Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Кератоконус: эпидемиология, этиология, патогенез и патоморфология, классификация и инструментальная диагностика (обзор литературы) 15
1.1 Определение и эпидемиология кератоконуса 15
1.2 Гипотезы этиологии кератоконуса 16
1.3 Патогенез кератоконуса 18
1.4 Патоморфология кератоконуса 19
1.5 Инструментальная диагностика кератоконуса 20
1.6 Классификация кератоконуса 28
Глава 2. Материал и методы исследования 33
2.1 Организация и дизайн исследования 33
2.2 Характеристика клинического материала 34
2.3 Характеристика методов исследования 36
2.4 Методика анализа результатов исследования 45
Глава 3. Результаты исследования 47
3.1 Оценка клинико-функциональных показателей глаз испытуемых 47
3.2 Оценка диагностической полезности нового ОКТ-индекса ESI в диагностике кератоконуса 51
3.3 Сравнительная оценка возможностей ОКТ переднего сегмента глаза (AS-OCT) и Pentacam в определении стадии кератоконуса 54
3.4 Оценка диагностической полезности соотношения средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы и расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра в раннем выявлении кератоконуса 55
Заключение 67
Выводы 77
Практические рекомендации 79
Список условных обозначений и сокращений 84
Список литературы 86
- Инструментальная диагностика кератоконуса
- Характеристика методов исследования
- Оценка клинико-функциональных показателей глаз испытуемых
- Оценка диагностической полезности соотношения средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы и расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра в раннем выявлении кератоконуса
Инструментальная диагностика кератоконуса
Как уже отмечалось выше, диагностика кератоконуса на поздних стадиях не представляет сложностей. Прогрессирующий некорригируемый иррегулярный астигматизм и характерные биомикроскопические симптомы у таких больных позволяют в большинстве случаев без труда поставить правильный диагноз. Обнаружение же кератоконуса в раннюю стадию является сложной задачей, решение которой невозможно без дополнительных инструментальных методов исследования [15]. В настоящее время для диагностики заболевания используются компьютерная топография роговицы, объективная аберрометрия, Шаймпфлюг анализ, оптическая когерентная томография и конфокальная микроскопия.
Компьютерная топография роговицы, или видеокератотопография — метод, основанный на проецировании колец Плацидо на роговицу. Кератотопограф фиксирует отражения колец, измеряет их ширину и расстояние между ними, после чего полученные данные используются для расчета кривизны передней поверхности роговицы. Измерение показателей осуществляется в 6-15 тысячах точек и охватывает 60 % поверхности роговицы в ее центре [96]. Данные обрабатываются компьютерной программой и выдаются в цифровом исчислении, а также в виде карт (паттернов) роговицы, где каждой кривизне соответствует определенный цвет.
Уже в начальной стадии кератоконуса определяются изменения колец Плацидо: чем круче кривизна роговицы, тем более близко располагаются друг к другу отражения колец. Ранним топографическим признаком заболевания является также парацентральное увеличение кривизны роговицы в нижневисочном квадранте. При кератоконусе (в отличие от астигматизма без конуса) наблюдается бльшая рефракция центральной зоны роговицы, разница в оптической силе центра роговицы в парных глазах и разница рефракции роговицы в противоположных точках одного меридиана [107]. Для кератоконуса I-II стадий характерен паттерн в виде «галстука-бабочки», или «песочных часов» с лепестками неравной величины и различной кривизны (Рисунок 1), либо локальное укручение роговицы ниже горизонтальной оси [21].
Напротив, для пеллюцидной краевой дегенерации ранним признаком является уплощение центральной зоны роговицы и увеличение радиуса ее кривизны в нижнем отделе, что проявляется типичной картиной в виде «клешни краба» [66, 67].
