Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Биомеханические и биохимические особенности корнеосклеральной оболочки глаза при первичной открытоугольной глаукоме 12
1.1 Эпидемиология, социальная значимость первичной открытоугольной глаукомы 12
1.2 Основные патогенетические механизмы развития первичной открытоугольной глаукомы 13
1.3 Изучение роли биомеханических нарушений корнеосклеральной оболочки глаза в патогенезе глаукомы 15
1.4 Возможности оценки биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза в норме и при патологии 21
1.5 Изучение связи между биомеханическими, структурными и биохимическими свойствами корнеосклеральной оболочки глаза при первичной глаукоме 27
Собственные исследования
Глава 2. Материал и методы 36
2.1 Характеристика клинического материала 36
2.2 Характеристика методов исследования 38
2.2.1 Офтальмологические методы исследования 38
2.2.1.1 Дифференциальная тонометрия по Маклакову 39
2.2.1.2 Дифференциальная тонометрия по Шиотцу 40
2.2.1.3 Оценка биомеханических показателей корнеосклеральной оболочки глаза с помощью Ocular Response Analyzer 43
2.2.1.4 Гейдельбергская ретинальная лазерная томография (HRT) 44
2.2.1.5 Статическая компьютерная периметрия 45
2.2.2 Биохимические методы исследования 45
2.3 Статистические методы анализа результатов исследования 47
Глава 3. Результаты собственных исследований 48
3.1 Оценка биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы глаза при ПОУГ с помощью тонометрических методов 48
3.1.1. Разработка новых показателей, характеризующих биомеханические свойства роговицы и склеры глаз с ПОУГ, и оценка их диагностической значимости 49
3.1.2. Разработка критериев диагностики и прогноза течения глаукомного процесса на основе индивидуальных показателей биомеханических свойств роговицы и склеры
3.2. Анализ влияния аналогов простагландинов на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза при ПОУГ 76
3.3. Результаты исследования белкового состава склеры при ПОУГ 82
Заключение 86
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список литературы
- Изучение роли биомеханических нарушений корнеосклеральной оболочки глаза в патогенезе глаукомы
- Изучение связи между биомеханическими, структурными и биохимическими свойствами корнеосклеральной оболочки глаза при первичной глаукоме
- Дифференциальная тонометрия по Шиотцу
- Разработка новых показателей, характеризующих биомеханические свойства роговицы и склеры глаз с ПОУГ, и оценка их диагностической значимости
Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработки. Первичная
открытоугольная глаукома (ПОУГ) – многофакторное нейродегенеративное заболевание, приводящее к необратимой утрате зрительных функций (Аветисов С.Э. и соавт., 2008; Егоров Е.А., 2008; Киселева О.А. и соавт., 2010). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) количество глаукомных больных в мире колеблется от 60 до 105 млн. человек (Либман Е.С. и соавт.. 2012; Quigley H.A. et al., 2006; Prokofyeva E., Zrenner E. 2012).
В настоящее время научные знания о механизмах возникновения и
прогрессирования глаукомного процесса расширились, в частности, получены
новые данные о биомеханике глаукомного глаза (Волков В.В., 2008; Страхов
В.В., 2009, 2012; Иомдина Е.Н. и соавт. 2009, 2011; Арутюнян Л.Л., 2009; 2016;
DownsJ. Et al., 2005; HommerА. Et al., 2008; GirardМ. Et al., 2010, 2011).
Важность изучения роли биомеханических нарушений в патогенезе глаукомы
обусловлена тем, что, как показали ранее проведенные исследования, точность
определения внутриглазного давления традиционными методами в
значительной степени зависит как от биомеханических свойств роговицы, так и
всей корнеосклеральной оболочки в целом (Тарутта Е.П. и соавт., 2004;
Аветисов С.Э. и соавт., 2009; Антонов А.А., 2011; Broman A.T. et al., 2007;
Иомдина Е.Н. и соавт., 2015). Кроме того, развитие глаукомной экскавации
диска зрительного нерва во многом определяется именно индивидуальными
биомеханическими параметрами склеры (Sigal I. et al., 2005; Sullivan-Mee M.,
2008; Girard M. et al., 2011). В то же время существующие методики оценки
биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы: дифференциальная
тонометрия, тонография, исследование с помощью анализатора
биомеханических свойств глаза (ORA) и др. - не являются достаточно точными
и надежными, кроме того они дают возможность получить только
интегральные биомеханические показатели, не позволяя раздельно оценить
соответствующие параметры роговой и склеральной оболочки и
дифференцировать их вклад в общее нарушение биомеханического статуса.
