Изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии Гонтюрёва Ольга Александровна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 12

1.1 Эпидемиологические аспекты эндокринной офтальмопатии 12

1.2. Факторы риска развития и прогрессировать эндокринной офтальмопатии 13

1.3 Современные взгляды на патогенез эндокринной офтальмопатии 18

1.4 Морфологические изменения органов-мишеней при эндокринной офтальмопатии 22

1.5 Роль слезных желез в иммунном надзоре орбиты и слизистых оболочек глаза 26

1.6 Классификации эндокринной офтальмопатии 33

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 39

2.1 Характеристика клинического материала 39

2.2 Офтальмологические методы исследования 40

2.3 Методы диагностики и лечения эндокринного заболевания 47

2.4 Морфологические методы исследований 48

2.5 Методы статистического анализа результатов исследования 51

ГЛАВА 3. Клинико-функциональные и рентгенологические особенности эндокринной офтальмопатии с вовлечением слезной железы. факторы риска 53

3.1 Сравнительная характеристика пациентов эндокринной офтальмопатией с вовлечением и без вовлечения слезной железы 53

3.2 Особенности жалоб, предъявляемых пациентами ЭОП с увеличением слезной железы 56

3.3 Качество жизни больных ЭОП 57

3.4 Особенности клинического симптомокомплекса у больных эндокринной офтальмопатией с вовлечением слезных желез 60

3.5 Функциональные особенности слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией с вовлечением слезных желез

3.6 Рентгенологическая характеристика структур орбиты при вовлечении слезной железы в аутоиммунный процесс 73

3.7 Факторы риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

3.7.1 Курение - как фактор риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии 80

3.7.2 Ожирение - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии 81

3.7.3 Гормональный дисбаланс - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии 83

3.7.4 Высокий уровень антителообразования - как фактор риска вовлечения

слезных желез в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии 85

ГЛАВА 4. Морфологическая характеристика слезных желез при вовлечении в аутоиммунный процесс при ЭОП 87

4.1 Морфологическая характеристика слезных желез в норме 87

4.2 Патоморфологическая характеристика слезных желез при вовлечении в аутоиммунный процесс 91

4.3 Эхографические и морфологические паралели аутоиммунных дакриоаденитовпри эндокринной офтальмопатии 101

Заключение 118

Выводы 127

Практические рекомендации 129

Список литературы

• Морфологические изменения органов-мишеней при эндокринной офтальмопатии
• Морфологические методы исследований
• Функциональные особенности слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией с вовлечением слезных желез
• Патоморфологическая характеристика слезных желез при вовлечении в аутоиммунный процесс

Введение к работе

Актуальность темы и степень ее разработанности

«Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которых лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц (ЭОМ) и орбитальной клетчатки (РБК)» (А.Ф. Бровкина, 2004). В международной классификации EUGOGO (шкала активности CAS, классификация тяжести NOSPECS) (Werner S., 1977; Mouritis М., 1997; Bartalena L., 2008) и классификациях отечественных авторов ЭОП (В.Г. Баранов, 1977; А.Ф. Бровкина, 1993) отсутствуют упоминания об изменениях слезной железы (СЖ) при ЭОП. Между тем, по данным рентгенологических и эхографических исследований этот орган увеличивается у 26-41% больных ЭОП (В.В. Вальский, 1998, 2001, А.Г. Маркосян, 2006, 2007), а синдром «сухого глаза» (ССГ) развивается у 68,8% больных (Г.А. Сандул, 2013). В патогенезе ССГ основную роль отводят прогрессирующему снижению стабильности слезной пленки» (Г.А. Сандул, 2013). Работами российских дакриологов доказано, что выраженность проявлений ССГ находится в прямой зависимости от состояния СЖ. Нарастающая гиполакримия при аутоиммунных дакриоаденитах является «одним из факторов дестабилизации прекорнеальной слезной пленки (ПКП). Дистрофические изменения в конъюнктиве и роговице возникают в ответ на снижение функций главных секретирующих желез» (Ю.В. Юдина, Т.Н. Сафонова, 1987, Т.Н. Сафонова, 1991, 2013). Увеличение СЖ при ЭОП объясняют «отечно-инфильтративным компонентом», обусловленным компрессией увеличивающимися в объеме ЭОМ и РБК (О.Ю. Яценко, 2012). Недопонимание характера изменений в СЖ и недооценка роли этого органа в иммунном надзоре, приводят к излишнему радикализму при выработке стратегии. По аналогии с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы - болезнью Грейвса (БГ), некоторые авторы с целью купирования воспаления предлагают удалять СЖ при аутоиммунном дакриоадените (Scherz W., 1975, Mombaerts I, 1996). Считают, что первоначальное снижение общей секреции слезы, вызванное экстирпацией орбитальной доли СЖ, сменяется восстановлением объема слезопродукции в течение 6 месяцев (А.Ф. Бровкина, О.Н. Стешенко, 2013). Такая стратегия предполагает сохранность слезных железок и муцинпродуцирующих

