орбиты 76
3.5 Оценка эффективности ритуксимаба в лечении поражения орбиты ГПА 85
3.6 Анализ хирургических вмешательств у пациентов с офтальмологическими проявлениями ГПА 86
ГЛАВА 4. Заключение 96
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список литературы
- Этиология и патогенез
- Демографическая характеристика
- Группа пациентов с поражением орбиты
- Оценка эффективности ритуксимаба в лечении поражения орбиты ГПА
Этиология и патогенез
Диагностика ГПА базируется на анализе анамнеза, данных осмотра, результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также при необходимости на результатах гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов.
Клиническое течение ГПА может протекать весьма разнообразно. В ряде случаев обращает на себя внимание длительно текущие, рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей (жалобы на заложенность носа, кровянистые или гнойные выделения из носа, образование корок в носу и т.д.). Отсутствие выраженной положительной динамики при применении стандартных схем антибактериальной и противовирусной терапии позволяет заподозрить ГПА. В других случаях заболевание начинается остро, с выраженными симптомами системной интоксикации, такими как слабость, повышенная утомляемость, недомогание, озноб, головокружение [120]. В патологический процесс сразу вовлекаются несколько органов и систем органов, в том числе легкие и почки. Нередко возникают артралгии и миалгии. При несвоевременной диагностике и отсроченном начале лечения прогноз заболевания может быть неблагоприятным в связи с развитием необратимых изменений [10].
При клиническом осмотре следует обратить внимание на кожные покровы (возможно появление геморрагий и некрозов вследствие васкулита, бледность кожных покровов), костно-суставной аппарат (припухлость в области суставов), возможно развитие отеков. При обследовании дыхательной системы следует обратить внимание на дыхание через нос (может быть затруднено в связи с заложенностью, при чихании возможна крепитация, а также появление пузырей воздуха под конъюнктивой при деструкции медиальной стенки орбиты), наличие болей в области придаточных пазух носа, седловидную деформацию носа, изменение голоса (вследствие стеноза гортани), форму грудной клетки. Аускультативно может быть выявлено жесткое дыхание с хрипами, в том числе свистящими, крепитация. Определяется наличие болезненности в области почек.
Лабораторная диагностика включает клинический и биохимический анализ крови, определение уровня АНЦА, IgG4 (для исключения IgG4-связанного заболевания), клинический анализ мочи [108].
Анализ на АНЦА является обязательным у пациентов с подозрением на ГПА. При проведении непрямой иммунофлуоресценции выявляется 3 типа свечения: цитоплазматический, обусловленый антителами, связывающимися с протеиназой-3 (цАНЦА/ПР-3), перинуклеарный, обусловленый антителами, связывающимися с миелопероксидазой (пАНЦА/МПО) и гомогенный, чья природа остается неизвестной (а-АНЦА) [49, 86, 116]. Чувствительность определения цАНЦА/ПР-3 составляет 34-92% (при активном заболевании – 91%, при неактивном – 63%), специфичность 88-100% [55, 97]. Чувствительность пАНЦА/МПО значительно ниже и составляет 10-12%. Уровень АНЦА меняется в динамике заболевания, однако не известно коррелирует ли он с активностью процесса и распространенностью поражения. Ряд исследований указывает, что рутинное определение уровня АНЦА у пациентов не представляется надежным маркером, как для определения активности заболевания, так и для прогнозирования вероятности рецидива в фазу ремиссии [89, 112, 117]. В другом же исследовании было выявлено, что рецидиву заболевания предшествует повышение титра АНЦА [48]. Ученые также указывают на возможность повышения уровня IgG4 у пациентов с ГПА, что может приводить к ошибочному диагнозу и несвоевременному началу терапии [74, 121]. В настоящее время не найдено связи поражения органа зрения с количественным или качественным изменением АНЦА.
При проведении флюорографии или компьютерной томографии (КТ) легких обращают внимание на наличие очагов затемнения или полостей распада [12].