Очевидно, нарушение биомеханических свойств корнеосклеральной
оболочки глаукомного глаза может быть вызвано биохимическими сдвигами, в
первую очередь, изменением состава и уровня белков соединительной ткани
склеры (Арутюнян Л.Л., 2009; Иомдина Е.Н. и соавт., 2009; Журавлева А.Н.,
2010). Представляется очевидным, что необходимо провести более
глубокое изучение биомеханических аспектов патогенеза ПОУГ, связанных с состоянием корнеосклеральной оболочки глаза, и на этой основе оценить возможности расширения клинической диагностики и прогнозирования развития глаукомного процесса.
Цель исследования: изучение биомеханических показателей
корнеосклеральной оболочки глаза у больных с различными стадиями ПОУГ, а также разработка на этой основе биомеханических критериев диагностики и прогноза течения глаукомного процесса.
Задачи исследования:
-
Изучить биомеханические свойства корнеосклеральной капсулы глаз пациентов с различными стадиями ПОУГ с помощью комплекса диагностических методов: дифференциальной тонометрии, эластотонометрии, тонографии, анализатора биомеханических свойств глаза (ORA) и выявить наиболее информативные биомеханические показатели.
-
Разработать алгоритм раздельного определения биомеханических свойств роговицы и склеры у глаукомного больного.
-
Разработать критерии диагностики и прогноза течения глаукомного процесса на основе индивидуальных показателей биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза.
-
Оценить влияние аналогов простагландинов на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза при ПОУГ
-
Изучить особенности белкового состава склеры у пациентов с ПОУГ.
Научная новизна
-
Впервые предложен алгоритм дифференцированной оценки биомеханических показателей роговицы и склеры, определена значимость их соотношения для прогноза течения глаукомного процесса.
-
Впервые предложены критерии оценки течения глаукомного процесса на основе индивидуальных показателей биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза.
-
Впервые изучено влияние аналогов простагландинов на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза при ПОУГ.
-
Впервые выявлены некоторые особенности белкового состава склеры глаз с ПОУГ.
Практическая значимость.
-
Доказана важность учета биомеханических показателей корнеосклеральной оболочки глаза в диагностике и терапии ПОУГ. Новый биомеханический показатель – коэффициент эластоподъема s дает более точную индивидуальную оценку жесткости склеры глаукомного глаза, чем известный коэффициент ригидности по Фриденвальду.
-
Предложен коэффициент К, характеризующий соотношение между упругими свойствами роговицы и склеры. Повышение значения этого коэффициента выше пограничного уровня является фактором риска прогрессирования глаукомы, что необходимо учитывать при определении тактики дальнейшего лечения.
-
Показано, что препарат группы аналогов простагландинов (Latanoprost 0.005%) оказывает благоприятное воздействие на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза, его применение у пациентов с ПОУГ снижает риск прогрессирования глаукомы, связанный с нарушением метаболизма соединительнотканных структур корнеосклеральной оболочки глаза.
Методология и методы исследования. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, биохимических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту:
-
Анализ данных исследования биомеханических параметров роговицы и склеры, проведенного на основе использования тонометрических методов, показал изменение упругих свойств корнеосклеральной оболочки глаза по мере развития глаукомного процесса.
-
Предложенный алгоритм раздельного определения показателей упругости склеры и роговицы позволил установить, что глаукомный процесс сопровождается развитием и увеличением дисбаланса между биомеханическими показателями роговицы и склеры по мере прогрессирования заболевания.