бокаловидных клеток конъюнктивы и пальпебральной СЖ. Однако данные опровергают такую возможность: «ЭОП сопровождается выраженными патоморфологическими изменениями конъюнктивы, проявляющимися дистрофией бульбарного эпителия с уменьшением количества /или полным исчезновением бокаловидных клеток, снижением регенераторной способности эпителия, а также признаками кератинизации» (Я.О. Груша с соавт., 2013). Приведенные факты исключают возможность восстановления объема слезопродукции в отсутствие главной СЖ и в условиях истощения ресурсов добавочных СЖ конъюнктивы. Остается открытым вопрос фармакологического сопровождения пациентов с вовлечением СЖ при ЭОП. Кроме того, увеличение размеров СЖ на этапе активного аутоиммунного воспаления, может привести к нарушению пространственной топографии глазного яблока в орбите и смещению зрительной оси; изменить клинику, активность и тяжесть ЭОП, осложнить зрительный, клинический и косметический прогноз заболевания орбиты.

Цель работы: изучить изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии.

Задачи:

1. Изучить особенности клинического симптомокомплекса и качества жизни больных ЭОП при вовлечении слезной железы.

2. Представить анализ рентгенологических изменений слезной железы при ЭОП.

3. Исследовать эхографические изменения слезной железы при ЭОП.

4. Проанализировать функциональные нарушения слезопродукции у больных ЭОП.

5. Представить морфологическую характеристику патологического процесса в СЖ при ЭОП.

6. Провести поиск и идентифицировать факторы риска вовлечения слезной железы при ЭОП.

Научная новизна Морфологически верифицирован и представлены иммунофенотипические и иммуногистохимические доказательства аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

Доказана роль гормонального дисбаланса в механизмах нарушения кровотока и в патогенезе аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

Впервые выявлены тиреоидные рецепторы (THR) в слезной железе, доказывающие её статус «органа-мишени».

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучено и представлено описание рентгенологических, эхографических и функциональных изменений слезной железы при ЭОП.

Установлено, что аутоиммунный процесс в слезной железе отягощает зрительный прогноз, клиническое течение ЭОП, повышает вероятность развития синдрома «сухого глаза», ухудшая качество жизни больных.

Идентифицированы факторы риска развития аутоиммунного процесса в слезной железе при ЭОП.

Обоснована необходимость терапевтического контроля гормонального статуса и доплерографических параметров кровотока в слезной артерии для снижения риска развития аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

Даны рекомендации по выбору препаратов, предназначенных для
слезозаместительной терапии, при аутоиммунном дакриоадените,

ассоциированном с ЭОП.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

Изменения СЖ при ЭОП обусловлены аутоиммунным дакриоаденитом, в механизмах запуска которого важную роль играют гормональный дисбаланс, гемодинамические нарушения кровотока в слезной артерии, а также аутоиммунное воспаление экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки.

Высокая частота развития синдрома сухого глаза, отягощенные зрительный прогноз и клиническое течение ЭОП при аутоиммунном дакриоадените обосновывают его ранее лечение.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным, репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное офтальмологичнеское оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной проблемной комиссии ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова 09.04.2014., а также на заседании проблемной комиссии в ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН 13.10.2014.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех клинических исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии факультета фундаментальной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» и в Муниципальном бюджетном учреждении "Каширская центральная районная больница".

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 8 в журналах, входящих в перечень журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из них 56 отечесвенных и 184 зарубежных. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 27 таблицами.

Морфологические изменения органов-мишеней при эндокринной офтальмопатии

Факторы риска представляют собой определенный круг условий, способных оказывать неблагоприятное влияние на развитие или прогрессирование заболевания. Европейской группой исследователей болезни Грейвса (EUGOGO) выявлены и подтверждены некоторые из этих факторов.