В случае если при применении рутинных методов исследования диагноз все же вызывает сомнение, следует провести биопсию пораженного органа с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Классическая гистологическая диагностическая триада включает васкулит, очаг гранулематозного воспаления и участки некроза [88, 7]. При биопсии легкого она обнаруживается в 90% случаев. Диагностическая ценность гистологического исследования биоптата орбиты ниже: триада признаков обнаруживается лишь в 25-54% [36, 73]. Однако взятие биопсии из орбиты значительно менее опасная процедура, а сопоставление ее результатов с клинической картиной и лабораторными данными зачастую оказывается достаточным для постановки диагноза.
Итак, согласно классификационным критериям, разработанным в 1990 году Американской коллегией ревматологов (ACR), для ГПА характерно наличие как минимум двух критериев из перечисленных: воспаление носа и ротовой полости, патологические изменения на рентгенограмме легких, изменение мочевого осадка (микрогематурия ( 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры) и гранулематозное воспаление при биопсии. При этом чувствительность определения диагноза составляет 88,2%, а специфичность - 92% [79].
Демографическая характеристика
В ретроспективную часть исследования были включены 218 пациентов с ГПА, проходивших лечение в УКБ № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2010 по 2014 гг. Диагноз устанавливался согласно классификационным критериям, разработанным в 1990 году Американской коллегией ревматологов (ACR), при наличии, как минимум, двух критериев из перечисленных: воспаление носа и ротовой полости, патологические изменения на рентгенограмме легких, изменение мочевого осадка (микрогематурия ( 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры) и гранулематозное воспаление при биопсии. Обязательным условием включения в исследование было наличие достаточных данных для достоверной интерпретации и обследования у офтальмолога, подтверждающее или исключающее поражение органа зрения. 39/124 В связи со сложностью дифференциальной диагностики, пациенты с изолированным поражением органа зрения, без сопутствующей патологии верхних дыхательных путей, легких и/или почек были исключены из исследования.
Из 218 пациентов, включенных в исследование, было 143 женщины (65,6%) и 75 мужчин (34,4%), таким образом, соотношение мужчин и женщин составило 1:1,9. Возраст пациентов колебался от 16 до 86 лет, медиана возраста составила 53 года. Основной пик заболеваемости пришелся на 50-55 лет. Имелось также некоторое повышение заболеваемости в возрасте 20-30 лет.
Медиана времени до постановки диагноза составила 6,5 месяцев (от 0 до 142 месяцев). Таким образом, лишь 50% пациентам диагноз был установлен в течение первого полугодия. Этот срок обусловлен сложностью диагностики заболевания, отсутствием специфических признаков и настороженности среди врачей. Так, многие пациенты длительно лечились по месту жительства с диагнозами ОРВИ, вазомоторный ринит, отит, пневмония, новообразование орбиты и т.д. После длительной безуспешной антибиотикотерапии терапии пациенты направлялись на дообследование: анализ на АНЦА, консультация смежных специалистов, биопсия слизистой носа, новообразования орбиты.
Медиана срока динамического наблюдения составила 64 месяца (от 3 месяцев до 24,4 лет). За время наблюдения 5 пациентов умерло, с 2 пациентами связь была потеряна. 40/124
Общее клиническое обследование больных проходило на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева. Оно включало в себя сбор анамнеза, физикальные, лабораторные и инструментальные методы обследования, консультации смежных специалистов – оториноларингологов, неврологов, эндокринологов, пульмонологов, офтальмологов и других при необходимости. Инструментальное обследование включало электрокардиографию, рентгенографию и КТ органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, риноскопию, рентгенологическое исследование и КТ придаточных пазух носа, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, КТ черепа, гортани и трахеи.
При анализе течения болезни выделяли локальный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха) и генерализованный (поражение верхних дыхательных путей, органа зрения и слуха в сочетании с поражением легких и/или почек, а также желудочно-кишечного тракта, нервной системы, кожи) варианты ГПА. Генерализованный ГПА включал в себя ранний системный, генерализованный и тяжелый варианты заболевания, которые выделяли в соответствии с классификацией Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS).