Кроме того, кератотопографические системы позволяют получить и комплексные количественные показатели — индексы кератоконуса, входящие в программу скрининга заболевания. В настоящее время наиболее часто используются индексы KISA % , а также индексы, рассчитанные по методам Smolek/Klyce и Klyce/Maeda. Для рассчета KISA % используется величина роговичного астигматизма, данные кератометрии центра роговицы, индексы Рабиновича (I-S) и асимметрии наиболее крутых радиальных осей (SRAX). При клинически значимом заболевании индекс превышает 100 % , а его значения от 60 до 100 % оцениваются как подозрение на кератоконус [131].
Метод Smolek/Klyce позволяет рассчитать индекс степени тяжести кератоконуса (KSI), который возрастает в прямой линейной зависимости от степени прогрессирования заболевания. При субклиническом кератоконусе KSI находится в диапазоне от 0,15 до 0,29, а при клинически значимом заболевании составляет 0,3 и более [143]. По методу Klyce/Maeda на основании 13 кератотопографических показателей рассчитывается индекс кератоконуса (KPI). В зависимости от тяжести кератоконуса индекс возрастает от 1 % до 95 % . При KPI 0 % паттерн кератоконуса отсутствует [57].
В настоящее время компьютерная видеокератотопография остается одним из широко применяемых диагностических инструментов, позволяющих обнаружить кератоконус на ранних стадиях и провести мониторинг заболевания. Однако данная методика не позволяет исследовать периферию роговицы и ее задней поверхности, что обуславливает значительный риск гипер- или гиподиагностики болезни [21, 132, 140].
Аберрометрия позволяет выявить оптические искажения (аберрации) в оптической системе глаза как низших (миопии, гиперметропии, астигматизма), так и высших порядков (комы, дисторсии, трефойла, сферических аберраций). В идеальной (гипотетической) оптической системе световые лучи не искажаются и, проходя через оптическую систему глаза, фокусируются на сетчатке в одной точке. Однако оптика глаза, являясь по природе неидеальной, несколько искажает световые лучи. Для выявления оптических аберраций луч света определенной длины волны проходит через преломляющие среды глаза и попадает на сетчатку. Затем, отражаясь от нее, возвращается обратно в аберрометр. Аппарат использует полученные данные для расчета рефракционных ошибок и волновых аберраций [6].
Результаты аберрометрии отображаются в виде диаграмм. Диаграмма оптической разности хода лучей (диаграмма OPD) отображает оптические аберрации и степень коррекции погрешностей преломления в зоне диаметром 6 мм. Диаграмма волновых фронтов высшего порядка дает количественную оценку аберраций, для чего используется метод разложения полинома Цернике. При построении диаграммы суммарного волнового фронта принимается в расчет разность аберраций фронтов волн базового эмметропического глаза и глаза пациента [6].
При кератоконусе выявлена тенденция к повышению уровня суммарных аберраций волнового фронта. Уже на ранних стадиях заболевания наблюдается рост аберраций в основном высшего порядка, в частности положительной комы, которая описывается как полином Цернике Z (3 : 1) [16, 36, 54, 99, 137]. Проведение аберрометрии помогает в дифференциальной диагностике кератоконуса с другими эктатическими заболеваниями. Так, при пеллюцидной краевой дегенерации, в отличие от кератоконуса, повышается количество сферических аберраций и аберраций трефойл [68].
Конфокальная микроскопия позволяет проводить прижизненное исследование тканей роговицы на клеточном уровне с высокой разрешающей способностью. Метод основан на послойном сканировании роговицы при помощи источника света и регистрирующего датчика [127]. Разрешающая способность конфокальной микроскопии выше, чем у оптического когерентного томографа, но локализация зоны исследования роговицы значительно ограничена, что не всегда позволяет проводить точную топическую диагностику [14].
Как говорилось ранее, патогистологические изменения при кератоконусе затрагивают всю толщину роговицы, однако на начальных стадиях заболевания локализуются преимущественно в ее передних слоях [14, 84, 100]. При этом при конфокальной микроскопии выявляются увеличение размеров поверхностных клеток эпителия роговицы, неравномерное утолщение и разрывы Боуменовой мембраны. При начальном кератоконусе отмечается повышение рефлективности передних слоев стромы, изменение ориентации кератоцитов, увеличение количества «активированных» кератоцитов [26, 82, 104, 127].
