Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе и клиническом течении ретинопатии у недоношенных детей. обзор литературы 14
1.1 Эпидемиология, социальное значение ретинопатии недоношенных 14
1.2 Патогенетические аспекты развития и течения ретинопатии недоношенных, возможности изучения заболевания в эксперименте
1.2.1 Этапы развития сетчатки глаза человека и ее сосудистой сети в норме . 16
1.2.2 Экспериментальные модели РН 20
1.2.3 Современный взгляд на патогенез РН
1.2.3.1 Роль кислорода в развитии РН 25
1.2.3.2 Роль сосудистых факторов роста в развитии РН 29
1.2.3.3 Патогенез поздних стадий РН 1.3 Патогенетически обоснованные методы лечения РН 32
1.4 Хирургические технологии в лечении IV и V стадий РН 34
1.5 Анатомо-функциональная характеристика органа зрения в рубцовый период РН
1.5.1 Особенности рефракции у пациентов в рубцовый период РН 37
1.5.2 Изменения на глазном дне в рубцовый период РН 38
1.6 Значение электрофизиологических методов исследования в
мониторинге РН 40
ГЛАВА 2. Характеристика обследованных детей, экспериментальных животных и методов их исследования 47
2.1 Общая характеристика экспериментальных животных и постановки эксперимента 47
2.1.1 Характеристика экспериментальной модели ретинопатии недоношенных 48
2.1.2 Методы исследования экспериментальных животных 50
2.2 Характеристика обследованных детей с ретинопатией недоношенных и методов их исследования 54
2.2.1 Особенности анамнеза обследованных детей с ретинопатией недоношенных 54
2.2.2 Методы офтальмологического обследования пациентов с ретинопатией недоношенных 2.2.2.1 Традиционные методы офтальмологического обследования детей с ретинопатией недоношенных 63
2.2.2.2 Электрофизиологические методы офтальмологического обследования детей с ретинопатией недоношенных 66
2.2.3 Собственные методы офтальмологического обследования детей с
ретинопатией недоношенных 67
2.3 Методы статистической обработки результатов исследования 72
ГЛАВА 3 Результаты морфофункционального исследования крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных 73
3.1 Результаты клинико-инструментального обследования крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных 73
3.2 Результаты электроретинографического исследования сетчатки крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных 76
3.3 Результаты гистологического исследования 78
3.3.1. Результаты гистологического исследования глазных яблок крысят на 9 сутки жизни (2е сутки гипероксигенации) 79
3.3.2. Результаты гистологического исследования глазных яблок крысят на 18 сутки эксперимента 82
3.3.3. Результаты гистологического исследования глазных яблок крыс на 45
сутки эксперимента 85
ГЛАВА 4. Клинико-функциональная характеристика зрительного анализатора детей с I-V cтадиями в рубцовый период ретинопатии недоношенных 91
4.1. Динамика остроты зрения, клинической рефракции у пациентов с I-V стадиями ретинопатии недоношенных в рубцовый период 91
4.2 Характеристика глазного дна у пациентов с I-V стадиями РН 103
4.3 Анатомическая результативность и исход хирургического лечения V стадии РН 106
4.4. Электроретинографическая характеристика сетчатки пациентов с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания 113
4.4.1. Электроретинографическая характеристика сетчатки здоровых детей различного возраста 113
4.4.2 Электроретинографическая характеристика сетчатки у детей с I-V стадиями ретинопатии недоношенных в рубцовый период 117
4.5 Возможности прогнозирования визуального исхода хирургического лечения V стадии РН
Заключение 135
Выводы 146
Практические рекомендации 148
Список литературы
- Этапы развития сетчатки глаза человека и ее сосудистой сети в норме
- Характеристика обследованных детей с ретинопатией недоношенных и методов их исследования
- Результаты электроретинографического исследования сетчатки крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных
- Электроретинографическая характеристика сетчатки пациентов с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания
Введение к работе
Актуальность. Ретинопатия недоношенных (РН) в настоящее время по праву считается наиболее тяжелым в клиническом и социальном аспектах заболеванием органа зрения в детском возрасте (Machemer R., 1990; Katsumi O., 1991; Дискаленко О.В., 2000; Баранов А.В., Трояновский Р.Л., 2012; Катаргина Л.А., 2014; Capone A.Jr., Trese M.T., 2014 и мн. др.). Несмотря на существенные достижения в лечении РН, рекомендации более раннего проведения профилактической лазеркоагуляции сетчатки в предпороговую стадию заболевания у детей группы высокого риска по РН-опосредованной отслойке сетчатки (Repka M., 2006), прогрессирование ретинопатии до IV и V стадий достигает 16% случаев (Coats D.K, 2005, Trese M.T. 2014).
