Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Исторические аспекты проблемы глаз-тиреоидной ассоциации 11
1.2. Роль гормонального статуса щитовидной железы 14
1.3. Эндокринная офтальмопатия 25
1.4. Оптическая нейропатия - как ключевой признак глаукомы 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы 37
2.1. Характеристика клинического материала 37
2.2. Офтальмологические методы исследования 41
2.3. Методы диагностики эндокринного заболевания 48
2.4. Методы лечения основного заболевания 48
2.5 Методы статистического анализа результатов исследования 48
ГЛАВА 3. Оптическая нейропатия при эндокринной офтальмопатии как главный признак глаукомы 50
3.1. Связь оптической нейропатии с эндокринной офтальмопатией 50
3.2. Изучение особенностей оптической нейропатии, ассоциированной с ЭОП, методом ОКТ 71
3.3. Изучение клинических особенностей оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с ЭОП 84
ГЛАВА 4. Нарушения гидродинамики как признаки вторичной глаукомы при эндокринной офтальмопатии. роль лечения эндокринной офтальмопатии 86
4.1. Оценка офтальмотонуса при эндокринной офтальмопатии 86
4.1.1. Состояние гидродинакими на глазах с ЭОП 91
4.1.2. Офтальмогипертензии как фактора риска развития оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с эндокринной офтальмопатией 93
4.2. Роль лечения в динамике офтальмотонуса и оптической нейропатии
4.2.1. Динамика офтальмотонуса при эндокринной офтальмопатии на фоне радикальных методов лечения болезни Грейвса 98
4.2.2. Динамика офтальмотонуса на фоне лечения глюкокортикоидами 106
ГЛАВА 5. Заключение
Выводы 120
Практические рекомендации 123
Список использованной литературы
- Роль гормонального статуса щитовидной железы
- Методы диагностики эндокринного заболевания
- Изучение клинических особенностей оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с ЭОП
- Офтальмогипертензии как фактора риска развития оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с эндокринной офтальмопатией
Введение к работе
Актуальность проблемы
В спектр системных заболеваний, рассматриваемых в качестве факторов риска развития глаукомы входят: сердечно-сосудистая патология (А.П. Нестеров, 2008; М.И. Алешаев, 2009; Д.И., Березинская, 1965; J. Flammer, 2003) и вазоспастический синдром (В.В. Волков с соавт., 1985; J. Flammer, 2003), сахарный диабет (Я.Б. Имас, 1968; Л.К. Мошетова, 2005; S. Bonovas, 2004) и синдром хронического стресса, а также миопия высокой степени и гиперметропия выше 3,0 диоптрий, пожилой возраст и наследственность (А.П. Нестеров, 2008; J. Flammer, 2003; S. Yamazaki, 2013). В этом аспекте аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) и их экстратиреоидное проявление - эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - стоят особняком. Есть данные, как подтверждающие ассоциативную связь (И.И. Дедов с соавт., 2012; В.И Демьянова, 1962; R.P. Sarda с соавт., 1972; К.Р. Cockerham et al., 1997; Z. Behrouzi et al., 2007), так и опровергающие ее (И.И. Дедов с соавт., 2012; В.И Демьянова, 1962; K.D. Smith et al., 1993; J. He et al., 2004; C.A. Girkin et al., 2004). Установлено, что 11,9% больных глаукомой имеют различную патологию ЩЖ. Распространенность глаукомы среди лиц, страдающих тиреоидными заболеваниями, выше обще-популяционного показателя: 6,5% против 4,4% (р=0,0003) (J.M. Cross et al., 2008). Представленные факты подтверждают гипотезу о том, что тиреоидная патология повышает риск развития глаукомы. При этом ЭОП представляется идеальной природной моделью, в которой присутствуют различные комбинации системных и местных факторов риска, способных стать триггером в запуске патогенеза вторичной открытоугольной глаукомы. К системным факторам относят: тиреоидные дисфункции и вызванные ими сердечнососудистые нарушения, дефекты системного иммунитета; к местным компрессионно-механические, гемодинамические нарушения орбитального кровотока, аутоиммунное воспаление орбиты, повышение мышечного напряжения/натяжения и эписклерального венозного давления, избыточное содержание гликозаминогликанов с изменением вязкости внутриглазной жидкости (ВГЖ), отек трабекулярной сети, снижение оттока ВГЖ, затруднение аксонального оттока за счет компрессии зрительного нерва орбитальными тканями. Причины
различий в интерпретации результатов кроются в отсутствии четко сформулированных дифференциально-диагностических критериев первичной и вторичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ и ВОУГ). Так, анализируя распространенность открытоугольной глаукомы при ЭОП, многие авторы игнорируют тот факт, что глаукома развивалась после манифестации ЭОП, а, следовательно, вряд ли ее можно считать первичной (П.М. Алескерова, 2007). При этом, оптическая нейропатия (ОН) рассматривается не как ключевой признак ВОУГ, а как осложнение ЭОП, вызванное компрессией увеличенными в объеме экстраокулярными мышцами (ЭОМ) и ретробульбарной клетчаткой, гемодинамическими нарушениями магистральных сосудов глаза и орбиты (А.Ф. Бровкина, 2007; О.Г. Пантелеева, 2007; К. Ohtsuka, 2000). Из-за отсутствия доказательств аутоиммунного происхождения ОН и офтальмогипертензия не признаны симптомами ЭОП. С другой стороны, для отнесения их к симптомам ВОУГ (код МКБ 10 Н 42.0), необходимы весомые прямые доказательства причинно-следственной связи между ЭОП и вторым заболеванием -открытоугольной глаукомой, развившейся на фоне предсуществующего аутоиммунного заболевания орбиты.