Оценка состояния биомеханических свойств роговицы in vivo стала возможной после внедрения в офтальмологическую практику Ocular Response Analyzer (ORA) в 2005 году [117]. Метод заключается в том, что на роговицу воздействует дозируемый воздушный поток; при этом прибор регистрирует аппланационное давление в момент деформации роговицы (когда она двигается кзади) и когда она возвращается в исходное положение. Полученные данные используются для определения вязкости и эластичности роговицы путем расчета корнеального гистерезиса (CH) и фактора резистентности роговицы (CHF).
Корнеальный гистерезис рассчитывается из разности двух аппланационных давлений и отображает способность роговицы к поглощению и рассеиванию энергии благодаря своим вязко-эластическим свойствам. Фактор резистентности роговицы вычисляется на основании CH и характеризует общее сопротивление роговицы. Результаты исследований показали значительное снижение данных показателей при кератоконусе [59, 142]. Однако при этом диагностические возможности ORA несколько снижены, поскольку величина внутриглазного давления и толщина роговицы значительно влияют на оценку биомеханических показателей роговицы [8, 76]. Помимо этого, измерения при ORA охватывают участок роговицы диаметром около 3 мм в центральной зоне, хотя первые изменения могут располагаться в более отдаленных парацентральных отделах [80]. Также прибор оснащен скрининговой программой. Вычисляя индекс кератоконуса, программа разделяет глаза на пять типов: здоровые, с подозрением на кератоконус, с начальным, развитым и далекозашедшим кератоконусом. Однако диагностическая специфичность данного метода недостаточно высока, что не позволяет использовать ORA как самостоятельную методику для выявления раннего кератоконуса [59, 139].
Характеристика методов исследования
Перед осмотром и обследованием глаз пациентов опрашивали на предмет перенесенных хирургических вмешательств и травм органа зрения. Стандартное клиническое исследование включало следующие методы:
1) рефрактометрия была выполнена на авторефрактометре (PRK-5000 фирмы «Potec», Корея);
2) визометрию с определением максимально корригируемой остроты зрения осуществляли при помощи проектора знаков (SZP 250, «Carl Zeiss», Германия);
3) биомикроскопия проводилась на щелевой лампе (SL-120, «Carl Zeiss», Германия);
4) офтальмоскопия была осуществлена с помощью щелевой лампы (SL-120, «Carl Zeiss», Германия) с использованием линзы «78D Clear» («Volk», США);
5) тонометрия по Goldman была выполнена с помощью тонометра модели YZ-30R (Shanghai, China).
Изучение роговичных карт проводилось на обоих глазах каждого испытуемого с помощью ОКТ переднего сегмента глаза (SS-1000, Casia , Tomey, Nagoya, Japan с программным обеспечением версии 6J.3) и ротационной Шаймпфлюг-камеры (Pentacam HR, Oculus Optikgerte GmbH, Wetzlar, Germany). Оба аппарата (как для Шаймпфлюг-анализа, так и для ОКТ переднего сегмента глаза) в настоящее время зарегистрированы в РФ для клинического применения и коммерчески доступны (регистрационный номер Pentacam HR ФСЗ 2011/08925, регистрационный номер Casia SS100 ФСЗ 2008/00004).
Для анализа были отобраны только карты, имеющие оптимальное качество и включающие не менее 67 % оцениваемой области. В связи с этим из исследования были исключены двадцать шесть глаз (26 больных).
Pentacam HR (Рисунок 2) представляет собой бесконтактную сканирующую систему, работа которой основана на принципе Шаймпфлюг. Конструкция прибора позволяет фото-видео-камере (Шаймпфлюг-камере) вращаться вокруг оптической оси глаза. При этом в течение одного сканирования (2 секунды) аппарат получает до 50 изображений поперечного сечения переднего сегмента глаза (от вершины роговицы до заднего полюса хрусталика) с большой глубиной резкости. Снимки делаются под углом от 0 до 1800 и охватывают всю роговицу от лимба до лимба. Анализ измеряемых 138 000 истинных элевационных точек дает возможность создать 3D модель переднего сегмента глаза. Возможные движения глаза фиксируются второй камерой и автоматически корректируются [144; 133; http://www.pentacam.com/sites/messprinzip.php].