Значительной проблемой является повышение эффективности хирургического лечения отслойки сетчатки, развивающейся у детей с РН. Так, наряду со сложностью достижения анатомического результата операции (прилегания сетчатки), остается нерешенным также вопрос и о развитии зрительных функций у таких детей (Дискаленко О.В., 2000, 2014).
В целом, клинические проявления активного и рубцового периодов ретинопатии недоношенных к настоящему времени изучены и описаны достаточно подробно (Kaiser R. S., 2001; Connolly B. P., 2001; Hirose T. 2003; Рудник А.Ю., 2007; Катаргина Л.А., Коголева Л.В., 2011-2015; Терещенко А.В. 2014 и др.). Вместе с тем, детальное изучение гистологических изменений сетчатки на старте и в динамике начальных стадий патологического процесса в клинической практике не доступно, что закономерно требует изучения этого заболевания на его экспериментальных моделях.
Учитывая же многофакторный характер нарушения зрительных функций у
детей с ретинопатией недоношенных, большое значение приобретают
электрофизиологические методы исследования. В частности, выявление особенностей и закономерностей формирования различных видов электроретинограммы могут способствовать лучшему пониманию природы зрительных нарушений у пациентов в рубцовый период заболевания.
Другой вопрос, требующий практического решения, касается сроков, техники и самой целесообразности хирургического лечения поздних стадий РН. Также требуют детального изучения функциональные исходы таких оперативных вмешательств.
Таким образом, дальнейшее всестороннее изучение патогенеза, анатомо-функциональных проявлений и исходов хирургического лечения ретинопатии недоношенных представляет актуальную и своевременную задачу.
Степень разработанности темы исследования. Основанием для выполнения диссертации служат исследования зарубежных и отечественных учёных в области детской офтальмологии, работы которых посвящены подробному изучению проблем лечения и функциональных исходов ретинопатии недоношенных.
Однако в этих работах не рассматривали вопросы гистологических предпосылок нарушения функций и прогрессирующих фиброзных изменений сетчатки, а также вопросы прогнозирования зрительных функций у детей с терминальной стадией ретинопатии недоношенных. Кроме того не изучались функциональные исходы хирургического лечения IVa стадии ретинопатии недоношенных.
Необходимо отметить, что при анализе отечественной и зарубежной литературы нами не встречено сведений о благоприятных прогностических факторах развития зрительных функций у детей после хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки на фоне ретинопатии недоношенных.
Актуальность темы и недостаточная ее изученность послужили стимулом к разработке экспериментальной модели ретинопатии недоношенных, а также дальнейшему поиску причин неудовлетворительных функциональных исходов рассматриваемого заболевания, что и явилось побудительным мотивом к выполнению данного исследования.
Цель исследования: на основании результатов комплексного
экспериментально-клинического исследования изучить анатомо-функциональные изменения сетчатки в динамике развития ретинопатии недоношенных.
Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:
-
Разработать экспериментальную модель ретинопатии недоношенных детей на крысах породы Wistar и оценить возможности ее использования в исследовательских целях.
-
Изучить морфологические и функциональные изменения сетчатки при ретинопатии недоношенных в эксперименте.
-
Изучить клинико-функциональные и электрофизиологические характеристики органа зрения в рубцовый период заболевания, в зависимости от стадии ретинопатии недоношенных, развившейся в ее активный период и лечебных мероприятий, выполненных в активный и/или рубцовый период заболевания.
-
Разработать методику оценки анатомического результата лечения детей с ретинопатией недоношенных путем количественного определения площади прилегания сетчатки.
-
Определить анатомическую результативность лечения V стадии ретинопатии недоношенных в зависимости от сроков выполнения ленсвитрэктомии.
-
Определить прогностически значимые факторы благоприятного функционального исхода лечения V стадии ретинопатии недоношенных у детей с достигнутым анатомическим результатом операции.
Научная новизна работы. Получены дополнительные сведения о механизмах повреждения сетчатки в ранний период развития ретинопатии
недоношенных в эксперименте. Неоваскуляризация характеризуется
распространением в наружные слои сетчатки вплоть до ее наружного плексиформного слоя. Полного регресса указанных изменений и возврата к нормальной архитектонике сетчатки с течением времени не происходит.
Впервые изучены функциональные исходы и обоснована целесообразность хирургического лечения IV, V стадий ретинопатии недоношенных.
Разработан и апробирован в клинической практике метод количественной
оценки площади прилегания сетчатки после хирургического лечения ее тотальной
отслойки (коэффициент прилегания сетчатки). Изучены факторы, препятствующие
достижению благоприятного анатомического результата оперативного
вмешательства.