Результат анализа на АНЦА был доступен у 95,9% (209/218) пациентов. В крови пациентов при помощи твердофазного иммуноферментного метода ELISA определяли АНЦА двух типов: к протеиназе-3 (цАНЦА) и к миелопероксидазе (пАНЦА). Количественное определение антител в сыворотке крови проводилось с использованием тест-систем ORG-518 (цАНЦА) и ORG-519 (пАНЦА) производства ORGNETEC Diagnostica GmbH, Германия. Содержание титра АНЦА в пределах 5 Ед/мл считали в пределах нормы.
Гистологическое исследование проводилось на базе кафедры патологической анатомии имени академика А.И. Струкова Первого МГМУ им. Сеченова, ФГБУ «Гематологический научный центр», ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина». При исследовании биопсийного материала орбиты помимо стандартных красителей (гематоксилин и эозин), использовались следующие иммуногистохимические красители: CD4, CD8, CD56, CD68, col 1, col 4, SMA, Vim, MMP2, MMP9, TIMP, VEGF, VS38c, IgG, IgG4 (клон HP6025).
Группа пациентов с поражением орбиты
Однако при делении пациентов на группы в зависимости от варианта поражения органа зрения были выявлены интересные зависимости. Так поражение орбиты встречалось достоверно чаще при локальном варианте заболевания (р=0,0003) (см. рисунок 12). Медиана количества вовлеченных в патологический процесс органов и систем у пациентов с объемным образованием орбиты составила 2, а у пациентов без образования орбиты – 4 (см. рисунок 13). Медиана количества заинтересованных органов и систем у пациентов с дакриоциститом составила 3 в обеих группах сравнения (см. рисунок 13).
Поражение бульбарной конъюнктивы и глазного яблока, напротив, чаще встречалось у пациентов с системными вариантами ГПА (см. рисунок 12). У пациентов с конъюнктивитом/эписклеритом, медиана количества вовлеченных органов и систем в группах пациентов при наличии или отсутствии конъюнктивита/эписклерита составила 4 и 3 соответственно (см. рисунок 13).
Небольшое количество наблюдений не дает возможности говорить о наличии достоверных связей склерита с поражением других органов и систем, однако тенденция сомнений не вызывает. Медиана количества вовлеченных органов и систем органов у пациентов со склеритом составила 4, а у пациентов без склерита – 3 (см. рисунок 13). Поражение сетчатки встречалось только у пациентов с генерализованным ГПА, то есть с поражением ВДП, органа слуха, легких и почек. Достоверных связей с поражением других органов и систем не было выявлено в связи с небольшим количеством наблюдений, однако при оценке медианы количества пораженных органов и систем было выявлено, что у пациентов с поражением сетчатки в патологический процесс вовлечено значительно большее количество органов и систем, по сравнению с группой пациентов без поражения сетчатки – 6 и 3 соответственно (см. рисунок 13).
Для описания характера поражения орбиты в рамках ГПА было проведено исследование, в которое вошло 74 пациента с поражением орбиты. Учитывая особенности клинической картины и течения заболевания, мы выделили три варианта поражения орбиты: объемное воспалительное образование орбиты, дакриоаденит и миозит.
Из набранной группы у 35,1% пациентов (26/74) поражение ограничивалось развитием дакриоаденита, у 4,0% пациентов – миозита (3/74), а в остальных 70,8% (45/74) определялось объемное воспалительное образование орбиты.
Клиническая картина у пациентов с объемными воспалительными образованиями орбиты в активную фазу характеризовалась, как правило, стремительным нарастанием симптомов, выраженным экзофтальмом, отеком и покраснением периорбитальных тканей. Наиболее частым объективным признаком в активной фазе был отек периорбитальных тканей (см. рисунки 17, 18), который присутствовал в 95,5% случаев (43/45). Экзофтальм определялся у 82,2% пациентов (37/44). Гиперемия периорбитальных тканей (см. рисунки 17, 18) встречалась 46,7% (21/45), покраснение глаза – у 51,15 (23/45). Хемоз определялся в 8,9% случаев (4/45). Наиболее частым субъективным признаком была боль в области орбиты – 88,9% (40/45). Нередкой жалобой было бинокулярное двоение – 73,3% (33/45). Объективно выявляли косоглазие в первичном положении взора (31,1%, 14/45) и ограничение подвижности глазного яблока (71,1%, 33/45).