Главным фактором риска развития АИЗ ЩЖ признано курение [68,97,98,147,204]. Полагают, что эта закономерность распространяется на экстратиреоидное проявление болезни Грейвса - ЭОП [225]. Курение рассматривается фактором риска не только в аспекте заболеваемости, но и прогрессирования природного течения или ответа на лечение ЭОП. Согласно данным мета-анализа, представленного P. Vestergaard, курильщики подвержены заболеваемости ЭОП в 4 раза больше некурящих. Риск развития ЭОП прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет, он значительно снижается при отказе от курения [83,201]. Негативная связь курения с природным течением ЭОП подтверждена рентгенологическими исследованиями, продемонстрировавшими на МСКТ прямую корреляцию объема мягких тканей орбиты с длительностью курения и количеством выкуренных сигарет в день [215]. Курение повышает риск прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии (РЙТ) [67,120]. Аналогичная связь прослежена в работах отечественных исследователей [1,6,9,16,17,37,38]. Установлено, что частота выявления высокоактивных форм ЭОП (активность по шкале С AS 5 баллов) среди курящих в 2,5 раза достоверно превышает аналогичный показатель среди некурящих [46]. Частота субклинических форм ЭОП (активность по шкале CAS 2 балла), напротив, выше среди некурящих пациентов. Авторы пришли к заключению, что динамика ключевых симптомов, подтверждает более выраженную и более продолжительную воспалительную реакцию на фоне курения независимо от способа лечения ЩЖ (медикаментозного, хирургического или РИТ) [46,51]. Впрочем, характер связи между количеством выкуриваемых сигарет и тяжестью ЭОП остается дискутабельным вопросом. Наряду с отрицанием корреляции [64,65,67] имеются работы, подтверждающие факт повышения тяжести ЭОП при курении [127,128]. J. Pfeilschifter и R. Ziegler (1996) считают, что табачный дым в 1,3 раза усиливает клинические проявления заболевания [201]. По данным В.Г. Лихванцевой и Н.Ю. Свириденко среди курящих в два раза чаще развивается оптическая нейропатия (ОН) [46,51]. Отмечено, что курение значительно снижает эффективность РИТ при БГ, а также лучевой терапии орбиты и глюкокортикоидной терапии при ЭОП [67,116,175]. Отказ от курения - признано обязательным условием и залогом успеха в лечении ДТЗ и ЭОП. Рекомендация особенно касается женщин [64,65,225]. Механизм действия табачного дыма пока неясен. Обсуждаются две версии. Perros Р. полагает, что курение ассоциировано с повышением уровня тиреоидных гормонов [198] и тканевой гипоксией, развивающейся в тканях орбиты, способствующей локальному выбросу провоспалительных цитокинов [67,179,217,229]. Utiger R. считает, что табачный дым влияет на структуру рецептора ТТГ, повышая его иммуногенность, что неблагоприятно сказывается на течении ЭОП [222].

Тяжесть тиреотоксикоза и его продолжительность на этапе манифестации ЭОП признаны вторым по значимости фактором риска. ЭОП более выражена среди лиц с тяжелым и продолжительным тиреотоксикозом. В случае повышения уровня св. ТЗ в пострадиационном периоде при ДТЗ риск развития и/или прогрессирования ЭОП повышается многократно [217]. В этом аспекте ятрогенный гипотиреоз не менее важен, чем первичный тиреотоксикоз: повышение ТТГ на фоне снижения св. Т4 в постлучевом периоде или на фоне тиреостатической терапии ассоциируется с повышением риска развития и прогрессировать ЭОП. ЭТО диктует необходимость своевременной и адекватной медикаментозной коррекции постлучевого гипотиреоза [95]. Ранее назначение левотироксина после РИТ под контролем уровня ТТГ и св.Т4, снижает частоту развития de novo и прогрессирование ЭОП [228] ЭОП прогрессирует чаще среди больных, с запоздалой коррекцией гипотиреоза [66,94,203]. Иммунный фон Эксперты возлагают ответственность за развитие аутоиммунного воспаления в орбите на тиреоидные и рецепторные антитела (AT) к АГ ЩЖ. Вместе с тем, представлены данные, как подтверждающие, так и опровергающие эту версию.