Установлена зависимость функционального исхода от коэффициента прилегания сетчатки после хирургического лечения ее тотальной отслойки при терминальной стадии ретинопатии недоношенных и от уровня психомоторного развития ребенка.
По результатам выполненных исследований разработан метод
прогнозирования функционального исхода хирургического лечения V стадии ретинопатии недоношенных (Патента РФ на изобретение № 2593985 от 10.08.2016).
Теоретическая и практическая значимость работы. Изучены
морфологические (гистологические) и функциональные (электрофизиологические) изменения, происходящие в процессе развития ранних признаков ретинопатии недоношенных в эксперименте.
Исследовано клинико-функциональное состояние зрительного анализатора у детей с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания в зависимости от характера течения его активного периода, вида оперативного вмешательства и сроков его выполнения.
Определен перечень факторов, влияющих на функциональное состояние органа зрения после регресса активного патологического процесса при ретинопатии недоношенных.
Обоснована целесообразность хирургического вмешательства при начальных признаках отслойки сетчатки в активный период ретинопатии недоношенных.
Разработан и апробирован в клинической практике количественный способ оценки рельефа сетчатки – коэффициент ее прилегания к хориоидее, который может быть использован для оценки анатомической результативности хирургического лечения отслойки сетчатки различного генеза.
Разработан и апробирован в клинической практике доступный метод прогнозирования функционального результата хирургического лечения терминальной стадии ретинопатии недоношенных, базирующийся на статистическом анализе факторов, влияющих на формирование зрительных функций таких детей.
Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность работы
подтверждается публикацией её результатов в рецензированных научных изданиях.
По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 – в журналах,
входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской
Федерации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-
практических конференциях: научная конференция офтальмологов «Невские
горизонты» (Санкт-Петербург, 2012); научно-практическая конференции с
международным участием «Ретинопатия недоношенных 2013» (Москва, 2013); «VI Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2013); «Невские горизонты – 2014» (Санкт-Петербург, 2014); конференция молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики» (Санкт-Петербург, 2014); IX Всероссийская научная конференция молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии (Москва, 2014); 10-й Съезд офтальмологов России (Москва, 2015); 41st Annual Meeting EPOS (S.-Petersburg, 2015); 3rd World Congress of Pediatric Ophthalmology and Strabismus (Barselona, 2015); «Невские горизонты – 2016» (Санкт-Петербург, 2016); «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2016), «Ретинопатия недоношенных-2016» (Москва, 2016).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Гистологические изменения (апоптоз фоторецепторов, патологическая интраретинальная неоваскуляризация), а также нарушение электрогенеза сетчатки происходят у экспериментальных животных еще до развития клинических признаков ретинопатии недоношенных и характеризуются стойкостью во времени, притом полного регресса указанных изменений у них не происходит.
-
При анатомически благоприятном исходе активного периода ретинопатии недоношенных как после различных витреальных и лазерных вмешательств, так и без хирургического лечения, морфологические и функциональные изменения сетчатки, характерные для соответствующей стадии активного периода, сохраняются и в рубцовый период ретинопатии недоношенных.
-
На функциональный исход оперативного лечения V стадии ретинопатии недоношенных влияют площадь прилегания сетчатки, уровень психомоторного развития и возраст ребенка, в котором выполнено хирургическое лечение.
Личный вклад автора в проведение исследования. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, произведено
планирование исследования, разработаны статистические учетные формы, проведен сбор, обработка, интерпретация данных.
Доля участия автора в планировании, составлении программы математико-статистической обработки материала и самой обработке – 100%, в накоплении информации – 50%, в обобщении и анализе материала – 95%.
Внедрение результатов научных исследований в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы отделения микрохирургии глаза ЛОГБУЗ «Детская клиническая больница», Офтальмологического отделения Клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, включены в учебный процесс (последипломное обучение врачей-офтальмологов) кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа содержит 24 таблицы, иллюстрирована 37 рисунками и 3 схемами. Список использованной литературы включает 170 источник (57 отечественных и 113 зарубежных).
Этапы развития сетчатки глаза человека и ее сосудистой сети в норме
С одной стороны, первостепенную роль в заболеваемости РН играет качество оказания медицинской помощи, притом чем выше эффективность работы перинатального центра, тем ниже заболеваемость РН. Так, в ведущих Федеральных перинатальных центрах РФ она не превышает 16,5-20,0% (Сидоренко Е.И., Асташева И.Б., 2013). Дегтярев Д.Н., Кан И.Г. и соавт. (2014) сообщают об отсутствии с 2010 года случаев РН у детей, родившихся на сроке беременности более 31 недели после введения строгого контроля за уровнем оксигенации крови, широкого профилактического использования экзогенного сурфактанта, применения более щадящих методов респираторной терапии.