Цель исследования: анализ эндокринной офтальмопатии как группы риска развития вторичной глаукомы.
Задачи исследования:
-
Проанализировать особенности оптической нейропатии при вторичной открытоугольной глаукоме (код МКБ: Н 42.0), ассоциированной с ЭОП (код МКБ: Н 06.2), методом инфракрасной периметрии.
-
Провести корреляционный анализ данных инфракрасной периметрии с ключевыми характеристиками - активностью, тяжестью и продолжительностью ЭОП.
-
Исследовать в динамике морфометрические изменения диска зрительного нерва и сетчатки методом оптической когерентной томографии при вторичной открытоугольной глаукоме и провести корреляционный анализ результатов морфометрии с активностью, тяжестью и продолжительностью ЭОП.
-
Изучить характер гидродинамических нарушений на глазах с ЭОП - как причину развития офтальмогипертензии и фактор риска развития оптической нейропатии при вторичной открытоугольной глаукоме, ассоциированной с ЭОП.
-
Изучить офтальмоскопические особенности оптической нейропатии при вторичной открытоугольной глаукоме, ассоциированной с ЭОП.
-
Дать оценку эффективности лечения основного заболевания в аспекте нормализации офтальмотонуса и нивелирования оптической нейропатии, как проявлений вторичной глаукомы, ассоциированной с ЭОП.
Положения, выносимые на защиту диссертационные работы
Вторичная глаукома, ассоциированная с ЭОП (код МКБ 10: Н 42.0) имеет ряд особенностей: оптическая нейропатия (58% случаев) развивается как на глазах с нормальным офтальмотонусом, так и с офтальмогипертензией (37,5% глаз имеют внутриглазное давление >21 мм рт.ст.) на фоне затруднения оттока (в 35,2%) и нарушения контроля регуляции гидродинамики (коэффициент Беккера повышен в 55,6% глаз); офтальмогипертензия усугубляет течение оптической нейропатии.
К специфическим периметрическим особенностям ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП, относятся глубокие фокальные дефекты (скотома 3) во всех секторах центрального (0-30) и периферического поля (30-60) зрения, увеличивающиеся по площади в первые месяцы манифестации основного заболевания, быстро прогрессирующие во времени и частично регрессирующие (30-60) на фоне его лечения.
Морфометрические проявления ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП, зависят от фазы и длительности основного заболевания: на пике воспаления орбиты слой нервных волокон сетчатки и нейроретинальный поясок утолщен, диаметр и площадь экскавации не выходят за границы нормы; в фазу фиброза орбиты появляются признаки ремоделирования: увеличивается диаметр, площадь и объем экскавации, соотношение экскавации и диска по горизонтали и вертикали, истончается СНВС и толщина сетчатки во всех отделах макулы, уменьшается объем фовеа.
Лечение первичного заболевания (болезнь Грейвса и ЭОП) позволяет снизить его клинические проявления (активность и тяжесть ЭОП), а вместе с ними,
уменьшить выраженность проявлений ВОУГ (оптическую нейропатию, офтальмогипертензию).
Научная новизна
Впервые в РФ на большом клиническом материале (317 пациентов) представлен анализ частоты развития ВОУГ (код МКБ 10: Н 42.0) при ЭОП.
Впервые изучена роль воспаления (критерий: активность в баллах по шкале CAS) и тяжести (критерий: ранг тяжести по классификация NOSPECS) ЭОП в пусковых механизмах развития вторичной глаукомы.
Впервые изучены и представлены доказательства прямой причинно-следственной связи ВОУГ (оптическая нейропатия, офтальмогипертензия, морфометрическая перестройка ДЗН и сетчатки) с ЭОП.
Впервые представлены отдаленные результаты (3 года) наблюдений вторичной глаукомы, ассоциированной с ЭОП, методом оптической когерентной томографии (ОКТ) и инфракрасной периметрии.
Практическая значимость
Доказано, что ЭОП является группой риска развития вторичной глаукомы, вероятность которой возрастает с повышением активности и тяжести эндокринной офтальмопатии, что диктует необходимость ее ранней диагностики и своевременного адекватного лечения.
Установлено, что продолжительность ЭОП в отсутствие лечения, наряду с активностью и тяжестью, повышает риск развития и прогрессирования оптической нейропатии - основного проявления глаукомы.
Проанализировано и представлены доказательства наиболее эффективной схемы лечения глюкокортикоидами (пульсотерапия+ретробульбарные инъекции) высокоактивных и тяжелых форм в аспекте купирования воспаления и снижения тяжести ЭОП, а также регрессии ОН и нормализации офтальмотонуса -проявлений вторичной глаукомы.
Проанализированы особенности и представлены экспертные критерии ранней диагностики ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП, методом инфракрасной периметрии, ОКТ и офтальмоскопии.
Методология и методы исследования
Исследование опиралось на международные стандарты диагностики ЭОП, а также ВОУГ, ассоциированной с ЭОП. Признаки ОН при ВОУГ верифицировали методом SWAP-периметрии и ОКТ, исследовали гидродинамику глаза. Оценивали динамику офтальмотонуса в зависимости от различных методов лечения БГ.