Установлено, что введение I больным с ДТЗ ассоциировано с транзиторным повышением уровня AT к рецепторам ТТГ [52,84]. Исследователи объясняют постлучевой прирост AT демаскировкой АГ, вызванных гибелью тироцитов и высвобождением рТТГ [89]. Поскольку рецепторы к ТТГ являются мембранными белками, 1-индуцированное образование AT к рТТГ является маркером, отражающим глубину пострадиационной деструкции тиреоицитов. Полагают, что уровень AT к началу РИТ может быть независимым фактором, прогнозирующим характер ответа на лечение. В литературе обсуждается факт иммуносупрессивного эффекта у некоторых тиреостатиков, и необходимость их назначения при подготовке к радикальному лечению ДТЗ (РИТ/хирургического вмешательства) [84,237]. Такой биологический эффект выявлен у метимазола: он ингибирует продукцию AT к рТТГ [105,125] без снижения эффективности РЙТ [61-63]. Однако, несмотря на иммуносупрессивный эффект, метимазол не снижает риск прогрессирования ЭОП [165].

Морфологические методы исследований

Признаки ЭОП верифицированы в соответствии с международными стандартами диагностики - по протоколу EUGOGO [237]. Каждую орбиту оценивали отдельно. Офтальмологический осмотр включал: сбор жалоб, анамнестических данных, клиническую оценку глазных симптомов тиреотоксикоза (Кохера, Грефе, Мебиуса, Штельвага, Краусса, Дальримпля и т.д.) и основных проявлений ЭОП (утолщение и гиперемия век, экзофтальм, глазодвигательные нарушения).

Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое исследование. Визометрию (измерение остроты зрения) осуществляли по общепринятой методике с использованием проектора знаков СР-3100 (фирма-производитель Shin-Nippon, Япония) с применением стандартного набор пробных корригирующих линз TL-35M (фирма-производитель Shin-Nippon, Япония), монокулярно в стандартных условиях освещенности с максимальной коррекцией аметропии.

Тонометрию (измерение внутриглазного давления) проводили на пневмотонометре «Торсоп», либо (в случаях сомнений) контактным методом с использованием тонометра Маклакова (весом Юг).

Состояние переднего отрезка глаза оценивали методом биомикроскопии. Использовали щелевую лампу Takagi / Haag - Streit ВС 900 и увеличение xlO, х 15.

Биомикроскопические исследования проводили по методике Шульпиной Н.Б.: осмотр проводили при фокальном освещении, а также в проходящем свете с использованием полноспектрального и ультрафиолетового освещения.

Состояние глазного дна оценивали офтальмоскопически с помощью прямой и обратной офтальмоскопии в условиях максимального мидриаза, а также с помощью фундус-линз Майнстера (110 и 130).

Экзофтальмометрию проводили с помощью экзофтальмометра Гертеля. При повторных исследованиях использовали одинаковое базовое расстояние.

Оценку тактильной чувствительности роговицы проводили ориентировочно по 4 секторам с помощью тонкого и слегка увлажненного ватного фитилька, прикасаясь им к различным ее участкам.

В диагностике признаков сухого глаза использовали стандартный набор тестов (см. ниже). Тест с флюоресцеином отражал степень интегральности эпителиальных клеток на поверхности глаза. С целью обнаружения дефектов поверхности роговой оболочки в конъюнктивальный мешок помещали полоску бумажного носителя флюоресцеина (тест-полоски Fluorets с нанесенным на них красителем) или глазные капли, содержащие 1% раствор флюоресцеина. Пациента просили поморгать. (Мигание способствует распределению красителя на поверхности глаза.) Избыток флюоресцеина удаляли ватным тампоном. Дефекты эпителия при этом окрашивались в желтовато-зеленоватый цвет. Они оценивались методом Юдиной Ю.В. [54]: - 1 степень - точечное окрашивание не более 1/3 площади роговицы; - 2 степень - окрашивание не более Vi площади роговицы; - 3 степень - окрашивание всей площади.

Стабильность прекорнеальной пленки оценивали в пробе Норна временным показателем, в течение которого слеза распределена по поверхности роговицы равномерной, сплошной и гладкой пленкой. Он выражается временным интервалом от последнего моргания после инсталляции флюоресцеина до появления первых черных пятен на роговице, выявляемых биомикроскопически в свете кобальтового фильтра [79].

Функциональное состояние слезной железы анализировали с помощью тестов Ширмера. Исходили из известных фактов: объем слезопродукции складывается из базальной (или основной) и рефлекторной секреции. Главная слезная железа отвечает в основном за рефлекторную секрецию, а добавочные слезные железы конъюнктивы - за базальную секрецию [79 ].

