Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 19
1.1. Этиология и эпидемиология диабетической ретинопатии 19
1.2. Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии 22
1.3. Слезная жидкость как объект исследования в офтальмологии 30
1.4. Классификация диабетической ретинопатии, макулопатии 31
1.5. Подходы к лечению диабетической ретинопатии, макулопатии 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
Глава 3. Собственные исследования. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии в разные сроки заболевания 51
3.1. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии со сроком диагностирования до 3 месяцев 51
3.2. Сравнение офтальмологических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна 89
3.3. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии, диагностированные в сроки от 1 года и более 3 лет 102
Глава 4. Патогенетические аспекты диабетической ретинопатии, сочетанной патологии глазного дна 114
4.1. Изменение биохимических показателей в слезной жидкости, сыворотке крови при диабетической ретинопатии, макулопатии 114
4.2. Сравнение биохимических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна в слезной жидкости 149
Глава 5. Систематизации диагностических критериев диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, основанные на клинических, биохимических показателях, определение наиболее эффективных методов лечения 164
5.1. Диабетическая ретинопатия . 164
5.2. Диабетическая макулопатия 175
Глава 6. Подходы к консервативному лечению ранней стадии непролиферативной диабетической ретинопатии без макулопатии 191
Глава 7. Патогенетический подход к лечению диабетической ретинопатии, сочетанной патологии глазного дна 219
7.1. Патогенетический подход к лечению диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии 219
7.2. Патогенетический подход к лечению сочетанной патологии глазного дна 226
Глава 8. Прогнозирование прогрессирования диабетической ретинопатии, сочетанных патологий глазного дна 234
8.1. Прогноз сочетанной патологии диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с применением математической модели 234
8.2. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы 239
8.3. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации 242
8.4. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и гипертонической болезни 244
Заключение 250
Выводы 259
Практическая значимость 263
Список литературы 264
- Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии
- Сравнение офтальмологических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна
- Диабетическая ретинопатия
- Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и гипертонической болезни
Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии
Ангиогенные аспекты прогрессирования ДР и первый этап ангиогенеза связаны с повышенной активностью эндотелиальных клеток сосудов сетчатки, которые способны продуцировать протеазы. Протеазы, в свою очередь, разрушают базальную мембрану сосудов. Протеазы высвобождают эндотелиоциты, которые покидают сосуды и перемещаются в экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Это приводит к нарушению связи между перицитами и эндотелиальными клетками сосудов [141]. Второй этап – перестройка ЭЦМ – необходим для перемещения эндотелиальных клеток. Изменение ЭЦМ происходит под воздействием протеолитических ферментов и матриксных металлопротеиназ (ММР) [91, 185].
MMP из семейств цинковых кальцийзависимых металлопротеиназ осуществляют обмен белков матрикса и играют огромную роль в развитии ДР [258]. Биологическая функция MMP заключается в деградации компонентов внеклеточного матрикса. При ДР, СД2 эндотелиальные клетки вырабатывают MMP в повышенном количестве. Повышенная выработка MMP связана с действием на MMP патогенетических факторов (VEGF-A, MCP-1). Эти процессы разрушают базальную мембрану капилляров. Повышенная выработка MMP приводит к тому, что эндотелиальные клетки перемещаются в ЭЦМ. MMP разобщают перициты, эндотелиоциты на доклинических стадиях ДР и в поздних стадиях с формированием неоваскуляризации.
ММР подразделяют на: коллагеназы (MMP-1, MMP-8, MMP-13), желатиназы (MMP-2, MMP-9), стромелизины (MMP-3, MMP-10), матрилизины (MMP-7) и др. В пролиферации важная роль отводится MMP-2 и MMP-9 [84, 268, 269]. MMP-2 (конститутивный) экспрессируется в эндотелиальных клетках, фибробластах [84, 91, 258, 268, 269]. В процессах клеточной миграции и пролиферации важное место отводится семейству желатиназ, к которому относятся MMP-2 и MMP-9. Это ферменты [91], которые способны разрушать внеклеточный матрикс. Деградация ЭЦМ приводит к облитерации капилляров клубочков при нефропатии, разрушению суставов и др. [91]. При офтальмологических заболеваниях повышение уровней MMP-2 и MMP-9 [97, 119] отмечают при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) [198], миопии, травмах, увеальной меланоме.