С другой - немаловажное значение имеет и квалификация специалиста, с повышением которой частота выявления РН в некоторых регионах России закономерно возрастает. Вместе с тем, наметилась тенденция к снижению частоты регистрации тяжелых, инвалидизирующих форм рассматриваемого заболевания. Так, ярким примером эффективной работы офтальмолога-неонатолога является снижение частоты развития слепоты и слабовидения вследствие РН в г. Чебоксары с 21,3% в 2006 году до 1,0% в 2010-м, о котором сообщают Н.П.Паштаев и соавт. (2011).
Для сравнения, частота развития РН среди группы риска в Канаде составляет 40,4%, в США – 18,8%, в Швеции – 24,1% , Китае – 17,8%.
В целом, показатели слепоты и слабовидения вследствие РН широко варьируют между странами и во многом связаны с уровнем социально-экономического развития и качеством оказания медицинской помощи (Gilbert C., 2008; Hartnett M., 2013), составляя, по данным ВОЗ, 41,3% в развитых странах и 28,1% в развивающихся, в абсолютных же значениях на долю данной категории пациентов приходится 9000 и 29000 слепых и слабовидящих соответственно.
Традиционно РН рассматривается, в первую очередь, как вазопролиферативное заболевание, основным проявлением которого является нарушение нормальной васкуляризации сетчатки c развитием экстраретинальной вазопролиферации (Patz A., 1955; Ashton N., 1954, 1970; Harris G. 1974; Smith L., 2004). Вместе с тем, РН ассоциируют сегодня не только с патологией сосудистого роста, но и нарушением созревания нейросенсорной сетчатки, что может являться причиной снижения зрительных функций в отдаленный период заболевания (Harris M., 2008; Fulton A. 2010). О различных проявлениях РН, известных на сегодняшний день, и пойдет речь далее более подробно.
В процессе своего внутриутробного развития сетчатка человека проходит колоссальный путь от одного слоя недифференцированных клеток до сложно организованной многоуровневой структуры. Параллельно с созреванием нейросенсорной сетчатки развиваются и сосуды, питающие ее внутренние слои. При этом формирование интраретинальной сосудистой сети происходит за счет двух принципиально отличающихся механизмов: васкулогенеза и ангиогенеза (McLeod D., 1987; Chan-Ling T., 1990; Saint-Geniez M., 2004).
Васкулогенез представляет собой образование сосудов de novo из мезодермальных клеток предшественников – ангиобластов (N. Ashton, 1970). За счет такого механизма образуется первичная сосудистая сеть (Doetschman, T.A. et al., 1987; Coultas L., 2005), начинающая свое распространение от диска зрительного нерва.
При нормальном течении внутриутробного периода процесс васкулогенеза в сетчатке запускается, начиная с 14 недели гестации, когда на поверхности ДЗН в основании гиалоидной артерии начинают визуализироваться две (верхняя и нижняя) сосудистые аркады (Saint-Geniez M., 2004; McLeod D., 2006).
Дальнейшее развитие сосудистой сети происходит за счет ангиогенеза, заключающегося в формировании вновь образованных сосудов из уже существующих. M.Fruttiger в 2002 году посредством серии экспериментов на мышах с использованием иммуногистохимического анализа на молекулярном уровне доказал преимущественную роль ангиогенеза в формировании ретинальной сосудистой сети. Однако D. McLeod в 2006 году, изучая сетчатку глаза человека в период с 6 по 23 неделю внутриутробного развития, напротив, подробно описал механизм и значительную роль васкулогенеза в развитии сосудов сетчатки. По-видимому, на сосудистый рост оказывают определенное влияния оба рассматриваемых механизма. Установлено, что движущей силой сосудистого роста является белок, хемоаттрактант SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1, фактор, вырабатывающийся стромальными клетками). Повышение его концентрации в определенных зонах аваскулярной сетчатки приводит к миграции ангиобластов, за счет агрегации которых формируется сосудистое сплетение.
Примечательно, что васкулогенез является процессом, независимым от гипоксии и сосудистых факторов роста, тогда как ангиогенезом управляют, в первую очередь, такие факторы роста, как VEGF (Vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) и другие (см. табл. 1). Движущей силой ангиогенеза является гипоксия ретинальной ткани, которая усиливается в процессе утолщения сетчатки, когда снабжение кислородом из хороидеи становится недостаточным (Saint-Geniez M., 2004).