-
У пациентов с компенсированным ВГД повышение значения коэффициента, характеризующего баланс упругих свойств роговицы и склеры, является фактором риска прогрессирования глаукомного процесса.
-
Препарат группы аналогов простагландинов оказывает благоприятное воздействие на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза, снижая риск прогрессирования глаукомного поражения, связанный с нарушением метаболизма соединительнотканных структур роговицы и, особенно, склеры.
-
Белковый состав склеры глаз с ПОУГ отличается от протеома склеры глаз той же возрастной группы без офтальмопатологии: выявлено отсутствие альфа 1 субъединицы коллагена VI в наборе растворимых белков глаукомной склеры, фибриноген альфа (фрагмент) и бета присутствуют лишь в части глаукомных образцов.
Степень достоверности полученных результатов определяется
достаточным и репрезентативным объемом выборок данных. Работа выполнена
с использованием современных методов исследования. Методы статистической
обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и
обсуждены на совещании по биомеханике в Институте механики МГУ (Москва,
2015), на научно-практической конференции с международным участием «VIII
Российский общенациональный офтальмологический форум» Москва, Россия,
2015; на международной научно-практической конференции европейского
общества исследователей глаза и зрения EVER (European Association for Vision
and Eye Research), Ницца, Франция, 2016; научно-практической конференции с
международным участием «IX Российский общенациональный
офтальмологический форум», Москва, Россия, 2016. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГБУ МНИИ ГБ им.Гельмгольца 19.10.2016 г.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Личный вклад автора состоит в проведении всех офтальмологических исследований, непосредственном участии в заборе образцов для протеомного анализа, подготовке, обработке и интерпретации полученных результатов, подготовке публикаций, патента и докладов по теме работы.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 – в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 1 работа в иностранной печати. Получен патент РФ № 2599208 «Способ определения риска прогрессирования глаукомы», авторы: Иомдина Е.Н., Любимов Г.А., Моисеева И.Н., Штейн А.А., Киселева О.А., Арчаков А.Ю., Якубова Л.В.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела глаукомы ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 23
Изучение роли биомеханических нарушений корнеосклеральной оболочки глаза в патогенезе глаукомы
В последние годы исследователи уделяют все большее внимание роли изменений фиброзной оболочки глаза в глаукомном процессе [4,7,15,33,36,118]. Как показали ранее проведенные исследования, развитие глаукомной экскавации диска зрительного нерва во многом определяется именно индивидуальными биомеханическими параметрами склеры. Важность изучения роли биомеханических нарушений в патогенезе глаукомы также обусловлена тем, что точность определения внутриглазного давления традиционными методами в значительной степени зависит как от биомеханических свойств роговицы, так и всей корнеосклеральной оболочки в целом [1,2,10,87].
Как было сказано выше, многие авторы предполагают, что развитие ПОУГ сопровождается патологическим ускорением естественных геронтологических процессов изменения эластичности и упругости оболочек глаза, что может предрасполагать к прогрессированию глаукомного процесса [23,24,26,41,61,103].