Степень достоверности результатов
Результаты диссертационного исследования подтверждались достаточным количеством наблюдений, современными методами исследования, длительным сроком. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными приведенных таблицах и рисунках. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.
Внедрение работы
Рекомендации по обследованию, ведению и лечению больных с ЭОП и ВОУГ внедрены в деятельность ГБУ РО «КБ им. Н.А. Семашко», ООО «Офтальмологическая клиника» г. Рязани.
Апробация и публикация материалов исследования
Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на: заседаниях Рязанского регионального отделения Научного общества офтальмологов (г. Рязань, 2013, 2014); заседаниях кафедры глазных и лор-болезней ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России (Рязань, 2013, 2014); межкафедральном заседании проблемной комиссии в ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России 23 марта 2015г. межрегиональной научно-практической конференции офтальмологов «Актуальные вопросы глаукомы» 24 апреля 2015г. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 8 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура диссертации
Роль гормонального статуса щитовидной железы
Первое сообщение о повышении ВГД при гипотиреозе датируется 1918 годом. Всплеск интереса к проблеме возник в 60-х годах прошлого столетия и реинициировался в 1987 году. Далее поиск причин ассоциативной связи этих заболеваний идет с определенной цикличностью и продолжается до настоящего времени.
Первым, кто выявил эту закономерность в клинике был Hertel [142,143]. И поскольку гипотиреоз у больных был вторичным и развился после тиреоидэктомии, автор, воспроизвел его в эксперименте, удаляя у животных ЩЖ. Закономерность нашла подтверждение. Последующее вскармливание животных препаратами ЩЖ способствовало нормализации офтальмотонуса. Hertel делает заключение, что ЩЖ оказывает влияние на ВГД, регулируя «осмотические процессы» в глазу. Аналогичные перепады ВГД после тиреоидэктомии у кроликов наблюдал и другой исследователь -Accardi [95]. Согласно его данным экстирпация ЩЖ вначале приводила к подъему ВГД, длящемуся несколько дней, затем офтальмотонус нормализовался. Другой исследователь - Salvati, работая с приматами, опроверг факт перепада ВГД после тиреоидэктомии [196]. Изложенные факты позволили в 1920 году высказать Fridenberg спекулятивную версию, что гормональный дисбаланс - ключевой этиологический фактор глаукомы [131,132].
Имеющиеся в литературе сведения о состоянии ВГД у больных с гиперфункцией ЩЖ довольно разноречивы. Одни исследователи считают, что офтальмотонус повышают тиреоидные гиперфункции [21,22,23,24,42,73,132,153,154,155,192,212]. Другие придерживаются противоположного мнения [14,110,135,144,145]. Третьи отрицают всякую зависимость ВГД от тиреоидных дисфункций [6,7,11,12,13,30,35,57,69,70].
Механизмы развития офтальмогипертезии при гипотиреозе изучали российские авторы Г.Е. Данилов и Р.А. Попенова (1927год) [32], О.П. Копп (1962-1967годы) [46,47,48,49,50] и Н.Б. Бейгельман (1967год) [11,12]. Гипотиреоз в эксперименте вызывали путем введения 5-метилтиурацила [11,12,32,46,47,48,49,50]. Т.Е.Данилов и Р.А. Попенова продемонстрировали резкое отклонение эластотонометрической кривой до 23,3-30,0 мм на фоне гипотиреоза. У кроликов группы контроля подъем эластокривой не превышал 10-15 мм. По мнению авторов, гипотиреоз нарушает нормальное взаимодействие между корой и подкорковыми образованиями, приводя к дисрегуляции ВГД. В качестве подтверждения своей версии авторы ссылаются на литературные источники, в которых упоминаются симптомы нарушений высшей нервной деятельности при экспериментальном гипотиреозе [1,20,40].
В 1962 году Gordtiren сообщил о 6 случаях простого эндемического зоба у больных, чей возраст не превышал 40 лет, сопровождающихся офтальмогипертензией, которая не вписывалась в диагноз обычной глаукомы. Пациенты пребывали в эутиреозе, и им не требовалась заместительная терапия [136]. Российский офтальмолог Н.А. Рогова в 1964 году сообщила о том, что в когорте больных с эндемическим зобом выявлено 13% лиц с офтальмогипертензией [72]. Таким образом, выявленные факты указывают, что помимо ассоциации между тиреотоксикозом и глаукомой, а также гипотиреозом и глаукомой и/или офтальмогипертензией, аналогичная связь существует между офтальмогипертензией и эндемическим зобом - нарушением, которое обусловлено алиментарным дефицитом йода, а вовсе не нарушением гипоталамо-гипофизарной-тиреоидной оси.
