Структурный дизайн и направленная функционализация клатрохелатных комплексов железа, кобальта и рения: пути синтеза клатрохелатов с заданными реакционной способностью, физическими и физико-химическими свойствами Белов Александр Сергеевич

Введение к работе

Актуальность работы. Перспективы использования клеточных комплексов металлов (клатрохелатов, [1. Y. Voloshin, N. Kostromina, R. Krmer, Clathrochelates: synthesis, structure and properties, Elsevier, 2002; 2. Y. Voloshin, I. Belaya, R. Krmer, Cage metal complexes: clathrochelates revisited, Springer, 2017]) в различных областях современного естествознания и техники, таких как молекулярная (фото)электроника (включая молекулярные компьютеры и молекулярные машины), водородная энергетика, гомогенный и гетерогенный катализ, материаловедение, (радио)диагностика и (радио)терапия, биохимия и структурная биология, основаны на необычных химических свойствах и физико-химических характеристиках как инкапсулированного иона металла, так и трехмерного макрополициклического инкапсулирующего лиганда (включая реакционную способность последнего и возможность его как «гостя» образовывать супрамолекулярные соединения типа «хозяин – гость» с макромолекулами как «хозяевами»). Очевидно, что такой широкий и разноплановый спектр возможных практических использований соединений этого типа, включающий тестирование (скрининг) клатрохелатных транскрипционных ингибиторов ферментов в системах биосинтеза нуклеиновых кислот, а также таковых обладающих высокой цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам ряда типов и антифибриллогенной активностью, в качестве потенциальных пролекарств для терапии вирусных, опухолевых и нейродегенеративных заболеваний, требует разработки новых подходов к т.н. «молекулярной индустрии» клеточных комплексов металлов различной структуры, симметрии и функциональности. Использование синтетически доступных реакционноспособных клатрохелатных комплексов как молекулярных платформ, функционализация которых с использованием известных реакций органической и элементоорганической химии позволит получить соединения с заданной структурой, симметрией и реакционной способностью их молекул (включая вышеупомянутую возможность образовывать супрамолекулярные ансамбли с заданными макромолекулами) представляется несомненно актуальной задачей.

С точки зрения как фундаментальных основ современной координационной
химии, так и компьютерного моделирования вышеупомянутых супрамолекулярных
взаимодействий «хозяин – гость» несомненно важным является установление и
анализ их молекулярной и кристаллической структуры, получаемой, прежде всего, из
данных монокристальных рентгенодифракционных экспериментов (в том числе, и с
использованием синхротронного излучения). Это определяет актуальность
результатов таких структурных исследований. Актуальной представляется также
изучение особенностей таких известных реакций органической и
элементоорганической химии как нуклеофильное и металл-промотируемое
замещение, замещение- переметаллирование, металл-промотируемое

(катализируемое) гомо- и кросс-сочетание, к функционализации инкапсулирующих лигандов клатрохелатных комплексов как металл-центрированным системам и их адаптация к этим комплексам как субстратам.

Основные исследования в рамках настоящей работы были проведены при выполнении значительного числа проектов РНФ и РФФИ, программ фундаментальных исследований РАН и ОХНМ РАН, что также подтверждает их актуальность.

Степень разработанности темы

В синтезе клатрохелатов очень большую роль играет темплатная конденсация, однако, в ряде случаев, комплексы этого типа могут быть получены и с

использованием стандартных методов синтеза макроциклических соединений. Вместе
с тем, особенности строения и образования клатрохелатов обусловливают резкое
возрастание роли темплатного синтеза для получения комплексов с
квазиароматическими полиазометиновыми клатрохелатными лигандами -
макробициклических диоксиматов, оксимгидразонатов, азиноксиматов и
фосфорсодержащих дииминатов, которые, в большинстве случаев, не существуют в
свободном состоянии и могут быть получены только в ходе темплатной реакции на
матрице - ионе металла, что объясняется наличием системы сопряженных -связей,
резко увеличивающей жесткость структуры их молекул. Образование
макробициклических трис-диоксиматов металлов, в большинстве случаев, основано
на взаимодействии реакционноспособных оксимных групп немакроциклических
трис-диоксиматных комплексов с кислотами Льюиса. Наиболее эффективными
сшивающими агентами являются тригональные органические и неорганические
соединения бора. Кроме того, в качестве сшивающих агентов могут использоваться
галогениды и элементорганические соединения олова(IV), германия(IV), кремния(IV)
и сурьмы(V). В случае макробициклических трис-диоксиматных лигандов, размерам
их полостей наилучшим образом соответствуют размеры (физический ионный
радиус) низкоспинового иона Fe²⁺, а также иона В ряде случаев могут быть

также инкапсулированы ионы Co⁺, Co²⁺ и Ru²⁺, размеры которых в меньшей степени соответствуют размерам полостей этих лигандов.