В работе B.Geraghty и соавт. на основании механических испытаний полосок склеры, вырезанных из различных областей склеральной оболочки глаз лиц разного возраста, установлено, что по мере старения жесткость склеры увеличивается, причем с различной скоростью, зависящей от локализации [102]. Одним из значимых факторов, способствующих появлению такого рода возрастных изменений склеры как соединительнотканного образования, является накопление внутри- и межмолекулярных поперечных связей в фибриллярном коллагене, обеспечивающих в большой степени ее структурную стабильность. Эти связи формируются в основном за счет неферментативной гликации, но также и за счет окислительного деаминирования под действием лизилоксидазы [102]. В результате образуется сшитая сетевая структура, которая обуславливает выполнение специфической механической функции соединительной ткани. В ходе как возрастных, так и патологических процессов сетевая структура может изменяться за счет многих факторов, в том числе за счет локальных и глобальных нарушений конформаций тройной спирали коллагена, способа укладки в коллагеновые фибриллы и волокна и степени их сшивания. Это приводит к отклонению биомеханических характеристик от оптимальных и, как следствие, к нарушению функционирования соединительной ткани [97]. Результаты измерений ВГД в передней камере выделенных свиных глаз, заполненных одинаковым объемом жидкости, показали, что при искусственном повышении уровня поперечной сшитости коллагеновых структур роговицы путем кросслинкинга растет ее жесткость и увеличивается ВГД [117]. При этом более эластичная роговица (кадаверных глаз человека) способна предотвратить колебания ВГД, вызываемые резкими изменениями объема [105]. Повышенная жесткость корнеосклеральной капсулы снижает ее демпфирующую способность, особенно в области решетчатой пластинки (РП) и диска зрительного нерва (ДЗН) при скачках ВГД, свойственных течению данного заболевания [31,61]. Некоторые авторы отмечают, что с возрастом утолщаются эластические волокна РП склеры, в ней увеличивается содержание I, II и III типов коллагена [79,107]. Изменяется и состав межклеточного матрикса [78, 107], а также функциональная активность астроцитов [107]. Все эти изменения приводят к возрастному уменьшению эластичности РП и к увеличению ее жесткости. По мнению некоторых авторов, при глаукоме эти процессы сопровождаются ремоделированием РП, по-видимому, вызванным нарушенным синтезом матричных металлопротеиназ [78]. Однако структурная перестройка собственно склеры в процессе развития глаукомного поражения только начинает изучаться [33,39].
В то же время при моделировании в эксперименте глаукомного поражения на глазах молодых и старых макак-резус выявили более выраженные проявления глаукомного процесса у молодых животных [152]. Эти данные коррелируют с ранее полученными результатами, которые показали, что у старых кроликов в норме модуль упругости выше, чем у молодых, но при этом коэффициент легкости оттока достоверно не отличается в этих группах. Если же искусственно увеличивать модуль упругости склеры за счет повышения уровня поперечной связанности склерального коллагена путем формирования поперечных сшивок не возрастной, а другой природы [16,17], то отток ВГД заметно снижается [37]. По-видимому, процесс старения (пусть даже и ускоренного) отличается от глаукомного ремоделирования склеры тем, что действуют другие механизмы, изменяющие проницаемость склеры и ее демпфирующую способность в результате воздействия повышенного ВГД. Кроме того, есть основания полагать, что исходные изменения структурно-биомеханических свойств склеры могут способствовать повышению ВГД и в дальнейшем развитию глаукомного процесса [31].
Подтверждением этого предположения являются данные, полученные в работе Е.Н.Иомдиной и соавт., где показано, что уровень поперечной связанности коллагена склеры глаукомных глаз увеличивается с возрастом, а также растет по мере развития глаукомного поражения [43]. Однако формирование избыточных сшивок, связанное с глаукомным поражением, по-видимому, играет более существенную роль в нарушении ее структурно-биомеханических свойств, чем сшивание коллагеновых комплексов, вызванное естественным процессом старения, поскольку различия по термомеханическим показателям, характеризующим уровень поперечного связывания коллагеновых структур склеры, между разными возрастными группами оказались менее значительными, чем различия, связанные с прогрессированием глаукомного поражения. Выявленные структурно-биомеханические изменения корнеосклеральной оболочки глаза у пациентов с ПОУГ не укладываются в рамки естественных геронтологических процессов, в их основе, очевидно, лежит нарушение метаболизма соединительной ткани оболочки. По-видимому, процесс старения (пусть даже и ускоренного) отличается от глаукомного ремоделирования склеры тем, что действуют другие механизмы, изменяющие проницаемость склеры и ее демпфирующую способность в результате воздействия повышенного ВГД. Возможно, исходно более выраженные индивидуальные возрастные изменения структурно-биомеханических свойств склеры могут в совокупности с другими факторами способствовать возникновению ПОУГ, а также (по механизму отрицательной обратной связи) -прогрессированию глаукомного поражения. В целом инволютивные процессы, вызывающие естественную структурную перестройку склеральной ткани, следует, по-видимому, рассматривать как индивидуально выраженный фон, на котором при определенных условиях развиваются процессы ее патологического глаукомного ремоделирования.