Выявлено повышение уровня ММP-9 в стекловидном теле у пациентов с пролиферативной ДР. При этом в плазме уровень ММP-9 не повышается, что отражает локальное увеличение его секреции. Важной является способность ММР усиливать ангиогенез за счет высвобождения ангиогенных факторов роста, которые связаны с ЭЦМ: ММР способны ремоделировать ЭЦМ [91]. В зоне воспаления всегда присутствуют цитокины (интерлейкины, лейкотриены и хемокины) [90, 147], появляются лейкоциты, макрофаги.
Роль MMP проявляется во влиянии на гидролиз межклеточного матрикса, лизировании базальных мембран. MMP способны активировать ангиогенные факторы роста VEGF-A, а также оказывать влияние на факторы роста фибробластов (bFGF), трансформирующего фактора роста (TGF), фактора роста гепатоцитов – HGF [70–73].
NO способен активировать VEGF-A и повышать проницаемость сосудов [283]. Важной функцией NO является способность приводить эндотелиальные клетки в состояние пролиферации [128, 141, 204, 222, 237, 274]. Также доказано возможность NO взаимодействовать с ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMPs) [128, 141, 204, 222]. Взаимодействие проангиогенных факторов и ангиогенных является многофакторным процессом [170, 278, 295].
Существует 5 разновидностей VEGF-А (VEGF-А121, VEGF-А165, VEGF-А183, VEGF-А189, VEGF-А206). Роль VEGF-А: рост новообразованных сосудов, управление сосудистой проницаемостью. VEGF-A воздействует через рецепторы [12, 141, 157]. VEGF-A165 взаимосвязан с межклеточным матриксом [73, 179, 182, 317]. VEGF-A165 может покидать матрикс под влиянием протеаз (ММР, урокиназы [82]), формирует сердечно-сосудистую систему (ССС) плода, влияет на скорость роста волос, на раневые поверхности, яичники женщины [295].
Неоваскуляризацию сетчатки может вызывать VEGF-A. Поддержание фоторецепторов, эндотелиальных клеток, кровеносных сосудов также является функцией VEGF-A [134, 302]. Повышенная выработка VEGF-A возможна в перицитах сосудов сетчатки, в наружных и внутренних ядерных слоях сетчатки [73, 193, 205, 295]. Базовая экспрессия мРНК VEGF-A возможна в конъюнктиве, хрусталике, ресничном теле, хориоидее и пигментном эпителии сетчатки [195, 214, 308].
При ДР, диабетической макулопатии (ДМ) отмечен рост уровня VEGF-A в структурах глаза (чаще во влаге передней камеры – ПК, в стекловидном теле – СТ) [73, 179, 252, 261]. Нет корреляции содержания VEGF-A в средах глаза при ДР и концентрации в плазме крови, что свидетельствует о локальном синтезе VEGF-A при ДР [180]. Проведенные исследования показали, что после витрэктомии в пролиферативных мембранах отмечается высокий уровень VEGF-A, что подтверждает важную роль ангиогенеза [106, 124, 163, 166].
Таким образом, VEGF является ключевым регулятором патологического ангиогенеза при ДР с провоспалительной активностью, влияет на выработку хемоаттрактантов, усиливает активацию моноцитов и лейкоцитов и нарушает проницаемость ГРБ [21, 219, 245].
Ангиогенной молекулой с рибонуклеазной активностью является ангиогенин, участвующий в ангиогенезе (связывается с эндотелиальными клетками, активирует протеазы) [200, 230]. Противником ангиогенеза (антагонистом ангиогенных факторов) служит PEDF, который вырабатывается пигментным эпителием [149] самой сетчатки и обладает антиангиогенными свойствами. При ДР в стекловидном теле определяется низкое содержание PEDF [136]. Во внеклеточном матриксе находятся гликированные белки (тромбоспондины), у которых выявлена антиангиогенная активность [118]. Пусковым стимулом к ангиогенезу является гипоксия, в следствии чего индуцируется фактор HIF-1 (hypoxia inducible factor), а он, в свою очередь, усиливает экспрессию VEGF-A, PDGF, TGF-, металлопротеиназ и др. Комплекс субъединиц HIF-1 и HIF-1 осуществляет транскрипцию генов, стимулирующих ангиогенез [36, 296].