Характеристика обследованных детей с ретинопатией недоношенных и методов их исследования
Этап проведения электрофизиологического исследования (A), положение электродов для регистрации электроретинограммы после окончания исследования (B) Сначала проводили регистрацию скотопического ответа на одиночную вспышку яркостью 0,01 кд/м2, далее, после дополнительной двухминутной темновой адаптации, частоту мигания увеличивали и регистрировали ретинальный ответ на стимуляцию с частотой 12Hz. Следующим этапом предстояла регистрация максимальной электроретинограммы со всей площади сетчатки. Для этого яркость одиночной вспышки увеличивали до 3 кд/м2. Значения яркости вспышки для стимуляции палочкового, а затем общего – палочково-колбочкового ответов подбирали согласно рекомендованному International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) стандарту от 2008 года по проведению электроретинографии.
Все пациенты с рубцовой РН, согласно задачам исследования, были разделены на 6 групп в зависимости от стадии заболевания1. У детей каждой из обследованных групп предстояло изучить анатомо-функциональное состояние органа зрения, а у пациентов с развившейся отслойкой сетчатки – также изучить исходы в зависимости от тактики лечения в активный и рубцовый период ретинопатии. Группу 1 составили 10 детей (12 глаз) с I стадией ретинопатии недоношенный активного периода в анамнезе. Группу 2 составили 16 пациентов (21 глаз) с II стадией ретинопатии недоношенный активного периода в анамнезе. Необходимо отметить, что в обеих указанных выше группах обследованных был достигнут самопроизвольный регресс патологического процесса, завершивший активный период ретинопатии. Группу 3 составили 29 больных (44 глаза) с III стадией ретинопатии недоношенных активного периода в анамнезе. Из них у 12 детей (15 глаз, 34,1%) был отмечен самопроизвольный регресс патологического процесса в активный период заболевания, а у 17 (29 глаз, 65,9%) регресс патологического процесса был индуцирован лазеркоагуляцией аваскулярных зон.
Группу 4 составили 42 ребенка (55 глаз) с IVa стадией ретинопатии недоношенных активного периода в анамнезе. Из них у 23 детей (на 32 глазах, 58,2%) патологический процесс продолжал прогрессировать с развитием 1 Здесь и далее в работе использована международная классификация ретинопатии недоношенных, предложенная международным комитетом по РН в 1983 г., в редакции от 2005 года. локальной отслойки сетчатки без захвата макулярной зоны, несмотря на проведенную в пороговую III стадию ретинопатии лазер- или криокоагуляцию аваскулярных зон. 19 пациентам (на 23 глазах, 41,8%) лазеркоагуляция в активный период ретинопатии не проводилась. Все пациенты 4 группы были разделены на 2 подгруппы. Первую составили 34 пациента (45 глаз, 81,8%) которым в активный период заболевания осуществлено витреоретинальное хирургическое лечение в объеме витреошвартэктомии (или ленсвитршвартэктомии), вторую - 8 детей (10 глаз, 18,2%), которым витреоретинальное хирургическое лечение не проводилось. Группу 5 составили 30 пациентов (35 глаз) с IVb стадией ретинопатии недоношенных активного периода в анамнезе. У 16 таких пациентов (19 глаз, 54,3%) РН была выявлена уже на стадии отслойки сетчатки, а из остальных 14 детей (16 глаз, 45,7%) со своевременно диагностированной РН профилактическая лазеркоагуляция сетчатки проведена у 8 пациентов на 9 глазах (56,2%). Однако патологический процесс у них продолжал прогрессировать с развитием субтотальной отслойки сетчатки. В соответствии с задачами исследования все пациенты с IVb стадией также были разделены на 2 подгруппы.
Абсолютному большинству рассмотренных пациентов с IVb стадией (24 человека, 29 глаз) было проведено хирургическое лечение в объеме ленсвитршвартэктомии (ЛВШЭ) в различном возрасте (подгруппа 1), и только 6 больным (6 глаз) витреоретинальное хирургическое лечение до момента обследования не проводилось (подгруппа 2).
Группу 6 составили 92 ребенка (180 глаз) с V стадией ретинопатии недоношенных, обследованных в отдаленный период после хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки в объеме ЛВШЭ (в среднем, 3,2±0,2 года после операции).