Изучение связи между биомеханическими, структурными и биохимическими свойствами корнеосклеральной оболочки глаза при первичной глаукоме
Клиническое исследование выполнялось на базе глаукомного отделения ФГБУ «МНИИ глазных болезней им Гельмгольца» Минздрава России в период с 2013 по 2016 гг. В исследование было включено 132 человека (159 глаз) в возрасте от 45 до 75 лет, из них 62 мужчины и 70 женщин.
Исследуемые глаза были разделены на 5 групп, из них в 4 группы вошли пациенты с ПОУГ, одна группа была контрольной.
Распределение пациентов (глаз) в группах было следующим: 1-я группа включала 32 глаза с I стадией ПОУГ, средний возраст пациентов составлял 67,6±6лет, 2-я группа - 37 глаз с II стадией ПОУГ, средний возраст пациентов был 65,0±4,0 года, 3-я группа - 30 глаз с III стадией ПОУГ, средний возраст пациентов 68,4±5лет, 4-я группа - 20 глаз с III стадией ПОУГ, средний возраст пациентов 65,6±4 лет. В 5-ю группу – группу сравнения вошли 20 человек (40 глаз) без офтальмопатологии (кроме возрастной катаракты), средний возраст составлял 66,6±5 лет.
В группах 1, 2 и 3 ВГД было компенсировано на инстилляционном гипотензивном режиме, который включал препараты следующих фармакологических групп в отдельности или в комбинации: бета-блокаторы, аналоги простагландинов, ингибиторы карбоангидразы. У пациентов первых трех групп ВГД в течение всего времени наблюдения было компенсированным. Пациенты с повышенным ВГД подвергались корректировке гипотензивного режима или же исключались из исследования при декомпенсации ВГД. 4-ю группу составили пациенты с некомпенсированным ВГД, находящиеся на гипотензивном режиме и направленные на оперативное лечение для проведения фистулизирующей антиглаукоматозной операции. Пациенты во всех группах имели преимущественно эмметропическую или слабо гиперметропическую рефракцию при анизометропии не выше 2 диоптрий.
Гипотензивныйрежим:монотерапияиликомбинацияпрепаратов ББАПГИКА Критериями включения в группу пациентов с ПОУГ служили следующие показатели: наличие установленного диагноза ПОУГ и гипотензивная терапия не менее 6 месяцев; открытый угол передней камеры (УПК) при гониоскопии; отсутствие причин для развития вторичной глаукомы; типичные для глаукомы изменения диска зрительного нерва с наличием глаукомной экскавации; дефекты в поле зрения.
Критериями исключения из группы с ПОУГ были следующие показатели: некомпенсированное ВГД, наличие других заболеваний глазного яблока (кроме возрастной катаракты), острота зрения менее 0,5; операции на глазном яблоке в анамнезе. Критериями исключения для всех групп пациентов являлись следующие заболевания: сахарный диабет обоих типов, нейродегенеративные, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Клиническая характеристика исследуемых групп была проведена с помощью стандартных офтальмологических методов исследования, которые включали в себя визометрию, рефрактометрию, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию и гониоскопию.
Визометрию проводили с помощью проектора знаков модели SZP 350 Zeiss (Германия) по общепринятой методике: монокулярно в стандартных условиях освещенности с максимальной коррекцией аметропии.
Рефрактометрию проводили на авторефрактометреARК-530A Nidek (Япония).
Биомикроскопию проводили на щелевой лампе SL 1800 Nidek (Япония). Оценивали состояние конъюнктивы, роговицы, глубину передней камеры, степень прозрачности влаги передней камеры, наличие псевдоэксфолиаций, пигментных отложений, диаметр и подвижность зрачка, локализацию и интенсивность помутнений хрусталика. При биомикроскопии радужки учитывалось состояние пигментной каймы зрачкового края, степень распыления пигмента по поверхности радужной оболочки, атрофию стромы, наличие псевдоэксфолиативного синдрома. Обратная офтальмоскопия проводилась на щелевой лампе с использованием диагностической линзы Max Field High Mag 78 D Ocular Instruments, (США). Оценивали состояние диска зрительного нерва, его размер и форму; локализацию, форму и глубину экскавации, соотношение ее размера к диаметру ДЗН; положение сосудистого пучка, а также наличие и степень выраженности перипапиллярной хориоретинальной атрофии.