MMP-2 (конститутивный) экспрессируется в эндотелиальных клетках, фибробластах, кератиноцитах. На поверхности клетки должно произойти взаимодействие комплекса с ферментом для активации про-MMP-2 [84, 91].
MMP-9 – индуцируемый фермент [91], который способен деградировать внеклеточный матрикс для осуществления процессов в норме. Это нормальные процессы ангиогенеза, морфогенеза, эмбриогенеза. Нарушение деградации ЭЦМ приводит к патологическим изменениям: облитерации капилляров клубочков при нефропатии, разрушению суставов и др. [91]. При офтальмологических заболеваниях повышение уровней MMP-2 и MMP-9 [97, 119] можно отметить при ДР, первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ), миопии, травмах, увеальной меланоме. Отмечена роль ММР в канцерогенезе: участие MMP-2, MMP-9 в опухолевой трансформации, инвазии и метастазировании, повышенная экспрессия MMP-2 и MMP-9. В зоне воспаления всегда есть цитокины (интерлейкины, лейкотриены и хемокины), появляются лейкоциты, макрофаги. Активаторами MMP-9 являются плазмин, MMP-3 и MMP-7 [84, 90, 91, 122, 132, 147, 172, 175].
Хемокины – субкласс цитокинов [297], которые обладают свойствами хемоаттрактантов [184, 185, 200, 207, 235]. В 2018 г. показано, что концентрация цитокинов изменяется после интравитреального введения бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке (ДМО) [266, 297, 299, 319].
Моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP-1) [146, 200, 201, 324] стимулирует ММР-2, ММР-9, способствует окислению липопротеидов низкой плотности [286]. Источник MCP-1 – ретинальные эндотелиальные и хориоидальные клетки, фибробласты, моноциты [144, 163, 164]. MCP-1 – проангиогенный и влияет не только на неоваскуляризацию сетчатки, но и на неоваскуляризацию радужной оболочки. MCP-1 [303] участвует в инсулиновой резистентности, ожирении, развитии атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в патогенезе ДР и нефропатии [75, 154, 241]. В патогенезе ДР велика провоспалительная, проангиогенная роль МСР-1, который привлекает лейкоциты, моноциты, повышает уровень VEGF-A и MMP-9 [147, 199, 324]. Изучена роль липопротеидов, которые стимулируют экспрессию мРНК хемоаттрактантного белка-1 моноцитарного моноцита в культивируемых эндотелиальных клетках человека. По данным литературы, существует корреляция уровня MCP-1 [285, 288] с тяжестью ДР. В 2017 г. установлено участие гемопоэтических стволовых клеток-предшественников в восстановлении микрососудов сетчатки во время диабета и способствует омоложению костного мозга [119, 133].
На протяжении нескольких десятилетий активно изучают патогенез ДР, а также ДР и ГБ и особо важные системы ККС и РАС [14, 158, 177, 246, 318]. Изучают их влияние на проницаемость сосудов, их тонус, на возникновение отека в макуле [15, 98, 111, 112, 113, 132, 144, 161, 191, 247, 320]. Известна роль ККС (кининогены, плазменный – пК и тканевой калликреины – тК) [83, 175, 253, 275], кининов [256], кининазы) в патогенезе ДР [15, 25, 104, 249, 250, 257, 306]. АПФ [19, 70, 80, 88, 221], являясь вазоконстриктором, играет ключевую роль в патогенезе ДР и ГБ. При ДР были выявлены в сетчатке локальные РАС [159]. Под действием пК и тК кинины могут образовываться из высокомолекулярного (ВМК) и низкомолекулярного (НМК) кининогена [110, 121]. В 2015 г. установлено, что ККС является VEGF-независимым медиатором диабетического отека макулы [213]. Брадикинин (БК) является активным пептидом с важнейшими эффектами: снижение АД, повышение проницаемости капилляров при ДР, развитие отека при ДР [110, 112, 151, 227, 254]. ККС и РАС продолжают активно изучаться и на сегодняшний день [100–104].
Сравнение офтальмологических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна
Проведено сравнение офтальмологических показателей при ДР, ДМ и сочетанных заболеваниях глазного дна (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ). Распределение пациентов – по группам, возрасту, полу, стадиям ДР (таблица 2.1); сравнивали разные группы (таблица 3.11).