Акцент на важную роль гормонального равновесия в организме в регуляции офтальмотонуса придают и другие авторы, изучавшие колебания ВГД на фоне дисфункций ЩЖ: Stoicanu, Glavan, Csapody, Freytag [119,130,203]. Freytag предполагает, что существует непосредственное гормональное влияние на цилиарное тело, как на секретирующий орган. Им оппонируют Holloway, Wentwarth, Rowe, Pietraschka -отрицавшие влияние ЩЖ на регуляцию ВГД [144,184,193]. В этом аспекте большой научно-практический интерес представляют работы Mcbenahan и Davies [169] и Б.С. Касавиной с соавторами [42], посвященные изучению роли ЩЖ в регуляции офтальмотонуса при различных формах глаукомы. Обследовав 100 больных ПОУГ и 100 - с закрытоугольной глаукомой, авторы в когорте ПОУГ обнаружили 45% больных с дисфункциями ЩЖ. Заметим, повышение ВГД не было обусловлено экзофтальмом и/или ЭОП. Особенностью гидродинамики глаз с ПОУГ, ассоциированной с патологией ЩЖ, служило снижение легкости оттока водянистой влаги. Гониоскопическая картина не объясняла причину нарушения, отсутствовали видимые органические препятствия оттоку водянистой влаги в углу передней камеры. Полагали, что оно было обусловлено особым состоянием трабекулярного аппарата, затрудняющим отток жидкости по межтрабекулярному пространству, шлеммовому каналу и интрасклеральным путям оттока. Выявленный факт авторы объясняли прямым или опосредованным (через гипофизарно-гипоталамическую связь) воздействием ЩЖ на глаз. По сути, при интерпретации результатов исследователи сделали акцент в сторону гормональных нарушений, а не их следствия. Изучая гидродинамику на глазах 57 больных первичным гипотиреозом В.М. Пантиелева с соавторами [68,69] подтвердила факт повышения офтальмотонуса. Вместе с тем, причину офтальмогипертензии она видела в гиперсекреции водянистой влаги, в меньшей степени - в снижении коэффициента легкости оттока. К аналогичному заключению пришла В.А. Акимочкина [2].
На фоне имеющихся в литературе данных, спекулятивным заявлением прозвучала гипотеза Cheng и Perkins, считавших, что оба заболевания - ОУГ и заболевание ЩЖ -имеют единую генетическую предрасположенность [112]. Этот факт стал основанием для рождения новой научной гипотезы, согласно которой, глаукома - была провозглашена симптомом нераспознанного гипотиреоза [199,200,201]. Аргументом в пользу этой гипотезы должны были стать факты: высокая распространенность ПОУГ в когорте пациентов с гипотиреозом (1), а также высокая частота гипотиреоза в популяции лиц с ПОУГ (2), многочисленные случаи синхронного или метахронного проявления этих заболеваний (гипотиреоз предшествует ОУГ) (3). Теоретически офтальмогипертензия предположительного такого генеза должна быть обратимой на фоне заместительной терапии гипотиреоза (4). В порядке объяснения причин этой ассоциации, авторы гипотетически предположили, что гипотиреоз способствует аккумуляцию гиалуроновой кислоты не только в коже, но и в трабекулярной сети, затрудняя отток ВГЖ из глаза и приводя к устойчивой офтальмогипертензии. Гипотеза подкреплялась описаниями клинических случаев сочетаннои патологии: гипотиреоза и глаукомы. Так, была представлена история болезни 62-летней женщины с плохо контролируемым ВГД, геморрагиями на ДЗН и круговой скотомой, у которой был диагностирован гипотиреоз. Спустя 1 год после начала заместительной терапии тироксином офтальмогипертензия исчезла, был отменен пилокарпин и дефекты поля зрения нивелировались [201]. В качестве веского доказательства приверженцы гипотезы приводили результаты обследования больных с плохо контролируемым ВГД и нормотензивной глаукомой на предмет диагностики у них гипотиреоза [170]. Так, Smith с соавторами [201] и Girkin с соавторами [149] подтвердили повышенную частоту гипотиреоза среди больных ПОУГ. Smith [201] продемонстрировал 23,4% страдающих гипотиреозом в когорте больных ПОУГ, что достоверно превосходило распространенность заболевания ЩЖ в общей популяции (р 0,001). Обследовав небольшую популяцию, состоящую из 25 пациентов с вновь выявленным гипотиреозом, Smith обнаружил снижение оттока ВГЖ [199]. Лечение гипотиреоза приводило к улучшению оттока, нормализации офтальмотонуса и коэффициента Ро/С (р 0,002). Исследователь пришел к заключению, что ОУГ может быть проявлением гипотиреоза и что признаки глаукомы могут редуцироваться на фоне заместительной терапии первичного заболевания ЩЖ [199,200,201].
Этиология и патогенез нормотензивной глаукомы (НТГ) неизвестны, но имеются все доказательства многофакторых механизмов. В этом аспекте фактором риска развития НТГ серьезно рассматриваются гормональные нарушения. Jamsen К. сообщил, что 24% пациентов НТГ (6/25) имеют заболевания ЩЖ [156].Средний возраст пациентов с НТГ и заболеванием ЩЖ составляет Мср.=66,5±9 лет и этот же показатель в НТГ без патологии ЩЖ - Мер =60,7±9,6 лет. В группу с патологией ЩЖ входит больше лиц с дальнозоркостью. Разница средне-группового показателя ВГД не была значимой, но в группе больных с патологией ЩЖ средние суточные колебания ВГД были достоверно меньше. Результаты исследования паттерна зрительно-вызванных потенциалов (ЗВП) выявили корреляцию между ОН и удлинением латентности Р100 компонента в группе с заболеванием ЩЖ и корреляции между ОН и снижением амплитуды N80-P100 в группе без патологии ЩЖ. Автор полагает, что либо заболевания ЩЖ вызывают оптическую нейропатию, имитируя глаукомные повреждения, либо является фактором риска развития глаукомы. Лечение заболевания ЩЖ само по себе может быть достаточным для предотвращения прогрессировать глаукомы. Автор считает, что целесообразно исследовать наличие недиагностированного гипотиреоза у лиц с плохо контролируемым ВГД и НТГ и вновь диагностированных случаев ПОУГ [155].