Общую секрецию определяли тестом Ширмера 1. Тест выполняли следующим образом. Использовали диагностические полоски (5 х 30 мм) (фирма «Baush&Lomb»). Пациента просили смотреть прямо перед собой или чуть вверх. Рабочий конец полоски сгибалт под углом 45 и помещали за нижнее веко в наружной трети глазной щели. Пациента просили закрыть глаза. Через 5 мин. полоски извлекали и измеряли длину увлажненной части от места перегиба. Длина увлажненной полоски 15 мм и более принималась за норму, а менее 15 мм - как патология [42].

Для оценки резервных возможностей слезной железы (рефлекторная секреция) тест Ширмера I дополняли тестом Ширмера II, раздражая слизистую оболочку носа специальным ватным аппликатором, смоченным нашатырным спиртом. Тест считали положительным, если смачиваемость полоски за 5 мин составляла не менее 5 мм. Базальную секрецию определяли модификацией теста Ширмера III - тест Джонеса. Тест выполняли аналогично тесту Ширмера 1 с предварительной местной анестезией. За норму принимали смачиваемость полоски не менее 10 мм.

Функциональные исследования выполнены у 36 пациентов ЭОП с вовлечением СЖ (72 глаза) и 44 пациентов ЭОП (88 глаз) без вовлечения СЖ.

Глазодвигательные нарушения выявляли, анализируя подвижность глазного яблока по 9 направлениям, включая конвергенцию. Оценивали репозицию глаза в орбите, ширину глазной щели (ШГЩ), определяли наличие лагофтальма с количественной оценкой в мм. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [116].

В диагностике ОН, наряду с визометрией, использовали контрастную чувствительность, инфракрасную компьютерную периметрию (ИКП) на цвета, тесты Ишихара, а также выполняли рекомендуемую EUGOGO ориентировочную оценку скорости афферентного зрачкового рефлекса, дефекты в которой указывали на признаки ОН [68].

Для уточнения причин снижения зрительных функций 5 5-ти пациентам (110 глаз) проводили электрофизиологические исследования в объеме ЭРГ и КЧСМ [32-34].

Оптическая когерентная томография сетчатки выполнена 81 пациенту (по 2 глаза) по показаниям.

Глазные проявления ЭОП диагностировали на основании клинической симптоматики, результатов вышеизложенного обследования, визуализирующих методов исследования орбиты. Акцент в диагностике ставили не на глазные симптомы тиреотоксикоза, а на классическую триаду симптомов, свидетельствующих о наличии аутоиммунного воспаления в орбите, охватывающего главным образом ЭОМ и РБК.

При постановке диагноза ЭОП учитывали основные характеристики заболевания: тяжесть и активность. Активность и тяжесть верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [100]. CAS 3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания, соответственно рекомендациям EUGOGO [21]. Заболеванию присваивали градацию тяжелой степени в случае, если имела место ОН, независимо от степени экзофтальма и/или нарушения структурной целостности роговицы (эрозия, язва), и если имела место эрозия или язва роговицы независимо от величины экзофтальма и ОН. Среднюю степень тяжести - если имелся 1 или более из следующих признаков: ретракция века 2мм; умеренно выраженные изменения мягких тканей орбиты, данные экзофтальмометрии 21-23 мм, наличие непостоянной или постоянной диплопии. Легкую степень тяжести -если имелся 1 или более из следующих признаков: ретракция верхнего века до 2 мм, незначительное изменение мягких тканей орбиты, данные экзофтальмометрии не более 20 мм, полное отсутствие или непостоянная диплопия.

EUGOGO Качество жизни (табл.3) пациентов оценивали по опроснику GOQOL, рекомендованному для пациентов с ЭОП [219]. Визуализацию структур орбиты осуществляли двумя методами: с помощью УЗИ и МСКТ орбит. УЗИ орбит проводили на приборе Voluson 730- Real Time 4 D (Kretz, Austria) - многоцелевой диагностической сонографической системе высокого класса с возможностями объемного сканирования (глубина сканирования 6-7см.). Использовалось цифровое формирование луча во всех режимах (2 D, М-режим, PW (ЭД), С- режим, 3D рендеринг, 4Д-режим) с применением мультичастотного датчика с фазированной решеткой 5-12 МГц. Параметры оценивали для каждого глаза отдельно. Исследования проводили на базе ГУ НИИ ГБ РАМН по специально разработанному протоколу (д. м. н. СИ. Харлап, В.Г. Лихванцева).