Среднее значение остроты зрения на момент активного заболевания составило 0,67 (от 0,01 до 1,0). Основной причиной снижения остроты зрения явилось развитие оптической нейропатии, реже на зрение влияла сопутствующая глазная патология (некротизирующий склерит, кератит, катаракта). У одного пациента был анофтальм (глаз удален до развития ГПА в связи с развитием болящей терминальной глаукомы).
У некоторых пациентов данной группы имелась сопутствующая глазная патология. Склерит был диагностирован у 7 пациентов (15,6%), периферический язвенный кератит – у 6 пациентов (13,3%).
В нашем исследовании деструкция медиальной стенки орбиты на фоне деструктивного рино-синусита развилась у 13 пациентов и имела типичный симптомокомплекс. В результате деструкции медиальной стенки орбиты у таких пациентов наблюдалось смещение глаза книзу-кнутри, ограничение или отсутствие подвижности глазного яблока в медиальную сторону,
Пациентка Ф., 35 лет. Седловидная деформация носа. развитие фистулы между конъюнктивальной полостью и полостью носа (см рисунок 15). Интересно, что у пациентов с деструкцией медиальной стенки орбиты, не возникало компрессионной оптической нейропатии. Возможно, это связано с самопроизвольной «декомпрессией» орбиты (см. рисунок 16). В ряде случаев в результате деструктивного риносинусита развивалась седловидная деформация носа (см. рисунок 14, 15, 19).
Оценка эффективности ритуксимаба в лечении поражения орбиты ГПА
Гранулематоз с полиангиитом – системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием некротизирующего васкулита и очагов гранулематозного воспаления. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы и системы органов, при чем поражение может приводить к полной необратимой утрате функции, а в тяжелых случаях даже к летальному исходу. В последние 2 десятилетия по всему миру активно проводятся исследования, посвященные ГПА, однако до сих пор многие вопросы остаются неосвещенными. Особый интерес вызывает поражение органа зрения в рамках ГПА.
Результаты исследований частоты поражения органа зрения при ГПА очень разнятся. Сложность диагностики, неспецифичность клинической картины, отсутствие общепринятых диагностических критериев, различная распространенность заболевания в зависимости от климатической зоны, а также различное соотношение вариантов заболевания в зависимости от специализации клиник, где проводят исследование, в сочетании с небольшим количеством случаев (редкость заболевания) объясняют столь выраженные статистические различия. В нашем исследовании рассматривалась достаточно большая группа пациентов, наблюдавшихся в ревматологическом отделении, что позволило наиболее точно охарактеризовать частоту и вероятность поражения органа зрения у пациентов с ГПА. Это первое в России исследование такого рода.
Частота поражения органа зрения при ГПА составила 48,2% (105/218), что сопоставимо с результатами опубликованных мировых исследований (29 58%) [1, 42, 53 ,66, 100]. Наиболее частыми офтальмологическими проявлениями были поражение орбиты 22,9% (50/218) и конъюнктивит/эписклерит 14,7% (32/218). Также были зарегистрированы случаи поражения других отделов придаточного аппарата (слезоотводящие пути: стеноз, дакриоцистит), сетчатки, сосудистой оболочки (увеит), передней ишемической оптиконейропатии и др., однако они встречались достаточно редко. Выраженное снижение остроты зрения (максимальная корригированная острота зрения 0,1) наблюдалось у 5,5% (12/218) пациентов, в литературе данный показатель достигал 8% [111].