Методы диагностики эндокринного заболевания
Сумма пороговых значений периферии поля зрения (30-60) при повышении активности воспаления также снижалась с Мер =1380,53±59,79 дБ до Мср.= 1329,07±76,77 дБ (р=0,00000, р 0,001). Достоверно чаще развивались периферические скотомы 1 порядка в верхне-височном и нижне-височном, а также верхнє-назальном секторе поле зрения на глазах с высокоактивными формами, чем при ЭОП со слабой активностью: 78,8%-72,7%-69,7% против 37,5%-43,8%-34,4% (р 0,001, р 0,05 и р 0,01, соответственно) (рисунок 21). Аналогичная закономерность распространялась на центральные скотомы (0-30) 3 порядка в верхне-височном секторе: 43,9% против 23,5% (р 0,1). Вместе с тем, периферические скотомы 3 порядка, напротив, чаще развивались при малоактивных формах ЭОП в верхне-височном секторе: 34,4% против 6,1% (р 0,01). Также, впрочем, как и периферические скотомы 2 порядка в верхнє-носовом и нижне-височном секторах поля зрения: 59,4% - 30,3% против 43,8%-18,2% (р 0,05 и р 0,05, соответственно).
Более высокая активность ЭОП проявлялась более частыми и обширными по площади периферическими скотомами 3 порядка в верхне-височном и нижне-назальном секторах, скотомами 2 порядка в нижне-височном и верхне-назальном секторах поля зрения (рисунок 20). Центральные скотомы 3 порядка, напротив, чаще развивались в верхне-височном и нижнє-назальном секторах (рисунок 22). Суммарная площадь глубоких фокальных дефектов (скотома 1,2,3) была обширнее всего в верхне-височном квадранте периферии поля зрения (30-60) (рисунок 23,24). Фокальные дефекты распространялись от периферии к центру (рисунок 21). Большая активность сопровождалась более обширными дефектами (рисунок 25).
Схематическое изображение частоты развития дефектов поля зрения в зависимости от активности ЭОП. Примечание: зеленым цветом выделены сектора с достоверностью различий. в/височный в/назальный н/назальный н/височный
Установлена тесная прямая причинно-следственная связь ОН с амплитудой воспаления орбиты: высокоактивной форме ЭОП соответствовали более выраженные признаки ОН. Связь оптической нейропатии с продолжительностью эндокринной офталъмопатии Известно, что ОН при ПОУГ прогрессирует со временем. Мы попытались уточнить распространяется ли эта закономерность для ВОУГ, ассоциированной с ЭОП. Оказалось, что она не является исключением из общего правила (таблица 8).
Повышение стажа ЭОП приводило к снижению MD (величина ср.-групповых фокальных дефектов) с Мср.=0,21±0,35 до Мср.=-4,10±1,07 (р=0,00000, р 0,001) и общего суммарного показателя пороговых значений центральных отделов поля зрения (0-30) с Мср.=2367,67±35,77 дБ до Мср.= 2003,37±99,31 дБ (р=0,00000, р 0,001), к росту PSD - с Мср.=2,75±0,29 до Мср.=3,97±0,49 (р=0,00000, р 0,001) (таблица 9). Снижался суммарный показатель пороговых значений на периферии (30-60) с Мср.= 1549,21±51,61 дБ до Мср=1149,95±70,34 дБ (р=0,00000, р 0,001) (таблица 10).
Центральный и периферический отделы поля зрения страдали по-разному. Первые 2 месяца после манифестации ЭОП развивалась ДСС, углублялись фокальные дефекты, и расширялась их площадь, имел место переход скотом 1 порядка в скотому 2, практически во всех секторах периферического поля зрения (30-60) появлялись скотомы 3 (рисунок 27). Это приводило к концентрическому сужению поля зрения(рисунок 29). Наиболее устойчивым оказался верхне-носовой сектор: к 2-м годам наблюдения в нем реже по периферии сохранялись скотомы 3 (рисунок 27,29). в/височный в/назальный н/назальный н/височный ДСС от 0 до 2-х мес. ДСС от 2-х до 24-х мес. ДСС более 24-х мес. Скотома от 0 до 2-х мес. Скотома 1 от 2-х до 24-х мес. Скотома 1 более 24-х мес. Скотома 2 от 0 до 2-х мес. Скотома 2 от 2-х до 24-х мес. Скотома 2 более 24-х мес. Скотома 3 от 0 до 2-х мес. Скотома 3 от 2-х до 24-х мес. Скотома 3 более 24-х мес.
На фоне проведенного радикального лечения БГ частично регрессировала ОН: урежались скотомы 3, по-видимому, за счет перехода в скотому 2, которая со временем выявлялась чаще в верхне-носовом (коэфф. корреляции по Пирсону: к=0,2415, р 0,01) и нижне-височном секторах (к=0,19309; р 0,05), как, впрочем, и скотомы 1 порядка, причем, во всех секторах. Исключением из правила стали глубокие дефекты (скотомы 3) в центре поля зрения (от точки фиксации до 30). К двум годам наблюдения они выявлялись значительно реже во всех секторах (рисунок 31). По-видимому, на фоне нормализации гормонального/тиреоидного статуса улучшался кровоток в орбите и/или включались адаптационные механизмы, способствующие нивелированию проявлений ОН.