Анализ МКОЗ при сравнении между группами пациентов выявил достоверное снижение зрения. Так, в контрольной группе 0,9±0,02, против 0,8±0,02 при ДР0; далее – снижение при ДРI без ДМ до 0,7±0,02, р 0,05; резкое снижение зрения при появлении отека ДРI, ДМ – до 0,41±0,02, р 0,05; лучшие показатели МКОЗ при ДРI без ДМ и ГБ – до 0,81±0,02, но ниже чем в группе контроля (0,9±0,02); резко снижается при ДРI без ДМ, AREDS IV – до 0,6±0,02; присоединение к влажной форме диабетического отека усугубляет прогрессирующее снижение зрения при ДРI, ДМ, AREDS IV – 0,42±0,02.
При сочетании двух заболеваний ДР, ДМ, ПОУГ (I, II, III) происходит дальнейшее ухудшение зрения – до 0,36±0,02; 0,25±0,02; 0,2±0,02 соответственно, (р 0,05).
Проанализированы показатели сочетанной патологии глазного дна с целью поиска корреляционных взаимосвязей по уровню HbA1c с основными офтальмологическими показателями, отвечающими за состояние сетчатки (МКОЗ, ЦТС, СМ) (рисунок 3.24).
Представлена лепестковая диаграмма (рисунок 3.24), на которой четко видна значительная разница между МКОЗ контрольной группы, обозначенной фиолетовым цветом, и ломаной красной линией; нанесенные точки соответствуют заболеваниям.
Высокая МКОЗ, приближающаяся к норме при ДРI без ДМ; значительное снижение МКОЗ при основном заболевании ДР, ДМ.
Хорошие значения сохраняются при ранних стадиях ДРI без ДМ и ГБ, на ранних стадиях ДРI без ДМ, AREDS IV.
На более поздних стадиях, с возникновением ДМ (при ДР, ДМ, AREDS IV), отмечается резкое искривление красной ломаной линии в сторону понижения МКОЗ.
Самые низкие показатели выявлены по лепестковой диаграмме при сочетанной патологии – ДР, ДМ, ПОУГ (I, II, III).
В результате проведенных исследований установлена корреляционная взаимосвязь между МКОЗ и HbA1c (таблица 3.12).
Проанализированы МКОЗ и ЦТС при сочетанных патологиях (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ).
Представлены корреляционные взаимосвязи между уровнем HbA1c и МКОЗ при сочетанных патологиях глазного дна (рисунок 3.25).
Представлены корреляционные взаимосвязи между уровнем HbA1c и ЦТС при сочетанных патологиях глазного дна (рисунок 3.26).
Анализ ЦТС при сравнении между группами пациентов выявил достоверное его увеличение. В контрольной группе 255,6±2,1 мкм, против 272,3±5,7 мкм при ДР0. Увеличение ЦТС при ДР0 значимо и является важнейшим показателем, который свидетельствует о ранних изменениях сетчатки на доклинических стадиях, о прогрессировании основного заболевания, что подтверждается ростом ангиогенных маркеров СЖ VEGF-А, МСР-1, ММР-9. Увеличение ЦТС при ДРI без ДМ до 289,6±2,3 мкм (р 0,05) свидетельствует об активации патогенетического звена ДР и коррелирует со степенью изменения на глазном дне. Резкое увеличение ЦТС при появлении отека при ДРI, ДМ (до 406,1±9,3 мкм; р 0,05) соответствует тяжелой активной стадии ДР. ЦТС невысока при ДРI без ДМ и ГБ (до 292,1±2,3 мкм), но все же выше, чем в группе контроля (255,6±2,1 мкм) на 37 мкм.
Представлена лепестковая диаграмма, на которой отмечены точки на ломаной красной линии, что соответствует заболеваниям (рисунок 3.27).
На рисунке 3.27 контроль ЦТС отмечен фиолетовым цветом и значительно меньше, чем при сочетанных патологиях. При ДРI без ДМ ЦТС наименьшая. Значительно увеличивается она при основном заболевании ДР, ДМ, но сохраняется на хорошем уровне при ранних стадиях ДРI без ДМ и ГБ и на ранних стадиях развития ДРI без ДМ, AREDS IV.
Обнаружена корреляционная взаимосвязь между ЦТС и HbA1c (таблица 3.13).
На более поздних стадиях заболевания с возникновением ДМ (при ДР, ДМ, AREDS IV) отмечается резкое искривление красной ломаной линии в сторону увеличения ЦТС. Самые высокие показатели выявлены по лепестковой диаграмме при сочетанной патологии ДР, ДМ, ПОУГ (I, II, III).