Функциональные особенности слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией с вовлечением слезных желез

Известно, что курение - модифицированный дозозависимый фактор риска БГ [31,64,97]. Работами отечественных авторов было доказано, что курение также способствует развитию и прогрессированию ЭОП у больных ДТЗ [46,52]. Однако данных о том, что этот фактор риска еще и способствует расширению спектра мишеней для аутоиммунной агрессии в орбите в литературе не представлено. Мы решили проверить нашу гипотезу. Для решения поставленной задачи был проведен многофакторный анализ с применением различных статистических методик, в результате которых курение было идентифицировано, что курение является не только фактором риска прогрессировать ЭОП при ДТЗ, но и как фактор риска вовлечения СЖ в качестве мишени.

Балльная оценка курения (маркер риска развития БГ) показала, что в этом аспекте I группа (с вовлечением СЖ) была намного тяжелее: интегральный показатель курения в I группе (Мср=2,67±0,32) достоверно превышал аналогичный показатель II группы (Мср=1,56±0,25 баллов, табл.17) (р=0,02). Выявленный факт

Тиреотоксикоз к началу атаки ЭОП(интегральный внутри-групповой показатель (М±м) в баллах) 12,2±0,22 14,2±1,22 0,3726 представляет собой важное практическое значение, поскольку указывает, что курение является еще более высоким фактором риска, ассоциированным с вовлечением СЖ, чем при БГ сочетающейся с классической формой ЭОП.

Оценка курения в качестве фактора риска показала достоверную прямую коррелятивную связь с частотой вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс (табл.18). Среди курильщиков в 2 раза чаще вовлекалась СЖ в качестве мишени при ЭОП, чем среди некурящих. Разница оказалась статистически значима: р 0,05.

Частотанеблагоприятных исходов (%вовлеченияСЖ) Показателиотносительногориска Границы 95%-го ДИ:левая правая Р - достоверность различий: Приналичиифактора 34,78 Отношениешансов(OR) = 2,636 1,189 5,844 Р=0,01524 р 0,05 Приотсутствии фактора 17,14 Отношениерисков(RR) = 2,059 1,122 3,779 3.7.2 Ожирение - как фактор риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии

Корреляционный анализ данных выявил прямую связь между индексом массы тела (ИМТ) больных с ЭОП и вовлечением СЖ в аутоиммунный процесс: коэффициент корреляции составил к=0,82354. Частота лиц с ИМТ выше 30 (ожирение) в группе пациентов с вовлечением СЖ составила 78% против 58% в группе сопоставления. Разница оказалась статистически достоверной: р 0,01.

Заметим, ИМТ 30кг/м положительно коррелировал с активностью ЭОП по шкале CAS (г=0,34834; /?=0,0002) и тяжестью ЭОП (г=0,28030; /?=0,0028).

Для уточнения роли этого фактора мы подошли к решению этой задачи с другой стороны. Всю популяцию больных с ЭОП разделили на две группы: / группу - с ожирением (ИМТ 30кг/м ) - составили 27 пациентов (54 орбиты); II группу- без ожирения (ИМТ 30кг/м )-109 пациентов (218 орбит). Обнаружено, что в группе I достоверно чаще встречаются тяжелые формы ЭОП (р=0,0001) и средне-групповой показатель тяжести был выше, чем в группе II (р=0,0043). Несмотря на то, что диапазон баллов по С AS одинаков в двух группах и количество активных форм достоверно не отличалось, средний показатель активности в баллах по CAS оказался достоверно выше в группе с ожирением (р=0,016)(табл. 19).

При углубленном анализе ранговых показателей было выявлено достоверное отличие по показателям активности и тяжести ЭОП: в группе с ожирением отмечается большая частота высокоактивных форм (CAS 4) (% =12,2, р=0,002); большая частота тяжелых форм (х =14,6, р=0,001)

В I группе чаще выявлялись лица с ожирением (78%) по сравнению со II группой (52%; р=0,0580). Это позволяло рассматривать ожирение как второй фактор риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс при ЭОП. Заметим, на фоне проводимого лечения тиростатиками уже на втором визите лица с ожирением встречались одинаково часто в обеих группах.