Основные методы модификации и функционализации макробициклических трис-диоксиматных комплексов, которые были известны к началу настоящей работы, можно разделить на следующие группы:

1. реакции переметаллирования (обмена сшивающей группы);

2. окислительно-восстановительные процессы с участием центрального иона металла и макробициклического лиганда;

3. апикальная функционализация (введение или модификация заместителей в сшивающей группе инкапсулирующего лиганда);

4. реберная функционализация (введение или модификация заместителей в хелатирующих, фрагментах инкапсулирующего лиганда).

Целью исследования является разработка общих синтетических стратегий получения клатрохелатных комплексов d-металлов и их аналогов с заданными реакционной способностью, физическими и физико-химическими свойствами, установление их молекулярной и кристаллической структуры и изучение химических превращений (в том числе, в ряде реакций современной органической и элементоорганической химии). Представлялось также важным адаптировать и оптимизировать условия проведения этих реакций к клатрохелатным соединениям как металл-центрированным субстратам, на реакционную способность которых и пути протекания этих классических реакций оказывает влияние координация макрополициклического лиганда к инкапсулированному иону металла.

Задачи настоящего исследования включают

Разработку методов (включая ранее не использовавшиеся в химии клатрохелатов) и методик синтеза новых типов галогеноклатрохелатных предшественников с инкапсулированными ионами железа и кобальта (включая таковые с неэквивалентными хелатирующими фрагментами и функционализирующими апикальными заместителями).

Осуществление реберной функционализации этих предшественников (в том числе, приводящей к клатрохелатам с реакционноспособными терминальными

группами в этих заместителях), используя как известные синтетические подходы, так и новые (для этого класса соединений) типы реакций.

Установление особенности протекания классических органических и элементоорганических реакций их макрополициклических инкапсулирующих лигандов в этих металл-центрированных клеточных комплексах.

Разработку методов и методик синтеза новых апикально-функционализированных (псевдо)клатрохелатов железа, кобальта(II) и рения(III), включая таковые с редокс-активными и реакционноспособными группами.

Использование их реакционной способности для получения соединений с заданными физическими свойствами и биологической активностью.

Установление молекулярной структуры полученных новых (псевдо)клатрохелатов и особенностей супрамолекулярной организации их кристаллов.

Обобщение полученных данных и разработку общих стратегий направленного синтеза клатрохелатов переходных металлов заданного состава и геометрии, с целевыми физическими и физико-химическими свойствами, а также реакционной способностью.

Научная новизна и практическая значимость Научная новизна работы включает:

Создание общей стратегии направленного синтеза (псевдо)клатрохелатов переходных металлов заданной геометрии и функциональности, обладающих целевой реакционной способностью, физическими и физико-химическими свойствами, используя функционализацию реакционноспособных клатрохелатных предшественников.

Получение новых типов таких предшественников с заданным числом и природой их реакционноспособных центров.

Направленную функционализацию инкапсулирующих лигандов этих клатрохелатных предшественников с использованием классических реакций органической и элементоорганической химии

Установление особенностей протекания вышеупомянутых реакций функционализации в случае металл-центрированных клеточных комплексов.

Осуществление направленной функционализации апикально- и реберно-функционализированных клатрохелатов с терминальными реакционноспособными группами, используя дальнейшие химические превращения этих групп.

Получение новых апикально-функционализированных (псевдо)клатрохелатов железа, кобальта и рения (в том числе, с реакционноспособными и донорными группами).

Ряд из осуществленных реакций впервые был использован для функционализации и модификации клатрохелатов.

Синтезировано более 130 новых соединений, определены их спектральные, физические и физико-химические характеристики. Для значительного числа соединений, их молекулярная и кристаллическая структуры были установлены методом РСА.

Практическая значимость работы определяется разработкой принципов направленного дизайна новых типов (псевдо)клатрохелатов переходных металлов, их аналогов и функциональных материалов на их основе, в первую очередь, биологических эффекторов, гомогенных и гетерогенных катализаторов и

каталитических систем, а также компонентов молекулярной (опто)электроники и гибридных структур (включая магнитно-активные в случае парамагнитных клеточных комплексов), которые перспективны для создания новых типов инновационных пролекарств, современных материалов и устройств будущего.