Видно (рисунок 3.27, таблица 3.13), что при сочетанных патологиях существуют корреляционные взаимосвязи между ЦТС и HbA1c: ДРI без ДМ – r=0,75; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); при ДРI, ДМ – r=0,86; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); ДРI без ДМ и ГБ – r=0,84; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); ДРI без ДМ, AREDS IV – r=0,78; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); ДРI, ДМ, AREDS IV – r=0,72; р 0,05 (достоверная прямая связь средней силы); ДР, ДМ, ПОУГ I – r=0,77; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); ДР, ДМ, ПОУГ II – r=0,82; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь); ДР, ДМ, ПОУГ III – r=0,78; р 0,05 (достоверная прямая сильная связь).
Анализ СМ при сравнении между группами пациентов выявил достоверное снижение СМ: в контрольной группе 30,5±0,07 дБ, против 27,7±0,2 дБ при ДР0. Снижение СМ в анализируемых группах в сравнении с контролем отражает значимые статистически (р 0,05) и клинически результаты. При ДР0 снижение СМ свидетельствует о вовлечении сетчатки в патологический процесс уже на доклинических стадиях, когда еще нет диабетических изменений глаз, но при этом первой страдает светочувствительность.
Проанализированы сочетанные патологии с целью детального поиска корреляционных взаимосвязей по уровню HbA1c с офтальмологическим показателем, отвечающим за состояние сетчатки СМ. Представлена лепестковая диаграмма (рисунок 3.28). Контроль СМ отмечен фиолетовым цветом; СМ значительно меньше, чем при сочетанных патологиях; при ДРI без ДМ и ГБ – значительно снижается СМ на более поздних стадиях с возникновением ДМ (при ДР, ДМ, AREDS IV).
Представлены корреляционные взаимосвязи между уровнем СМ и HbA1c при сочетанной патологии глазного дна (рисунок 3.29). Существует обратная зависимость: чем ниже уровень HbA1c, тем выше СМ, и наоборот, чем выше HbA1c, тем ниже СМ. Рисунок 3.29 иллюстрирует, что в А – выявлена достоверная обратная сильная связь, значения СМ находятся в пределах 21-25 дБ. Б – при ДРI, AREDS IV по оси Y значения СМ находятся в пределах 16-22 дБ. В – СМ колеблется в пределах от 10-19 дБ. Г – СМ изменяется 15-22 дБ. Д – СМ варьирует 12-18 дБ. Е – отражают изменение СМ 9-15 дБ в группах ДР и ВМД, ДР, ДМ, ПОУГ соответственно с обратной зависимостью. Анализ данных представленных в таблице 3.14 показывает, что при сочетанных патологиях существует корреляционная взаимосвязь между СМ и HbA1c: ДРI без ДМ – r=-0,73; р 0,05 (достоверная обратная связь средней силы); при ДРI, ДМ – r=-0,39; р 0,05 (достоверная обратная слабая связь); ДРI без ДМ и ГБ – r=-0,82; р 0,05 (достоверная обратная сильная связь); ДРI без ДМ, AREDS IV – r=-0,65; р 0,05 (достоверная обратная связь средней силы); ДРI, ДМ, AREDS IV – r=-0,75; р 0,05 (достоверная обратная сильная связь); ДР, ДМ, ПОУГ I – r=-0,73; р 0,05 (достоверная обратная связь средней силы); ДР, ДМ, ПОУГ II – r=-0,82; р 0,05 (достоверная обратная сильная связь); ДР, ДМ, ПОУГ III – r=-0,84; р 0,05 (достоверная, обратная, сильная связь). Определение СМ является одним из самых ранних проявлений сочетанной патологии глазного дна.
Представлен клинический пример пациента в течение пяти лет (рисунок 3.30).
Диабетическая ретинопатия
Существует большое количество зарубежных классификаций: Airlie House Classification, ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), Kohner E. и Porta M. (с критерием клинически значимого МО), Американской академии офтальмологии. Все они основаны на 7-польной стереоскопической фоторегистрации, клинических проявлениях, разработке «клинических характеристик» с выделением 90 уровней тяжести ДР по сочетанию одного или нескольких клинических признаков, на уровнях тяжести ДМ по утолщению сетчатки; все они адаптированы для проведения лазерного лечения, прогноза для зрения.