Мы проанализировали второй показатель, отражающий ожирение -интегральный показатель массы тела - в обеих группах. Оказалось, что применение тиростатиков и нормализация функций ЩЖ, способствовали нормализации обмена во II группе. Уже к третьему визиту в этой группе интегральный показатель ИМТ достоверно понизился по сравнению с исходным (р=0,01), нормализуясь у всех пациентов (в 100% случаев), чего не наблюдалось в группе сопоставления (р=0,009). Выявленный факт можно отчасти объяснить повышенным метаболизмом у пациентов с некомпенсированным ТТ, а отчасти - более тяжелым исходным ТТ в I группе. Вероятность вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс при ЭОП среди лиц с ожирением достигала 33,73% против 12,9% среди лиц, чей ИМТ 30, то есть: в 2,8 раз реже. В целом представленные данные по относительному риску и границам ДИ свидетельствуют о высоко ассоциативной связи (табл.20).

Выявленный факт позволял высказать предположение о том, что в механизмах вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс, по-видимому, большую роль играет и гормональный дисбаланс между ТТГ и тиреоглобулинами. Известно, что ТТГ, наряду с контролем и регуляцией выработки гормонов в щитовидной железе, регулирует чувствительность к тиреоидным гормонам в клетках- и органах-мишенях. Вероятно, на фоне неадекватно низкого или, напротив, повышенного уровня ТТГ (условия для изменения чувствительности рецепторов) изменяется характер эффектов тиреоглобулинов. Развиваются условия для формирования аутоиммунных реакций на тканевом и органном уровне в слезной железе. Принимая во внимание обнаруженную коррелятивную связь между вероятностью вовлечения слезной железы и гормональным статусом, мы рассмотрели гормональный статус в аспекте фактора риска развития аутоиммунного дакриоаденита (табл.21). Результаты статистического анализа с оценкой относительного риска развития аутоиммунного дакриоаденита на фоне субклинического тиреотоксикоза и 95% доверительного интервала представлены в табл.21.

Как видно из представленных данных, имеет место чрезвычайно высокая ассоциативная связь между наличием дисфункций щитовидной железы и развитием аутоиммунного дакриоаденита при ЭОП. При этом различные ее виды продемонстрировали разную степень корреляционной связи. Отношение шансов развития аутоиммунного дакриоаденита при наличии тиреотоксикоза возрастает с 12,3% до 64,3% в популяции с ДТЗ и ЭОП, а при наличии ятрогенного гипотиреоза, - до 59,1%. Разница высоко достоверна (р 0,001).

Патоморфологическая характеристика слезных желез при вовлечении в аутоиммунный процесс

Поскольку факт увеличения СЖ не нашел отражение в современных классификациях ЭОП (шкала активности CAS и тяжести - NOSPECS), мы попытались проанализировать, насколько это важно для органа зрения? И как отражается это на главных характеристиках аутоиммунного заболевания?

Оказалось, что увеличение СЖ коррелирует с более высокой амплитудой активности ЭОП: у всех (100%) пациентов I группы развивалась высоко активная форма ( 5 баллов по шкале CAS) с высоким интегральным ср.-групповым показателем активности Мср=5,31±0,40 против Мер =2,21±0,24 (р 0,001) и 34,0% (р 0,001) в группе сопоставления. Это нашло отражение в частоте развития различных признаков активности: в 1,5 раза чаще встречалась гиперемия кожи периорбитальной области, гиперемия конъюнктивы (88% против 40%, р 0,001) и хемоз (76% против 23%, р 0,001), а также, отек слезного мясца (67% против 20%, р 0,001), а интегральный показатель воспаления этих структур был в 3 раза выше. Для сравнения: индекс воспаления слезного мясца в I группе достигал Мср=1,56±0,23 против Мср=0,56±0,14 (р 0,001). У пациентов I группы более значимо снижалась чувствительность роговицы (средний интегральный показатель достигал 0,27±0,1 против 0,66±0,15, р 0,1). Это отражало глубину нарушения нейросенсорной рефлекторной дуги между поверхностью глаза и СЖ и свидетельствовало о большей интенсивности воспаления на поверхности глаза.

Увеличение СЖ ассоциируется с повышением ранга тяжести по NOSPECS: интегральный показатель воспаления мягких тканей I группы достоверно превышает аналогичный показатель II группы (Мср=1,9±0,3 и Мср=1,2±0,1 р 0,001), как впрочем, и ср.-групповые интегральные показатели вовлечения роговицы в патологический процесс (Мср=1,3±0,3 против Мср=0,7±0,2, р 0,001). При этом частота развития эпителиопатий в роговице в отдаленные сроки достигает 100% против 18% в группе сопоставления (р 0,001). Мы объясняли это наличием интегральной взаимосвязи между поверхностными структурами глаза и СЖ. Межгрупповая разница при сравнении комплексной интегральной оценки тяжести также оказалась высоко достоверной (р 0,001).