В зависимости от возраста, в котором ребенку была проведена ЛВШЭ, все пациенты 6 группы были разделены на 3 подгруппы. Первую составили 29 детей (31 глаз), прооперированных по поводу V стадии ретинопатии недоношенных в ее активный период, в возрасте до 5 месяцев. Во вторую были включены 45 детей (51), хирургическое лечение которых было выполнено, условно, в период регресса активного патологического процесса, в возрасте 6-9 месяцев. В третью группу вошли пациенты, прооперированные в возрасте от 10 месяцев и старше, то есть в рубцовый период заболевания – 69 детей (98 глаз). Подгруппы обследованных статистически значимо не различались по таким параметрам, как вес при рождении, гестационный возраст, частота выполнения профилактической лазеркоагуляции и др. (см. таблицу 3). Контрольная группа включала 55 здоровых детей (110 глаз
Результаты электроретинографического исследования сетчатки крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных
Исходя из представленных на рис. 25 данных, по мере утяжеления патологического процесса в активный период развития РН, в ее рубцовый период миопическая рефракция прогрессивно усиливается. При этом на начальных стадиях ретинопатии недоношенных средние показатели миопической рефракции статистически значимо не различались, тогда как у пациентов с IVa стадией обнаружено усиление среднего сферического эквивалента клинической рефракции более чем в 2 раза (р 0,01).
Таким образом, анализ остроты зрения и клинической рефракции пациентов с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания выявил следующие вмешательств, острота зрения таких закономерности. Несмотря на анатомически благоприятный исход заболевания, достигнутый как самопроизвольно, так и после различного вида хирургических детей остается сниженной.
При этом она широко варьирует, прогрессивно снижаясь, по мере утяжеления РН (в ее активный период). Кроме того, полученные данные, в целом, свидетельствуют о сдвиге рефракции детей в рубцовый период ретинопатии недоношенных в миопическую сторону, особенно при переходе активного периода РН в IVa стадию.
Изменения на глазном дне пациентов с различными стадиями РН значительно варьировали, усугубляясь и накапливаясь от стадии к стадии, закономерно достигая максимальной выраженности у пациентов с РН, достигшей в активный период V стадии.
После хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки остаточные изменения ретинальной ткани были столь существенны и специфичны, что возникла необходимость выделения пациентов с V стадией РН для отдельного анализа анатомического состояния сетчатки. При этом, при I-IV стадиях РН изменения на глазном дне были проанализированы, согласно перечню так называемых «инволюционных последствий» РН, исходя из международной классификации РН в редакции от 2005 года.
Наиболее значительные из них локализовались в периферических отделах глазного дна. При этом они были выявлены во всех группах у подавляющего большинства пациентов, имея минимальную выраженность у детей с I стадией активного периода РН в анамнезе (перераспределение пигмента на 7 глазах, 58,3%) и утяжелялись от стадии к стадии.
Установлено, что в рубцовый период I-III стадий заболевания, помимо остаточных проявлений перенесенного активного периода ретинопатии на периферии сетчатки, встречались также изменения центральных ее отделов, в большинстве случаев легкой степени выраженности. В частности, незавершенность макулярного рефлекса, перераспределение пигмента обнаружены у 3 детей (на 4 глазах, 33,3%) с I стадией РН и практически в половине случаев – с II и III стадиями РН: соответственно, у 8 больных (8 глаз; 50%) и 15 (18; 40,9%). Вместе с тем, различия между группами не были статистически значимы (p 0,05, =0,818).
Вторичные тракционная и тракционно-регматогенная отслойки сетчатки встречались с одинаковой частотой у пациентов со второй (2 глаза, 12,5%) и третьей (5 глаз, 11,4%) стадиями, и несколько реже (после витреоретинального хирургического вмешательства) – с IVa стадией РН (2 глаза, 4,4%). Однако различия не были статистически значимыми (p 0,05, =1,031). Значительно чаще при IVa стадии периферическая тракционная отслойка сетчатки была обнаружена у пациентов, которым витреоретинальные операции не проводили. В частности, она была выявлена у 7 таких пациентов на 7 глазах (70,0%; различия статистически значимы: р 0,01, =4,459). При IVb стадии РН складки периферических отделов сетчатки выявлены еще с большей частотой – на 20 глазах после хирургичесого лечения (69,0%) и у всех неоперированных пациентов (6 глаз, 100%).
Кроме того, после витршвартэктомии, выполненной по поводу IVa стадии в активный период РН, существенно реже были отмечены изменения витреоретинального интерфейса на периферии глазного дна (3 ребенка, 3 глаза, 6,7%), в сравнении с неоперированными пациентами, у которых тракционное действие со стороны стекловидного тела было выявлено практически в каждом третьем случае (3; 30; различия статистически значимы: р 0,05, =2,105).