Принято считать, что ОН - не является истинно клиническим симптомом ЭОП, она признана вторичным феноменом или осложнением этого заболевания. Полагают, что пусковым механизмом ОН при ЭОП служит компрессия ЗН увеличивающимися в объеме ЭОМ у вершины орбиты (апикальный синдром). На этапе отбора пациентов, мы исключили глаза с апикальным синдромом. Тем не менее, периметрические исследования, проведенные по Программе Threshold Center 1, Threshold Periphery выявили признаки ОН в подавляющем большинстве глаз с легкой и умеренно-тяжелой формой ЭОП. Тесная корреляционная связь частоты обнаружения, глубины и протяженности фокальных дефектов поля зрения с ключевыми характеристиками заболевания - тяжестью и активностью, позволяли отнести эту ОН к признакам ВОУГ, ассоциированной с ЭОП. Аналогично ГОН, ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП, прогрессировала во времени в отсутствие лечения первичного заболевания и регрессировала на фоне ее лечения. Ее особенностью были глубокие фокальные дефекты (скотома 3) развивающиеся на этапе манифестации ЭОП со стремительным ростом по площади практически во всех секторах (0-30) центрального и периферического поля зрения (рисунок 28,30) в первые месяцы манифестации основного заболевания и регрессия или стабилизация дефектов в центре поля зрения (0-30) к 2-м годам наблюдения на фоне проводимого лечения основного заболевания. Однако верификация ВОУГ предполагала поиск ОКТ-доказательств в виде ремоделирования ДЗН и сетчатки, что и было проведено в ходе работы.
Изучение клинических особенностей оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с ЭОП
Анализировали динамику показателей ВГД у 279 пациентов (558 глаз) с БГ и ЭОП, входивших в проспективное рандомизированное популяционное исследование. На второй визит к офтальмологу больные приходили, получив рекомендации от эндокринолога по поводу приема тиреостатиков, в связи с чем, их уровни ВГД «считывались» на фоне медикаментозной терапии тиреостатиками. Для уточнения роли фактора медикаментозной компенсации тиреотоксикоза (ТТ) в динамике офтальмотонуса в пострадиационном или постхирургическом периоде все пациенты были разбиты на 4 группы до радикального лечения БГ в зависимости от гормонального статуса (гипотиреоз, эутиреоз, субклинический ТТ, манифестный ТТ). 1-ю группу составили 110 пациентов (220 глаз) с эутиреозом, 2-ю группу - 39 пациентов (78 глаз) с ятрогенным гипотиреозом, обусловленным передозировкой тиреостатиков, 3-ю группу-38 пациентов (76 глаз) с субклиническим ТТ и 4-ю группу - 92 пациента (184 глаза) с манифестным ТТ. БГ лечили в различных лечебных учреждениях хирургическим (215 человек) и радиоактивным (64 человека) методом. По объему оперативного вмешательства выделяли: субтотальную (43 человека, 20%), предельно-субтотальную резекцию (54 человека, 25,1%) и тиреоидэктомию (118 человек, 54,9%). Связь гормонального статуса с ВГД изучали, разбив пациентов с ЭОП и БГ на 3 подгруппы по уровню ВГД: 21 мм рт.ст. (1 подгруппа, 412 глаз), 21-24,9 мм рт.ст. (2 подгруппа, 94 глаза) и более 25 мм рт.ст. (3 подгруппа, 52 глаза). При выборе значений ВГД, определяющих границы распределения пациентов на подгруппы, ориентировались на возрастающую степень риска развития глаукомы в подгруппах [5]. Продолжительное наблюдение за больными (в течение 36 месяцев) показало, что оба вида лечебных технологий приводили к достоверному снижению офтальмотонуса у пациентов с БГ и ЭОП (таблица 29). Колебания офтальмотонуса не зависели от объема хирургического вмешательства или дозы полученного радионуклида. В связи с изменениями офтальмотонуса после хирургического вмешательства и РИТ, далее все пациенты с БГ были объединены.
При любой из используемых технологий динамика ВГД определялась гормональным фоном перед лечением БГ (коэфф. корреляции Спирмана к=0,17058, р 0,05). В случае ятрогенного гипотиреоза, обусловленного передозировкой тиреостатиков, и субклинического ТТ хирургическое лечение сопровождалось гипотензивным эффектом от 0,20 до 0,88 мм рт.ст., а РИТ - от 0,18 до 0,65 мм рт.ст. В таблице 30 представлена динамика офтальмотонуса 279 пациентов в зависимости от гормонального статуса накануне лечения БГ. Как видно из представленных данных, изменения ВГД принципиально различались для лиц, пребывающих в гипотиреозе или субклиническом ТТ, и лиц с манифестным ТТ, что наглядно демонстрирует рисунок 45. Если исходные значения ВГД поместить на некую изолинию (на рисунке 45 ее изображает ось абсцисс), то динамика показателей ВГД выглядит следующим образом: группы, характеризующиеся высокими уровнями ТТГ (ятрогенный гипотиреоз и субклинический ТТ) и высоким ВГД, демонстрируют достоверное снижение офтальмотонуса после радикального лечения, направленного на нормализацию гормональных показателей.