Значительное число классификаций подтверждает тот факт, что мнения ученых различались. Так, одни авторы считали, что степень компенсации основного заболевания следует определять по уровню HbA1c, поскольку уровень АД не оказывает влияния на течение ДР, ДМ.
Другие исследователи (Краснов М.Л. и соавт., 1966) уделяли большое внимание основному заболеванию СД, сочетанным патологиям и предложили свою классификацию (простая диабетическая, диабетогипертоническая, диабетопочечная, диабетосклеротическая).
Отечественные классификации ДР, ДМ (Краснов М.Л., Марголис М.Г., 1966; Кацнельсон Л.А., 1979; Иванишко Ю.А., 1999; Измайлов А.С., Балашевич Л.И., 2004; Гацу М.В., 2008) – клинические, адаптированы к разным видам лечения (лазерное, хирургическое витреоретинальное, комбинированное), к прогнозу для зрения и тактике ведения пациентов.
В настоящее время ВОЗ принята единая классификация ДР (ДРI, ДРII, ДРIII), основанная только на клинических проявлениях.
Перед офтальмологами стоит задача ранней диагностики ДР, ДМ, так как отсутствие своевременного лечения на разных стадиях приводит к тяжелой потере зрения и слепоте в течение 2 лет (по данным разных авторов).
В связи с этим предложена рабочая систематизация разных стадий ДР, ДМ, основанная на биохимических исследованиях в СЖ, в СК, определении уровня HbA1c, АД, анализе состояния глазного дна – по ОКТ, биомикроскопии, по ФАГ.
Предложенная в исследовании клинико-биохимическая систематизация основана на том принципе, что клиническая картина глазного дна при ДР, ДМ не претерпевает изменений, но дополняется современными офтальмологическими данными, полученными при изучении толщины сетчатки по ОКТ и ее светочувствительности по данным фундус-микропериметрии MAIA, данными о кровоснабжении сетчатки по ФАГ, значимыми данными биохимических показателей в СЖ, определением уровня HbA1c в СК, липидов в СК, АД (САД/ДАД), выполненным в разные сроки наблюдения больных и с применением разных методов лечения.
Возможно и необходимо для практики дополнить существующую (одну из наиболее полных) клиническую итоговую шкалу ETDRS упрощенную, доработанную, адаптированную с ЦТС (по ОКТ), микропериметрией (по MAIA), ФАГ, со значимыми биохимическими показателями в СЖ, уровнем HbA1c в СК, уровнем липидов в СК, уровнем АД (САД/ДАД), указанием сроков наблюдения больных и методов лечения.
Клинико-биохимическая систематизация ДР не включает диабетическую макулопатию (ДМ), которая рассматривается отдельно.
В соответствии с полученными результатами предложена схема систематизации данных ДР, ДМ, основанная на известных классификациях М.Л. Краснова (1966 г.) и ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (1991 г.), но дополненная патогенетическими биомаркерами, учитывающая клинические проявления, объективные цифровые данные офтальмологического оборудования (ОКТ), лабораторные биохимические показатели в СК и СЖ, липидный профиль, функциональные данные (САД, ДАД), биомикроскопию, ФАГ с целью ранней диагностики ДР и определения методов лечения в зависимости от стадий ДР (таблица 5.1).
В таблице 5.1 представлены детальные клинические, морфологические, функциональные, ангиографические и биохимические признаки для каждой стадии ДР.
Из приведенной схемы систематизации видна роль патогенетического звена на каждой стадии ДР, частота осмотров пациента, выбор метода лечения, а это позволит практическому врачу быстро понять тяжесть состояния больного, определить диагноз и тактику ведения пациента.
Значимым в систематизации является отражение уровня артериального давления (САД/ДАД), липидного спектра (ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, КА), которые у пациентов с СД2 имеют тенденцию к росту.
Эти данные помогут практическому врачу-офтальмологу своевременно направить пациента к кардиологу для подбора конкретной для каждого больного антигипертензивной терапии, что позволит избежать или отсрочить возникновение более тяжелых стадий сочетанной патологии ДР и ГБ (таблица 5.1).
Стадия ДР0: HbA1c 7 %; VEGF-А: 260-304 пг/мл; MCP-1: 50-110 пг/мл; MMP-9: 2736-2826 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: полнокровие и неравномерность сосудов сетчатки; ЦТС – 274 мкм; СМ – 28 дБ; ФАГ – норма; осмотр 1 раз в 6 мес.; лечение – консервативная терапия.