Видимые изменения отсутствуют 5 41,7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Диспигментация, хориоретинальные очаги, интраретинальный фиброз 7 58,3 7 43,8 10 22,7 40 88,9 0 0 3 10,3 0 Изменения витреоретинального интерфейса, дегенерация по типу «решетки», «следа улитки», ретиношизис 0 0 7 43,8 29 65,9 3 6,7 3 30,0 6 20,7 0 Разрывы, тракционная, тракционно-регматогенная отслойка сетчатки 0 0 2 12,5 5 11,4 2 4,4 7 70,0 20 69,0 6 100
Изменения в макулярной области отсутствуют 8 66,7 8 50,0 15 34,1 11 24,4 0 0 0 0 0 Диспигментация, «незавершенность» макулярного рефлекса, сглаженность 4 33,3 8 50,0 18 40,9 16 35,6 2 20,0 0 0 0 Деформация/эктопия макулярной области 0 0 0 0 10 22,7 16 35,6 7 70,0 6 20,7 0 Cкладки сетчатки в макулярной области, ретиношизис, отслойка сетчатки 0 0 0 0 1 2,3 2 4,4 1 10,0 23 79,3 6 100 различия по сравнению с подгруппой 1 пациентов с IVa стадией статистически значимы (р 0,01, =4,459) различия по сравнению с подгруппой 1 пациентов с IVa стадией статистически значимы (р 0,05, =2,105) Внутригрупповые различия в состоянии глазного дна у пациентов с IVb стадией оказались не столь существенными. Несколько реже после проведенной тотальной ленсвитршвартэктомии выявляли периферическую отслойку сетчатки (19 детей, 20 глаз, 69,0%), а также серповидные складки в макулярной зоне (23; 23: 79,3%), против 100% неоперированных пациентов (6; 6), однако различия все же не оказались статистически значимыми. Наиболее грубые остаточные изменения на глазном дне сохранялись у всех пациентов с V стадией активного периода РН в анамнезе, что послужило причиной выделения данной категории пациентов для отдельного анализа.
Как известно, достижение высокого функционального результата у детей с ретинопатией недоношенных, достигшей в активный период заболевания своей терминальной стадии, остается весьма проблематичным.
Традиционно считается, что наиболее благоприятным сроком выполнения ЛВШЭ с органосохранной целью при V стадии РН является рубцовый период заболевания (Баранов А.В., 2013; Hartnett M., 2014). Это связано с тем, что на таких глазах эпиретинальные мембраны приобретают достаточную плотность для захвата их витреальным пинцетом и появляется возможность наиболее полного удаления фиброзно измененного стекловидного тела с поверхности сетчатки.
Учитывая выраженность анатомических изменений глазного яблока на почве терминальной стадии ретинопатии недоношенных, основной задачей реконструктивного хирургического лечения V стадии РН традиционно является восстановление глазного яблока, как анатомического органа. При этом основным критерием эффективности такого лечения закономерно следует считать достижение прилегания отслоенной сетчатки.
Электроретинографическая характеристика сетчатки пациентов с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания
Таким образом, у подавляющего большинства пациентов как с начальными (I-III) стадиями РН, так и IVa стадией в рубцовый период заболевания диагностирована миопическая рефракция (в 83,1% случаев при I-III стадиях и в 82,7% при IVa стадии РН активного периода заболевания в анамнезе). В то же время миопия высокой степени значимо чаще обнаруживалась при IVa стадии РН (28 из 55 глаз (50,9%) с IVa стадией против 16 из 77 (20,8%) при I-III стадиях, (р 0,01).
У пациентов с IVb стадией ретинопатии недоношенных также не было выявлено статистически значимых различий в величинах остроты зрения в анализируемых подгруппах: 0,04 ± 0,01 после ленсвитршвартэктомии (24 человека, 29 глаз) и 0,03 ± 0,01 – после спонтанной стабилизации (6; 6).
Среди всех обследованных пациентов с терминальной стадией РН после хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки (92 ребенка, 180 глаз) в 35,6% случаев (64 глаза, 53 пациента) имело место полное прилегание сетчатки, частично сетчатка прилежала в 37,2% случаев (67 глаз, 51 ребенок), тотальная отслойка сетчатки оказалась неоперабельной в 27,2% случаев (49 глаз, 42 больных).
Функциональный результат хирургического лечения детей с V стадией РН, который в значительной мере определялся площадью прилежащей сетчатки, оценивали у детей с частичным или практически полным прилеганием сетчатки (86 детей, 131 глаз). Установлена положительная средняя достоверная корреляция между показателями Кп и остротой зрения (rs=0,6, p 0,01).