При ятрогенном гипотиреозе лечебный эффект длился недолго: к 12 месяцам наблюдения показатели офтальмотонуса практически возвращались к исходным значениям. Манифестный ТТ, отличающийся низким уровнем ТТГ и офтальмотонусом, после лечения БГ демонстрировал стойкое и продолжительное повышение ВГД, длящееся на протяжении 1 года: перепад офтальмотонуса за первые 6 месяцев составил 0,63 мм рт.ст. и в последующие полгода снизился до 0,38 мм рт.ст. При эутиреозе колебания офтальмотонуса вокруг исходных показателей представлялись незначительными: небольшой подъем ВГД в конце первого полугодия сменялся его спадом к 12 месяцам наблюдения. Оценивая выявленные закономерности в целом с учетом исходных значений ВГД в группах, сформированных по гормональному статусу, динамику офтальмотонуса в них, вероятно, следует расценивать как попытку нормализации ВГД на фоне лечения, направленного на нормализацию гормонов. Отметим, повышение ВГД зафиксировано там, где изначально было наименьшим его значение (манифестный ТТ), а снижение - в группах с исходно высоким офтальмотонусом (гипотиреоз, субклинический ТТ). Вполне закономерен вопрос: «Если принять adpriore прямую связь ВГД с гормональным статусом, то почему радикальное лечение БГ, направленное на устранение дисбаланса гормонов, не привело к выравниванию офтальмотонуса в группах?» В поисках ответа на вопрос мы проанализировали динамику гормонального статуса в группах. Лечение БГ к 1 году наблюдения позволило достичь эутиреоза 230 (82,4%) пациентам из 279; в гипотиреозе оказались 35 (12,5%) человек, в субклиническом ТТ - 13 (4,7%); 1 пациент имел рецидив манифестного ТТ (0,4%). Подробный анализ в группах показал, что к году наблюдения из 110 пациентов с эутиреозом на нулевом визите, все пациенты сохранили свой «статус» после лечения. Следовательно, конечные показатели офтальмотонуса в этой группе ассоциируются с одними и теми же пациентами и их конкретным «гормональным статусом», который достигался вначале с помощью лекарственных препаратов, а затем - РИТ или хирургического лечения. Это вполне объясняет минимализм колебаний офтальмотонуса в группе, а также недостоверную разницу исходных и конечных показателей ВГД. К 1 году наблюдения из 38 больных, находившихся на нулевом визите в субклиническом ТТ, 2 (5,2%) пациентов сохранили свой статус, 31 (81,6%) - достиг эутиреоза (их офтальмотонус после лечения БГ понизился, достигая показателей ВГД при эутиреозе), 5 (13,2%) человек оказались в гипотиреозе (их офтальмотонус, напротив, превысил исходные значения). Динамику офтальмотонуса в целом по группе можно отразить суммарно как достоверное снижение ср.-группового показателя по отношению к исходному (рисунок 45). Присутствие в группе лиц с гипотиреозом и высоким офтальмотонусом, по-видимому, послужило препятствием для приближения ср.-группового показателя ВГД к аналогичному показателю при эутиреозе. К 12 месяцам наблюдения 69 (75%) из 92 больных с манифестным ТТ на нулевом визите получили статус эутиреоза (их офтальмотонус повысился на 0,2-0,4 мм рт.ст.), в 1 случае имел место рецидив ТТ, 11 (12,0%) пациентов оказались в гипотиреозе (на 13 глазах офтальмотонус повысился на 0,3-2,2 мм рт.ст.; на 5 - не изменился, еще в 4 снизился на 0,5-1,2 мм рт.ст.), в 11 (12,0%) случаях манифестный ТТ перешел в субклинический (9 глаз продемонстрировали повышение ВГД на 0,2-0,4 мм рт.ст.; в 13 глазах оно не изменилось). Суммарно это отразилось общим повышением ср.-групповых показателей ВГД после лечения в целом по группе (рисунок 45). К 6 месяцам наблюдения из 39 пациентов, пребывавших на нулевом визите с ятрогенным гипотиреозом, 12 (30,8%) человек сохранили статус и офтальмогипертензию, 25 (64,1%) человек достигли эутиреоза (их офтальмотонус снизился на 0,8-1,4 мм рт.ст. (43 глаза) или не изменился (7 глаз)), еще 2 (5,1%) человека оказались в субклиническом ТТ.
Офтальмогипертензии как фактора риска развития оптической нейропатии при вторичной глаукоме, ассоциированной с эндокринной офтальмопатией
Офтальмоскопические признаки ВОУГ появлялись в отдаленные сроки наблюдения (к 12 месяцам). Они проявлялись расширением экскавации, деколорацией ДЗН с побледнением височного сектора, уменьшением протяженности и площади НРП, перипапиллярной хориоретинальной атрофией.