Установлено, что средне-групповой экзофтальм в I группе достоверно превышает аналогичный показатель II группы (Мср=22,9±0,5мм и Мср=18,7±0,6мм, р 0,001), как, и ШГЩ (для сравнения: Мср=12,5±0,4мм и Мср=10,8±0,2 мм, р 0,001); а лагофтальм развивается в 2 раза чаще (48% против 24%, р 0,01). Среди пациентов I группы чаще развиваются глазодвигательные нарушения в виде ослабления конвергенции (средне-групповой интегральный показатель составил 1,25±0,05 против 0,9±0,06, р 0,001), более выраженного ограничения подвижности глаза кверху, кверху-кнаружи (р 0,001), книзу (р 0,001), книзу-кнутри (р 0,001). Наряду с этим, в I группе в 3 раза чаще развилась асимметрия глазных щелей (22% против 8%, р 0,05).

Мы попытались изучить, как отражается факт увеличения СЖ на зрительных функциях? Оказалось, что в I группе в 6 раз чаще (39% и 6%, р 0,001) развивается нарушение цветовой контрастности, в 3 раза чаще - нарушение периферического зрения (36,6 % против 11%, р 0,01), снижение центральной остроты зрения в 6 раз чаще (66,6% против 11%, р 0,001).

Одной из наиболее значимых достижений нашей работы стал поиск ответа на вопрос: как отражается патологический процесс в СЖ на ее секреторной функции? Было установлено, что вовлечение СЖ сопровождается достоверным увеличением объема слезопродукции, что подтверждалось на объективном и субъективном уровнях. Вовлечение СЖ сопровождалось выраженной тенденцией к усилению рефлекторной слезопродукции (р=0,13) по сравнению с группой сопоставления; при этом ее показатели в I группе оставались в референтных значениях нормы. Аутоиммунное воспаление в орбите и на поверхности глаза не могло не отразиться на базальной секреции. Она снижалась в обеих группах ЭОП, однако только во II группе показатели были достоверно ниже нормы. В группе с вовлечением СЖ они укладывались в нижние границы нормы. Вовлечение СЖ на этапе клинической манифестации ЭОП могло быть объяснено запуском триггерных адаптационных механизмов /или компенсаторных реакций в этом органе секреции и иммунного надзора, развивающихся в ответ на аутоиммунное воспаление в орбите и на поверхности глаза. Достоверная межгрупповая разница показателей активности воспаления (по шкале CAS), свидетельствовала о более выраженной амплитуде воспалительного процесса на поверхности глаза и в орбите. Результаты наглядно демонстрировали участие СЖ в регуляции базальной секреции, протекающей более интенсивно на фоне более выраженного воспалительного процесса на поверхности глаза.

Первоначальное усиление базальной секреции коррелировало с показателями экзофтальма (к=0,6875) и ШГЩ (к=0,8773), которые в группе с вовлечением СЖ достоверно превышали показатели II группы (р 0,05, р=0,001). Вполне очевидно, что увеличение площади экспонируемой поверхности глаза привело к усилению стимуляции слезопродукции по рефлекторной дуге, что и нашло отражение в функциональных показателях.

Показатели пробы Норна в обеих группах укладывались в пределы нормы, но обращала на себя внимание достоверная межгрупповая разница в показателях (р 0.05). Полагаем, что следом за усилением общей слезопродукции в ответ на увеличение площади экспонируемой поверхности глаза усиливалась кинетика муцинов, продуцируемых как СЖ, так и эпителиальными клетками. Выявленный механизм представляется адаптационным, развивающимся на этапе развития экзофтальма. Известно, что слезопродукция увеличивается в ответ на любое воспаление поверхности глаза и влечет за собой «размывание» провоспалительных питокинов, поддерживающих воспаление поверхностных структур глаза.

При длительном наблюдении в I группе достоверно чаще (100% против 18%, р 0,001) развивались роговичные осложнения виде эрозий и изъязвлений, на фоне истощения адаптационных механизмов регуляции слезопродукции. К 24 мес наблюдения практически у всех пациентов обнаруживались хронические эпителиопатии роговицы, на фоне которых развивались дефекты, вариабельные по площади и глубине. Функциональные показатели слезопродукции коррелировали с основными характеристиками ЭОП - тяжестью и активностью.