Благоприятный функциональный исход значимо чаще наблюдался у пациентов, ленсвитршвартэктомия которым была осуществлена в активный период ретинопатии. Так острота зрения 0,001 достигнута на 12 из 31 глаз, прооперированных в возрасте до 5 месяцев включительно (60,0%) против 12 из 142 глаз, после ленсвитршвартэктомии в возрасте 6-9 месяцев (28,6%). У детей, оперированных в более старшем возрасте, благоприятный функциональный исход встречался еще реже: на 10 глазах из 62 обследованных (14,5%). Межгрупповые различия были статистически значимы, р 0,05-0,01. Остаточные изменения на глазном дне разной степени выраженности были выявлены во всех группах обследованных, имея минимальную выраженность у детей с I стадией активного периода РН в анамнезе и утяжеляясь от стадии к стадии. При этом, после раннего витреоретинального хирургического лечения в активный период IVa стадии РН существенно реже были отмечены изменения витреоретинального интерфейса на периферии глазного дна (3 ребенка, 3 глаза, 6,7%), в сравнении с неоперированными пациентами, у которых тракционное действие со стороны стекловидного тела с отслойкой сетчатки или без таковой было выявлено у всех обследованных (10; 100%; различия статистически значимы: р 0,01).
Учитывая многофакторный характер снижения зрительных функций у детей с ретинопатией недоношенных, следующий этап исследования включал изучение особенностей и закономерностей формирования различных видов патологической электроретинограммы в рубцовый период заболевания с целью лучшего понимания природы зрительных нарушений у данной категории пациентов. Установлено, что функциональная активность колбочкового аппарата оказалась нарушенной в большей степени, чем суммарная максимальная (колбочко-палочковая) активность. Функциональная активность сетчатки прогрессивно снижается по мере нарастания тяжести патологического процесса. При этом существенное нарушение электрогенеза центральных отделов сетчатки в виде выраженной депрессии b-волны колбочковой электроретинограммы выявляется уже у пациентов с III стадией активного периода РН в анамнезе. 143 Кроме того, выявлена положительная корреляционная связь между показателем остроты зрения и амплитудой b-волны колбочковой электроретинограммы (rs=0,48, p 0,01). При анализе зависимости показателя общего b\a индекса у пациентов с I-III стадиями РН и возраста пациента на момент обследования, выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь (rs=-0,39), однако, она не была статистически значима, р 0,05. При анализе взаимосвязи колбочкового индекса и возраста ребенка подобной корреляции отмечено не было (rs=0,18, p 0,05).
При поздних стадиях ретинопатии, как и при начальных, электрогенез колбочковой системы страдает в гораздо большей степени, чем суммарная электрическая активность сетчатки. Причем при достижении заболевания в активный период V стадии, даже после анатомического прилегания отслоенной сетчатки, функциональная активность центральных ее отделов не восстанавливается: колбочковая ЭРГ не была нами зарегистрирована ни в одном случае. Выявленные грубые нарушения электрогенеза сетчатки при IVb и V стадиях РН подтверждают существенное нарушение архитектоники сетчатки на клеточном уровне, препятствующее достижению высокого функционального результата даже после успешного в анатомическом отношении хирургического лечения отслойки сетчатки.
Следующий раздел исследования был посвящен изучению факторов и способов раннего выявлении потенциально зрячих детей при достижении анатомического результата хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки. С этой целью нами был разработан способ прогнозирования остроты зрения.
По результатам корреляционного анализа выделены показатели, обладающие значимой корреляцией с конечной остротой зрения детей с V стадией РН. Ими явились: коэффициент прилегания сетчатки (rs=0,64, р 0.01), количество оперативных вмешательств, которое потребовалось для достижения анатомического результата операции (rs=-0,2, 0,05), калибр артериол в прилежащей сетчатой оболочке (rs=0,44, р 0.01), уровень психомоторного развития ребенка (rs=0,47, р 0.01) и показатель b-волны электроретинограммы (rs=0,48, р 0.01). Функциональный исход лечения прогнозировали по формуле: V = (Kп d P)/n, где: V – показатель функционального исхода операции; Кп – коэффициент прилегания сетчатки; d – диаметр центральной артерии сетчатки у выхода ее из ДЗН; n – количество оперативных вмешательств, которые потребовались для полного удаления эпиретинальных мембран и достижения анатомического прилегания отслоенной сетчатки; P – уровень психомоторного развития, и при величине V = 0,24 и выше возможно прогнозировать благоприятный (Vis=0,005 и более), а при величине V = 0,23 и ниже – неблагоприятный (Vis=0,001 и менее) функциональный исход запланированных лечебных мероприятий (Патент РФ №2598935 от 10.08.2016).