ВОУГ, ассоциированная с ЭОП, проявлялась двумя клиническими формами: нормотензивной и офтальмогипертензионной (37,5% глаз с ОН имели ВГД 21 мм рт.ст., из них 13,6% - 25 мм рт.ст.). При этом нарушения гидродинамики присутствовали в обоих случаях: КБ повышен в 55,6% глаз, легкость оттока С затруднена в 35,20%. Выявленные гидродинамические нарушения усугубляли течение ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП. Б олыная частота и протяженность дефектов в поле зрения на
глазах с офтальмогипертензией подтверждала роль офтальмогипертензии в механизмах ОН при ВОУГ, ассоциированной с ЭОП. На глазах с офтальмогипертензией чаще развивались скотомы 3 в верхних секторах периферического поля зрения: 0,6% против 32,6% (р=0,00000, р 0,001). На глазах с нормотензией, напротив, чаще развивались скотомы 3 в центральном поле зрения: в верхне-височном (7,53% против 0,72%, р=0,06521; р 0,1) и нижне-височном (14,72% против 1,37%, р=0,05252; р 0,1) секторе. Повышение амплитуды воспаления в орбите с 2 до 5 баллов по шкале CAS сопровождалось ростом минутного объема секреции в 1,5 раза (р=0,01349, р 0,05) и 5-кратным увеличением пропорции глаз с гиперсекрецией (F 3MM3/MHH, р=0,04035, р 0,05). Рост пропорции глаз со сниженным коэффициентом легкости оттока с 29,63% до 40,74% (р=0,3952,н/д) говорил о затруднении трабекулярного оттока. Нарушение контроля регуляции секреции и оттока отражалось ростом средне-группового КБ (р=0,0906, р 0,1) и увеличением пропорции глаз с повышенным КБ с 44,44% до 66,7% (р=0,1033, н/д). Повышение ранга тяжести ЭОП ассоциировалось с затруднением оттока водянистой влаги из глаза: средне-групповой коэффициент легкости оттока С снижался в 7 раз (р=0,00547, р 0,01), пропорция глаз со сниженным С возрастала в 2,6 раз (р=0,03445, р 0,05). Выявлена прямая связь между тяжестью заболевания и нарушением оттока: коэфф.корр. по Пирсону к=-0,2994 (р 0,05).
Радикальное лечение (хирургическое/радиойодтерапия) БГ, направленное на нормализацию гормонального статуса ЩЖ у пациентов с ЭОП, оказывало благотворный эффект на гидродинамику глаза. Он проявлялся достоверным снижением средне-группового показателя ВГД с Мср.=22,22±2,85 до Мср.=20,90±2,06 мм рт.ст. (р=0,00000, р 0,001); при этом максимальный перепад ВГД Выявленные корреляции между активностью и тяжестью ЭОП, с одной стороны, и проявлениями ОН, с другой стороны, подтверждали причинно-следственную связь ВОУГ с ЭОП. ОН усиливалась на фоне повышения амплитуды воспаления и ранга тяжести основного заболевания и регрессировала или стабилизировалась на фоне лечения заболевания ЩЖ и ЭОП. Так, 38 пациентов (76 глаз) с высокоактивной ЭОП лечили ГК с целью купирования воспаления и прогрессировать ОН. Максимальный противовоспалительный и гипотензивный эффект выявлен при сочетании пульсотерапии с ретробульбарными инъекциями (р=0,00000, р 0,001). На этом фоне уменьшалось количество и площадь скотом, расширялось поле зрения, что в совокупности позволяло говорить о регрессии ОН. Эффективность ГК в лечении высокоактивных форм ЭОП проявлялась снижением офтальмотонуса (перепад ВГД составил 1,8-3,5 мм рт.ст.) и нивелированием признаков оптической нейропатии (MD повышался с -2,05±1,59 до 0,22±0,31, р 0,001; PSD снижался с 3,73±0,81 до 3,65±0,79, р=0,12638, н/д, суммарный показатель пороговых значений возрастал с 2225,50±136,45дБ до 2462,80±76,98дБ (р 0,001) в центральных отделах поля зрения (0-30) и на периферии (30-60) (с 1600,83±96,40дБ до 1740,83±71,01дБ;р 0,001).
Наша работа, по сути, стала первым масштабным исследованием, проведенным на большом клиническом материале (317 пациента) на территории РФ, по изучению частоты развития ВОУГ в популяции ЭОП. Продолжительные сроки наблюдения за больными позволили представить отдаленные результаты (3 года). Применение современных международных классификаций и рекомендаций в диагностике ЭОП и глаукомы позволило избежать стратегических ошибок и прийти к правильным выводам. Впервые были изучены и представлены доказательства прямой причинно-следственной связи признаков ВОУГ (оптической нейропатии, офтальмогипертензии, нарушений гидродинамики, морфоретинометрической перестройки ДЗН и сетчатки) с ЭОП, изучена роль амплитуды воспаления (активность в баллах по шкале CAS) и тяжести (классификация NOSPECS) аутоиммунного воспаления орбиты в механизмах развития вторичной глаукомы. Проанализированы и представлены доказательства наиболее эффективной схемы лечения ГК (пульсотерапия+ретробульбарные инъекции) в аспекте не только купирования воспаления и снижения тяжести ЭОП, но и нормализации офтальмотонуса и регрессии ОН. Таким образом, представлены веские доказательства, подтверждающие, что ЭОП является группой риска развития ВОУГ, вероятность которой возрастает с повышением активности, тяжести и продолжительности эндокринной офтальмопатии, что диктует необходимость ее ранней диагностики и своевременного адекватного лечения. В целом представленные данные позволяли говорить о том, что к 3-х летнему сроку наблюдения у 98,1% больных развивались признаки ОН, в 65,4% случаев они соответствовали 2 и 3 стадии глаукомы. В 32,14% случаев морфометрически верифицированы признаки ремоделирования ДЗН и сетчатки. Таким образом, у каждого третьего больного ЭОП к 3-м годам наблюдения верифицировали ВОУГ.