Оптический когерентный томограф переднего сегмента глаза CASIA SS-1000 (Рисунок 3) является бесконтактной системой, использующей технологию смещения источника света (Swept Source Technology), благодаря чему снимки переднего сегмента глаза могут быть получены в трех измерениях за 0,3-2,4 секунды с минимальным артефактом движения. В CASIA SS-1000 применяются когерентные световые волны длиной 1310 нм, что позволяет получить изображение поперечного среза переднего сегмента с высоким разрешением (осевое разрешение 10 мкм или менее и поперечное — 30 мкм или менее) и скоростью сканирования равной 30 000 А- сканов в секунду. Кроме этого, за это же время SS-1000 выполняет 256 В-сканирований роговицы, что позволяет построить 3D изображение и обеспечивает полный пространственный анализ переднего сегмента глаза (от вершины роговицы до заднего полюса хрусталика) [http://www.tomey.com/Products/OCT/SS-1000CASIA.html].
При исследовании на ОКТ переднего сегмента глаза (SS-1000, Casia ) пациент садится за аппарат, устанавливает подбородок на подставку и прижимает лоб к планке. Далее исследуемый вводит личные данные пациента, включающие фамилию, имя, пол, дату рождения, выбирает необходимый режим исследования и просит пациента смотреть прямо перед собой. Прибор начинает работу автоматически; при этом пациент видит зеленую световую метку, на которую продолжает смотреть на протяжении всего исследования. На экране появляются два изображения переднего сегмента глаза — фронтальное и сагиттальное. Далее оператор с помощью джойстика устанавливает прибор таким образом, чтобы его фокус был расположен в центре роговицы, после чего нажимает на кнопку, находящуюся на джойстике, для начала сканирования. Результаты выводятся на экран в виде ряда роговичных карт, а также 3D изображения переднего сегмента глаза и автоматически сохраняются в базе данных прибора. Это позволяет сравнивать имеющиеся данные при последующих обследованиях.
При анализе роговичных карт, получаемых как при шаймпфлюг-анализе (Рисунок 4), так и при ОКТ-исследовании, сравнивались следующие данные: кератометрия в двух основных меридианах, средние значения кератометрии передней и задней поверхностей роговицы, толщина анатомического центра роговицы и в самом тонком ее участке. Кроме этого, оценивались соотношение средней силы преломления передней/задней поверхностей роговицы и расстояние наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра, индекс кератоконуса (KI) и индекс различия поверхности (ISV), определяемые с помощью Pentacam (Рисунок 5), а также новый индекс скрининга эктазии роговицы (ESI), который рассчитывается AS-OCT (Рисунок 6, 7 и 8).
Расчет индексов Pentacam (Рисунок 5) производится автоматически по оригинальным формулам производителя программного обеспечения. Значения индексов и ТКС отображаются в виде цифр на белом, желтом или красном фоне, где цвет фона означает «отсутствие кератоконуса», «подозрение на кератоконус» или «клинический определяемый кератоконус», соответственно. В случае, представленном на Рисунке 5, значения всех индексов изображены на красном фоне и TKC равен 2 (КК 2), что соответствует II стадии кератоконуса.
Новый ОКТ-индекс ESI включает следующие параметры, исходя из анализа центральной зоны роговицы диаметром 6,0 мм:
1) сферический эквивалент рефракции передней поверхности роговицы;
2) индекс асимметрии и регулярный астигматизм в анализе Фурье передней и задней поверхностей;
3) аберрации высшего порядка и мгновенная сила преломления задней поверхности.
Для отражения степени сходства с эктазией роговицы индекс ESI выводится на экран в виде зеленого, желтого и красного цветовых кодов. Зеленый цвет (эктазия не обнаружена) указывает на сходство с эктазией с вероятностью 0-4 % (Рисунок 6), желтый (подозрение на эктазию) (Рисунок 7) и красный (клинически определяемая эктазия) (Рисунок 8) соответствуют 5-29 % и 30-95 % подобия, соответственно.