Особое внимание среди всех офтальмологических проявлений выделяется поражению орбиты как одному их самых частых офтальмологических проявлений ГПА, которое потенциально может приводить к необратимому снижению остроты зрения. В литературе поражение орбиты было описано в 6,7-12,9% случаев [42, 99, 100, 118]. В нашем исследовании объемное образование орбиты было диагностировано у 50 пациентов (22,9%). Возможно, столь высокий процент поражения орбиты можно объяснить доступностью специальных методов диагностики (в т.ч. КТ) и хорошо налаженной преемственностью между врачами разных специальностей (в частности офтальмологами и ревматологами), а также увеличившейся в последнее время долей локальных вариантов [23]. Встречались как односторонние (68,0%, 34/50), так и двусторонние (32%, 16/50) объемные образования различной локализации, определяемым по результатам КТ и/или МРТ.
Мы проанализировали два наиболее распространенных варианта поражения орбиты – объемное образование орбиты (группа 1) и дакриоаденит (группа 2). Эти две группы были сопоставимы по демографическим показателям, однако клинически их различия оказались достаточно явными. Во-первых, у пациентов с объемными новообразованиями орбиты гораздо чаще встречался системный вариант заболевания и в целом состояние пациентов было белее тяжелым. Во-вторых, воспалительный процесс в орбите у пациентов в 1 группе протекал более стремительно и выраженно, чем у пациентов второй группы: чаще встречались выраженная ретробульбарная боль, ограничение подвижности, бинокулярное двоение. Кроме того, исход заболевания был также менее благоприятным в первой группе: чаще развивалась атрофия зрительного нерва, рестриктивное косоглазие, несколько чаще возникали рецидивы заболевания.
Из костных стенок орбиты чаще всего подвергалась деструкции медиальная (12 пациентов, 5,5%) у пациентов с деструктивным риносинуситом. В двух случаях (0,9%) имелись рентгенологические признаки деструкции верхних стенок орбиты.
У 13 пациентов (6,0%) диагностирован хронический дакриоцистит, развившийся в результате язвенно-некротического или деструктивного риносинусита. По данным литературы Дакриоцистит у пациентов с ГПА развивается в 10,5% случаев, стеноз носослезного протока в 5,3% [69].
В литературе сообщается, что эписклерит и конъюнктивит – наиболее частые офтальмологические проявления ГПА. Так, по данным разных авторов, конъюнктивит встречается у 15,9-100% [69, 99, 100], а эписклерит у 14,3-75% [100, 118]. На наш взгляд, такой разброс частоты можно объяснить неспецифичностью данного проявления, а также различными критериями постановки диагноза. Как правило, конъюнкивит/эписклерит являются признаками активного системного воспаления и проходят бесследно к моменту достижения ремиссии.
Склерит при ГПА имеет некротизирующий характер и является потенциально опасными для глаза состоянием, а именно может приводить к перфорации глазного яблока с выпадением внутренних оболочек. В литературе частота склерита составляет 0,9-74% [42, 100]. Мы наблюдали 10 (9,5%) пациентов с некротизирующим склеритом. Важно отметить, что тщательное наблюдение таких пациентов следует проводить даже в период ремиссии заболевания в связи с высоким риском развития осложнений.
Поражение сетчатки - нетипичное проявление ГПА, в литературе в основном встречаются лишь описания отдельных случаев и лишь в наиболее крупных исследованиях описана частота 0,7-1,7% случаев [42, 100]. В наше исследование вошло 5 пациентов с патологией сетчатки, связанной с ГПА. У всех был генерализованный вариант заболевания.
Одним из актуальных вопросов является связь офтальмологических проявлений с системными. До сих пор нет четкого понимания относительно наличия такой связи [111]. Наиболее значимым исследованием связи поражения органа зрения и системных проявлений ГПА являлось исследование Foster et al. [63], однако ученые рассматривали только пациентов с поражением органа зрения и не разделяли пациентов в зависимости от варианта поражения, в то время как именно сравнение с контрольной группой (без поражения органа зрения) позволило бы сделать вывод о вероятности наличия поражения органа зрения в зависимости от системного проявления.