Стадия НПДР I: HbA1c 7 %; VEGF-А: 305-445 пг/мл; MCP-1: 111-388 пг/мл; MMP-9: 2827-3390 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: не более, чем в 1-м квадранте единичные МА, МГ, кровоизлияния (интраретинальные в виде точек, пятен, в слое нервных волокон – штрихообразные, языки пламени); ЦТС 287 мкм; СМ 24 дБ; по ФАГ – МА в большем количестве, чем при офтальмоскопии, ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; осмотр 1 раз в 4–6 мес.; лечение – консервативная терапия + ЛКС фокально по необходимости.
Стадия НПДР II: HbA1c 7 %; VEGF-А: 446-460 пг/мл; MCP-1: 389-460 пг/мл; MMP-9: 3391-3420 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) 130/80 мм рт. ст.; на глазном дне: вовлечены все квадранты, четкообразные вены, МА и МГ в виде точек, пятен в слое нервных волокон, штрихообразные кровоизлияния и в виде языков пламени; ЦТС – 297 мкм; СМ – 21 дБ; по ФАГ: МА, МГ множественные; ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; кровоизлияния экранируют сетчатку; осмотр 1 раз в 4-6 мес.; лечение- консервативная терапия + ЛКС фокально по необходимости.
Стадия НПДР III: HbA1c 7 %; VEGF-А: 461-1400 пг/мл; MCP-1: 461-520 пг/мл; MMP-9: 3421-4000 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 140/80 мм рт. ст.; на глазном дне: вовлечены все квадранты, венозные аномалии (петли, четкообразность), множественные МА и МГ в виде точек, пятен, кровоизлияния в слое нервных волокон штрихообразные, языки пламени, ИРМА в 1-м квадранте; ЦТС – 300 мкм; СМ – 20 дБ; ФАГ: МА, МГ множественные, ликедж, диффузный выход флюоресцеина из «текущих» МА; кровоизлияния экранируют подлежащую сетчатку; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение – консервативная терапия, при необходимости ПРЛКС.
Стадия ПДР I: HbA1c 8 %; VEGF-А: 1401-1530 пг/мл; MCP-1: 521-570 пг/мл; MMP-9: 4001-6680 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация сетчатки эпиретинальная; ЦТС 300 мкм; СМ – 18 дБ; ФАГ: экстравазальный выход флюоресцеина; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение – ПРЛКС.
Стадия ПДР II: HbA1c 8 %; VEGF-А: 1531-1610 пг/мл; MCP-1: 571-601 пг/мл; MMP-9: 6681-6790 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация ДЗН менее трети ДЗН, неоваскуляризация витреоретинальная; ЦТС 300 мкм; СМ – 16 дБ; ФАГ: в позднюю венозную фазу обширные поля ишемии сетчатки с неоваскуляризацией; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение – ПРЛКС.
Стадия ПДР III: HbA1c 8 %; VEGF-А: 1611-1710 пг/мл; MCP-1: 602-730 пг/мл; MMP-9: 6791-6900 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) – 145/85 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация ДЗН более трети ДЗН, неоваскуляризация витреоретинальная или папилловитреальная без тракции; ЦТС 300 мкм; СМ – 15 дБ; ФАГ: в позднюю венозную фазу экстравазальная гиперфлюоресценция, обширные поля ишемии; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение – ПРЛКС, при необходимости витрэктомия.
Стадия ПДР IV: HbA1c 8 %; VEGF-А: 1711-1730 пг/мл; MCP-1: 731-800 пг/мл; MMP-9: 6901-7000 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) 160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: неоваскуляризация и пролиферация ДЗН, сосудистых аркад, межаркадных зон сетчатки, ретиношизис, тракционная отслойка сетчатки, тракционный разрыв; ЦТС может не определяться; СМ – 10 дБ; ФАГ: поздняя венозная фаза с экстравазальным выходом флюоресценина с ретиновитреальной неоваскуляризацией; осмотр 1 раз в 3 мес.; лечение – витрэктомия, хирургическое лечение отслойки сетчатки.