Гониоскопию проводили с помощью трехзеркальной линзы Гольдмана. Оценивали степень открытия УПК, выраженность и характер пигментации структур дренажной зоны, наличие или отсутствие других патологических изменений.
Тонометрию проводили с помощью двунаправленной аппланационной тонометрии на автоматическом анализаторе биомеханических свойств глаза., а также методом Маклакова.
Измерение толщины роговицы проводили на ультразвуковом пахиметре Accu Pach VI Pachymeter Accutome Inc (США). Исследование проводилось под местной анестезией. Использовались средние значения после трехкратного измерения. Применялись также специальные офтальмологические методы исследования, которые включали эластотонометрию, дифференциальную тонометрию по Шиотцу, компьютерную периметрию, лазерную сканирующую томографию, исследование биомеханических свойств глаза на приборе Ocular Response Analyzer.
Перед началом исследования однократно инстиллировали 2 капли анестетика (проксиметакаина гидрохлорид 0.5%) в конъюнктивальный мешок исследуемого глаза. После нанесения красящего вещества (колларгол) на поверхность площадки груза пациенту, находящемуся в положении лежа, поочередно 3 грузами проводился замер ВГД с установкой грузика на поверхность роговицы.
Измерение каждым тонометром проводили 2 раза, для анализа использовали среднюю величину из двух измерений. Далее с помощью линейки Поляка для каждого груза определяли соответствующие тонометрические давления.
Дифференциальная тонометрия по Шиотцу
В группе сравнения только у 11% показатель оказался заметно выше среднего для этой группы значения, а у 22% он был очень низким.
Расчет предложенных нами механических параметров, характеризующих упругие свойства роговицы и склеры, проведенный на основе использования известных тонометрических методов, показал существенное повышение жесткости склеры у обследованных пациентов с ПОУГ по сравнению с нормой. В частности, коэффициент эластоподъема, полученный при модифицированной дифференциальной тонометрии по Шиотцу, отражающий жесткость склеры и легко оцениваемый в клинике, был в среднем значительно выше (на 27%) у обследованных пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем. В то же время, среднее значение ригидности по Фриденвальду в этой группе пациентов лишь незначительно (на 7%) отличалось от нормы. Кроме того, предложенные механические параметры характеризуются более высокой индивидуальной диагностической ценностью, чем ригидность по Фриденвальду: значимо повышенная жесткость склеры, определенная в рамках нового подхода, выявлена у половины пациентов, в то время как повышенная ригидность по Фриденвальду лишь в одной трети случаев. Отличие результатов, получаемых при традиционной обработке данных дифференциальной тонометрии, от тех, которые получены по нашей модифицированной методике, связано с принципиальным различием использованных моделей: в первом случае модель основана на эмпирических соображениях, которые оказываются не во всех случаях справедливыми, во втором – механически корректна.
С практической точки зрения необходимо иметь в виду, что пониженные значения c, отмечаемые чаще всего при 3 стадии ПОУГ, могут приводить к недооценке уровня ВГД, а повышенные значения S, отмечаемые, как правило, при 2-ой и 3-ей стадиях ПОУГ, могут свидетельствовать о повышенной жесткости склеры и риске развития экскавации ДЗН. Однако индивидуальные отклонения этих параметров могут встречаться и в начале развития глаукомного поражения, что необходимо учитывать в клинической практике.
Как показано в предыдущем разделе работы, предложенные нами показатели S и с, характеризующие преимущественно биомеханические свойства, соответственно, склеры и роговицы, при ПОУГ отличаются от соответствующих показателей глаз пациентов без офтальмопатологии (группы контроля).
В связи с этим представляется целесообразным изучить их значимость для оценки риска прогрессирования ПОУГ.