Оценка клинико-функциональных показателей глаз испытуемых
Итак, всего в исследование были включены 127 испытуемых, из них — 89 пациентов (157 глаз) с кератоконусом и 38 здоровых испытуемых (71 глаз). Средний возраст пациентов с кератоконусом составил 35,5 ± 12,9 лет, в контрольной группе — 38,8 ± 15,0 лет. Пациенты мужского пола преобладали в группе «Кератоконус», а именно 72,6 % глаз, в то время как женщины составляли 59,2 % в контрольной группе.
Средние значения показателей визометрии, кератометрии и пахиметрии в исследуемых группах представлены в Таблице 6.
Таким образом, основные показатели (острота зрения с коррекцией, роговичный астигматизм, сила преломления, минимальный радиус кривизны и минимальная толщина роговицы) в группах кератоконуса и контроля статистически значимо отличались друг от друга.
С помощью ОКТ переднего сегмента глаза и Pentacam в обеих группах были оценены основные показатели роговицы: сила преломления в двух основных меридианах передней и задней поверхностей, минимальный радиус кривизны, роговичный астигматизм, а также толщина анатомического центра роговицы и в самом тонком ее участке (Таблица 7).
Таким образом, статистически значимая разница была найдена между контрольной группой и группой «Кератоконус» при измерении основных показателей роговицы с помощью обоих устройств (p 0,001). Средние значения кератометрии в двух основных меридианах передней поверхности роговицы, минимальный радиус кривизны роговицы, а также роговичный астигматизм практически не отличались между ОКТ переднего сегмента глаза и Pentacam как в группе контроля, так и при кератоконусе (p0,05). Статистически значимая разница была найдена между двумя приборами в определении силы преломления в двух основных меридианах задней поверхности роговицы как в группе «Кератоконус», так и в группе контроля (p 0,001).
При измерении минимальной толщины роговицы разница между приборами в группе «Кератоконус» составила 14,16 мкм, в контрольной группе — 12,69 мкм (p 0,001). Значения толщины роговицы в ее анатомическом центре также достоверно отличались между приборами в обеих группах, при этом разница в группе «Кератоконус» составила 3,63 мкм, а в группе контроля — 7,67 мкм (p 0,001). Вместе с тем, данные пахиметрии, полученные с помощью ОКТ переднего сегмента глаза, были во всех случаях меньше, чем аналогичные данные Pentacam.
При выполнении биомикроскопии и офтальмоскопии особое внимание обращалось на выявление следующих симптомов, характерных для кератоконуса:
1. Визуализируемые нервные окончания в центре роговицы;
2. Линии Фогта — тонкие вертикальные линии растяжения стромы, исчезающие при легком надавливании на глаз;
3. Незамкнутое или замкнутое кольцо Флейшера — субэпителиальное отложение гемосидерина вокруг основания конуса;
4. Помутнение боуменовой мембраны роговицы;
5. Симптом Мансона — V-образное выпячивание нижнего века при взгляде книзу;
6. Симптом Риззути — отражение яркого света от радужки в виде треугольника в ее наружной части;
7. Искажение изображения глазного дна при офтальмоскопии,
8. Стромальные рубцы.
Результаты осмотра пациентов обеих групп суммированы в Таблице 8.
Таким образом, при биомикроскопии глаз пациентов с I стадией кератоконуса патологических изменений не наблюдалось. Исключение составили 44,4 % глаз, у которых визуализировались нервные окончания роговицы в ее центре, и 7,01 % глаз с кольцом Флейшера. У 47,4 % глаз со II стадией кератоконуса при биомикроскопии были обнаружены линии Фогта и незамкнутое или замкнутое кольцо Флейшера. При III стадии кератоконуса, кроме перечисленных признаков, определялись помутнения боуменовой мембраны, а также симптомы Мансона и Риззути, которые были обнаружены в 53,8 % глаз. Для всех глаз с IV стадией кератоконуса были характерны симптомы Мансона и Риззути, а стромальные рубцы были обнаружены у 75 % глаз. При офтальмоскопии искажение изображения глазного дна наблюдалось только у пациентов с III стадией конуса. Осмотр же глазного дна у больных с IV стадией заболевания был существенно затруднен из-за наличия грубых стромальных рубцов.