Методология и методы исследования

С учетом поставленных задач, использовались следующие методы исследования:

1. Анализ литературных данных, посвященных вышеупомянутым проблемам;

2. Использование темплатного синтеза при получении апикально-функционализированных клатрохелатов и реакционноспособных галогеноклатрохелатных предшественников;

3. Осуществление нуклеофильного замещения атомов галогена в этих клатрохелатных предшественниках при синтезе реберно-функционализированных клеточных комплексов;

4. Использование метода ядерного магнитного резонанса для установления состава и строения полученных соединений в растворах;

5. Использование метода рентгеноструктурного анализа для изучения строения молекул клатрохелатов в их монокристаллах;

6. Использование различных масс-спектрометрических техник для подтверждения состава молекул полученных комплексов.

Положения, выносимые на защиту:

7. Методы синтеза новых типов галогеноклатрохелатных предшественников с инкапсулированными ионами железа и кобальта, включая комплексы с неэквивалентными хелатирующими фрагментами и функционализирующими апикальными заместителями;

8. Методы реберной функционализации этих предшественников, в том числе, приводящей к клатрохелатам с реакционноспособными терминальными группами в этих заместителях;

9. Методы получения клатрохелатов кобальта с неэквивалентными реберными фрагментами, в том числе, таковых с реакционноспособными терминальными группами и галогеноклатрохелатов;

10. Методы синтеза новых апикально-функционализированных (псевдо)клатрохелатов железа, кобальта(II) и рения(III), включая комплексы с редокс-активными и реакционноспособными группами.

Достоверность и обоснованность результатов обеспечена использованием современного оборудования и взаимодополняющих методов анализа. Достоверность информации о полученных клеточных комплексах переходных металлов, их аналогах и предшественниках подтверждена многократными воспроизводимыми экспериментами с использованием современных физических и физико-химических методов исследований.

Личный вклад автора. Выбор темы, постановка задач исследований, обобщение полученных результатов и формулировка научных выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору настоящей работы. Автор благодарит сотрудников Лаборатории алифатических борорганических соединений ИНЭОС РАН (прежде всего, зав. лабораторией, проф. Я.З.Волошина, гл. науч. сотр., академика Ю.Н.Бубнова, канд. хим. наук Г.Е.Зелинского, канд. хим. наук Е.Г.Лебедь и инженера-исследователя С.А.Савкину) за помощь в проведении синтетических экспериментов, обсуждении результатов и подготовке их к печати. Автор выражает также глубокую признательность сотрудникам Лаборатории ядерного магнитного

резонанса ИНЭОС РАН (прежде всего, докт. хим. наук В.В.Новикову и канд.хим.наук А.А.Павлову) за регистрацию спектров ЯМР и участие в обсуждении полученных результатов. Работы, связанные с рентгеноструктурным анализом, выполнены в сотрудничестве с сотрудником Центра изучения строения молекул ИНЭОС РАН, канд. хим. наук А.В.Вологжаниной и сотрудником Научно-исследовательского центра «Курчатовский институт», докт. хим. наук Я.В.Зубавичусом.

Апробация результатов работы и публикации.

Основные результаты работ доложены на ведущих российских и международных конференциях: Х Международный семинар по соединениям включения (Казань, 2005), XXIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Одесса, Украина, 2007), 2^nd International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry (Салисе-Терме, Италия, 2007), XXXVIII International Conference on Coordination Chemistry (Jerusalem, Israel, 2008), XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, (Санкт-Петербург, Россия, 2009), 5^th European Conferences on Boron Chemistry (Эдинбург, Великобритания, 2010), XXV Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Суздаль, Россия, 2011), 5^th International Symposium on Macrocyclic and Supramolecular Chemistry (Брайтон, Великобритания, 2011), Suprachem 6 (Страсбург, Франция, 2012), XXXX International Conference on Coordination Chemistry (Валенсия, Испания, 2012), ISACS10: Challenges in Organic Materials & Supramolecular Chemistry (Киото, Япония, 2013), EuroBoron 6 (Радзейовиче, Польша, 2013), XXVI Международная Чугаевская конференция по координационной химии (Казань, Россия, 2014), XIII International Symposium on Inorganic Biochemistry (Карпач, Польша, 2015), VIIIth International symposium «Design and synthesis of supramolecular architectures» (Казань, Россия, 2016). Основной материал диссертации изложен в 23 статьях и одном обзоре, опубликованных в ведущих отечественных и международных научных изданиях, а также в 14 тезисах докладов на российских и международных научных конференциях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и списка литературы. Диссертация изложена на 405 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 123 схемы и 69 рисунков. Список литературы включает 156 наименований.