Как было описано в главе 2, всем пациентам проводилась эластотонометрия по Маклакову с грузами 7,5 Г (G1), 10 Г (G2) и 15 Г (G3). С помощью линейки Поляка определяли соответствующие тонометрические давления p1, p2 и p3. Затем вычисляли коэффициент эластоподъема с как среднее арифметическое двух значений с1, и с2, определенных по формуле: c1 = (p2 – p1) / (G2 – G1) и c2 = (p3 – p2) / (G3 – G2). Как указано выше, c в основном характеризует биомеханический статус (жесткость) роговицы. Сразу же после эластотонометрии по Маклакову на том же глазу проводили модифицированную дифференциальную тонометрию по Шиотцу с использованием тонографа GlauTest 60 с грузами 5,5 Г и 7,5 Г. При этом для определения значений тонометрического давления использовали графические зависимости, получаемые в режиме GlauTest 60 «Дифференциальная тонометрия» и предназначенные для определении коэффициента ригидности Е. По ним определяли «заглубления» датчика тонографа и с помощью калибровочной кривой пересчитывали в значения тонометрического давления p1 и p2 (см раздел 3.1.1), затем рассчитывали коэффициент эластоподъема по формуле Ъ=(pг - pi) I (G2 - Gx)
Как указано выше, S в основном характеризует биомеханический статус (жесткость) склеры. Для оценки относительного вклада роговицы и склеры в формирование интегрального биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки нами было предложено определять новый показатель по следующей формуле: К =у8/ус [35,45]. Клиническое обследование включало также оценку состояния структур диска зрительного нерва с помощью лазерного сканирующего томографа HRT-3 (Heidelberg Engineering GmbH, Германия). Оценивали среднюю толщину слоя нервных волокон (СНВС) (mean RNFL thickness), объем нейроретинального пояска (НРП) (rim volume), объем экскавации ДЗН (сup volume) (см главу 2).
Для оценки функционального состояния зрительной системы проводилась статическая периметрия на контурном периметре HEP (Heidelberg Edge Perimeter) Heidelberg Engineering (Германия) по программе FDF (Flicker-Defined-Form) с определением периметрических индексов MD (mean deviation) и PSD (Pattern standard deviation) (см главу 2).
Через 18 мес. данный комплекс исследований проводился повторно. При статистической обработке полученных данных использовали параметрические критерии (M±: среднее значение±среднее отклонение), при сравнении групп использовали критерий Стьюдента. Достоверными считались отличия со значениями р 0,05.
Разработка новых показателей, характеризующих биомеханические свойства роговицы и склеры глаз с ПОУГ, и оценка их диагностической значимости
В рамках данной работы впервые удалось разработать алгоритм раздельной оценки упругих свойств роговицы (с) и склеры (S). Для оценки относительного вклада этих свойств в формирование интегрального биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки нами было предложено определять показатель К =S/с [35,45].
Этот показатель в норме (в группе сравнения) варьировал в пределах от 1,4 до 2,4, составляя в среднем (M±m) 1,9±0,22.
В то же время при I стадии ПОУГ отмечалось повышение значений К в среднем до 2,15±0,75, при II стадии до 2,53±0,17, а при III стадии до 2,98±0,24. Отличия данного показателя от нормы при II и III стадии ПОУГ статистически достоверны (p 0,05). Эти данные указывают на нарастающий дисбаланс биомеханических свойств роговицы и склеры при развитии заболевания.
Выявленное нами увеличение К=S/с по мере прогрессирования ПОУГ позволило предположить, что этот показатель может служить прогностическим критерием развития глаукомного поражения.
Для проверки данного предположения нами были сформированы три группы пациентов с ПОУГ I-III стадий в возрасте от 55 до 72 лет (средний возраст 64,0±4,0 года) с неоперированной первичной открытоугольной глаукомой и с различным отклонением коэффициента К=S/с от нормы в сторону его повышения. В 1-й группе отклонение было незначительным и составило 0,1-0,30, во 2-й группе– 0,31-0,90, в 3-й группе – 0,91 и более.