Оценка диагностической полезности соотношения средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы и расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра в раннем выявлении кератоконуса
Изучение и сравнение разработанного нами параметра — диагностической ценности средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы при использовании ОКТ переднего сегмента глаза в группах здоровых глаз и глаз с кератоконусом — проводилось с помощью диаграммы box-whisker plots («ящик с усами», с англ.) — Рисунок 10.
На диаграмме нижний и верхний «усы» (Т-образные линии, выходящие за пределы ящиков), соответствуют минимальному и максимальному значениям показателя. Горизонтальная линия внутри ящиков — медиана значений (мера положения центра распределения). Внутри ящика находятся 50 % всех данных, а между «усами» — приблизительно 95 % . При этом: — умеренные выбросы (значения, которые в 1,5 раза больше или меньше данных внутри ящика), — экстремальные выбросы (значения, которые в 3 раза больше или меньше данных внутри ящика). Из представленной диаграммы следует, что высота ящиков, равно как и длина «усов», в контрольной группе значительно меньше, чем в группе кератоконуса. Следовательно, средняя сила преломления передней/задней поверхности роговицы различается в группе контроля гораздо меньше, чем в группе кератоконуса. При оценке средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы было найдено статистически значимое различие как между двумя приборами (Wilcoxon, p 0,001), так и в обеих группах (Mann-Whitney-U test, p 0,001).
При этом ROC-анализ (Рисунок 9) показал хорошее качество (AUC = 0,821) данного диагностического критерия в выявлении глаз с кератоконусом, рассчитанного при изучении данных ОКТ переднего сегмента глаза. Однако результат ROC-анализа в выявлении глаз с кератоконусом для соотношения средней силы преломлении передней/задней поверхности роговицы, рассчитанного при анализе данных Pentacam, был низким (AUC = 0,567) (Рисунок 9, Таблица 11).
Из таблицы 11 следует, что площадь под ROC-кривой для соотношения средней силы преломления передней/задней поверхности роговицы при выполнении ОКТ переднего сегмента глаза составляла 0,821. При этом 95 % доверительный интервал соответствовал диапазону от 0,768 до 0,873, что характерно для хорошего диагностического критерия. Однако площадь под ROC-кривой для аналогичного критерия, полученного с помощью данных Pentacam, составляла 0,576. В этом случае 95 % доверительный интервал соответствовал диапазону от 0,504 до 0,648, что присуще критерию, непригодному для диагностики заболевания.
Был также изучен критерий диагностики кератоконуса — расстояние наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра, что представлено в Таблице 12.
Таким образом, при сравнении средних значений расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра была выявлена статистически значимая разница между приборами как в группе кератоконуса (0,16 мм), так и среди нормальных глаз (0,19 мм) (во всех случаях p 0,001). При этом максимальные значения данного показателя достоверно отличались между приборами в обеих группах, а минимальные цифры — только в группе кератоконуса (p 0,001) (Таблица 12).
На рисунке 11 представлена диаграмма box-whisker plots, которая показывает распределение расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра между приборами и между группами пациентов.
При оценке данного параметра статистически значимое различие было выявлено как между двумя приборами (Wilcoxon, p 0,001), так и в обеих группах (Mann-Whitney-U test, p 0,001). Однако на приведенной диаграмме видно, что длина ящиков, равно как и длина «усов» отличались между группой контроля и группой кератоконус незначительно. При этом более выраженное различие между двумя группами наблюдалось при измерении расстояния наиболее тонкого участка роговицы от ее анатомического центра с помощью Pentacam (p 0,0001), в то время как ОКТ переднего сегмента глаза показал меньшую разницу в измерении данного параметра между группой кератоконус и здоровыми глазами (p 0,008).