Стадия ПДР V: HbA1c 8 %; VEGF-А: 1731 пг/мл; MCP-1: 801 пг/мл; MMP-9: 7001 у.е.; целевое АД (САД/ДАД) 160/90 мм рт. ст.; на глазном дне: конусообразная отслойка сетчатки с фиброзом, неоваскуляризацией, с перемещением сетчатки в захрусталиковое пространство, может возникать неоваскулярная глаукома; ЦТС и СМ могут не определяться; ФАГ: проведение затруднено; осмотр без эффекта; лечение – витрэктомия, хирургическое лечение отслойки сетчатки при хороших результатах ЭРГ; или оно не проводится при низких показателях ЭРГ.
Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и гипертонической болезни
Предложена математическая модель для более точного диагноза и прогноза прогрессирования патологии на основе современных офтальмологических, функциональных, биохимических диагностических систем при основном заболевании ДР и ГБ (патент на изобретение: № 2610535 с соавторами).
В основу расчета у пациентов с СД2 заложено применение критериев оценки прогрессирования заболевания, учитывающих цифровые данные новейшего офтальмологического оборудования: оптического когерентного томографа, фундусмикропериметра, а также лабораторные данные: ПК в СЖ, К в СЖ, НЭ в СЖ и HbA1 c в крови.
Предложенные формулы предоставляют возможность поставить диагноз и определить прогноз ДР и ГБ при СД2 с использованием трансляционной медицины, основанной на междисциплинарном подходе с переходом к персонализации.
Проиллюстрирована взаимосвязь математических формул с ОКТ, фундус-микропериметрией, биохимическими и функциональными показателями (рисунок 8.7).
Результаты обследования представлены в клиническом примере, касающемся больного Б., 57 лет (рисунок 8.8).
В представленном наблюдении у больного Б. обобщенный критерий РДГ = 1,64. Диагноз заболевания: непролиферативная стадия ДР, риск прогрессирования высокий, с неблагоприятным клиническим прогнозом для зрения.
Полученные по предложенной математической модели данные соответствуют клиническим.
Предложенная модель анализа пациента позволяет оптимизировать постановку диагноза и не только оценить клиническую, функциональную, лабораторную картину заболевания, но и прогнозировать риск прогрессирования заболевания.
Таким образом, в главе 8 представлены способы прогнозирования прогрессирования ДР, ДМ и сочетанных патологий глазного дна. Предложены математические модели для более точной диагностики с применением: современных офтальмологических диагностических систем (ОКТ, фундус-микропериметрия MAIA), уровней патогенетических биомаркеров в СЖ (VEGF-A, МСР-1, ПК, К, НЭ), уровня HbAlc при основном заболевании ДР с ДМО и сочетанной патологии (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), которые дают возможность определить стадию заболевания, прогноз, риск прогрессирования (патенты: № 2520826; № 2610535; № 2603300; № 2564142).
Анализируя результаты исследования с помощью современного диагностического оборудования - оптического когерентного томографа и фундусмикропериметра MAIA, получили громоздкие, сложные, трудно читаемые цифровые таблицы, которые требуют статистической обработки. Результаты анализа зон сетчатки прибор ОКТ выдает в цифрах, в микронах (мкм). Микропериметр представляет результаты в цифрах, в децибелах (дБ). Результаты анализа патогенетических биомаркеров в слезной жидкости тоже получены в цифрах, в различных единицах измерения (пг/мл; у.е. и др.) и формируются в виде сложных, трудно читаемых цифровых таблиц.
Математические модели создавались для упрощения анализа огромного цифрового материала, для систематизации данных оптического когерентного томографа и микропериметра при ДР и сочетанных патологиях, с анализом основного заболевания СД2 по уровню HbA1c и с уровнями различных биомаркеров в СЖ, и СК. Появилась возможность диагностики, прогноза прогрессирования заболевания.
Математическая модель позволяет провести количественно-качественную оценку структур глазного дна. В основу разработки формул заложен математический метод нормирования исследуемого показателя. Полученные по формулам критерии сопоставляли с результатами клинической постановки диагноза и оценки структур глазного дна.
Попытки создания математических моделей позволили выйти на междисциплинарный уровень с использованием точной математики, цифровых технологий для проведения количественно-качественной оценки структур глазного дна.
Безусловно, проблема диабетической ретинопатии требует дальнейшего изучения вопросов патогенеза, междисциплинарных исследований с точным определением уровней биомаркеров в качестве индикаторов патологических процессов с математическим анализом, с внедрением в медицинскую практику.