Кроме эластотонометрии по Маклакову и модифицированной дифференциальной тонометрии, всем пациентам проводили оценку состояния структур диска зрительного нерва (ДЗН) с помощью лазерного сканирующего томографа HRT-3. Оценивали среднюю толщину СНВС, объем НРП, объем экскавации ДЗН. Кроме того, для оценки функционального состояния зрительной системы проводилась статическая периметрия на приборе HEP по программе FDF с определением периметрических индексов MD и PSD. Через 18 месяцев комплексное обследование повторили. В конце наблюдения в 1-ой группе (с минимальным сдвигом коэффициента К по отношению к норме) лишь у 25% (1 глаз с I стадией ПОУГ и 2 глаза со II стадией) пациентов были выявлены изменения исследованных структурно-функциональных показателей. В то же время во 2-й и 3-й группе уже у 67,7% пациентов (8 глаз с I стадией ПОУГ и 13 глаз со II стадией) в конце срока наблюдения выявлены определенные изменения исследованных структурно-функциональных показателей.
Во 2-ой группе, где нарушения биомеханических свойств роговицы и склеры, а также дисбаланс исследованных биомеханических характеристик были более выраженными, чем в 1-ой группе, отмечены статистически значимые клинические и структурные изменения: снижение объема НРП и увеличение объема экскавации ДЗН. Периметрический индекс PSD в этой группе через 18 мес. также стал статистически значимо выше.
В 3-ей группе (со значительным сдвигом коэффициента К по отношению к норме) обнаружены значимые изменения всех исследованных структурных и функциональных показателей, что соответствует прогрессированию глаукомного процесса. Таким образом, нарушение биомеханических свойств роговицы и склеры, а также дисбаланс этих характеристик можно рассматривать в качестве фактора риска прогрессирования глаукомного поражения, а показатель К=S/с имеет диагностическую и прогностическую значимость в оценке риска прогрессирования глаукомного процесса.
Результат оценки упругих свойств корнеосклеральной оболочки глаза по предложенной методике показал их достоверное нарушение по мере увеличения стадии ПОУГ. Наличие у пациентов с компенсированным ВГД дисбаланса между биомеханическими характеристиками склеры и роговицы (повышение отношения К=S/с) может быть фактором риска прогрессирования ПОУГ, что указывает на необходимость усиления гипотензивного режима или проведения гипотензивной операции для стабилизации глаукомного процесса у этих пациентов. Полученные результаты защищены патентом РФ №2599208 от 13.09.2016 «Способ определения риска развития глаукомы» (авторы: Е.Н. Иомдина, Г.А.Любимов, И.Н.Моисеева, А.А.Штейн, О.А.Киселева, А.Ю.Арчаков, Л.В.Якубова). Разработанный алгоритм оценки упругих свойств роговицы и склеры был применен для анализа влияния аналогов простагландинов на биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза при ПОУГ [39]. С этой целью были обследованы 49 пациентов в возрасте от 51 до 75 лет (средний возраст 66,0±1,7 лет) с различными стадиями ПОУГ (11 человек с I стадией, 22 - со II стадией, 16 - с III стадией). Все пациенты находились на гипотензивном режиме, из них 24 пациента применяли один из аналогов простагландинов (препарат Глаупрост) в виде монотерапапии или в комбинации с бета-блокаторами и/или ингибиторами карбоангидразы, а гипотензивная терапия 25 других пациентов включала только бета-блокаторы и/или ингибиторы карбоангидразы.
В обследованной нами в рамках данного фрагмента диссертационного исследования группе пациентов с I стадией ПОУГ среднее значение коэффициента К составило 2,13±0,98, что в силу большого индивидуального разброса данных достоверно не отличалось от соответствующего значения группы контроля (1,47±0,10). Применение аналога простагландинов (Глаупроста) у 6 пациентов этой группы (средний возраст 64,8±1,9 лет) не оказало существенного влияния на предложенные нами биомеханические показатели корнеосклеральной оболочки глаза, существенных отличий от соответствующих показателей пациентов, не использовавших аналоги простагландинов (5 пациентов, средний возраст 66,0±1,3 лет), выявлено не было.