Введение к работе
Актуальность работы. Синтетическая доступность и
практически неисчерпаемые возможности координационных соединений биогенных Зсі-металлов с физиологически активными органическими компонентами открыли широкие перспективы в создании прогнозируемых соединений для решения конкретных задач медицины, поскольку комплексообразование металлов с физиологически активными лигандами во многих случаях, как правило, приводит к уменьшению токсичности и возрастанию биоактивности ионов металлов, придает суммарные и специфические биологические качества, не свойственные исходным компонентам.
С другой стороны, преобладающее количество применяемых органических лекарственных препаратов в своих молекулах содержат благоприятно расположенные к комплексообразованию N-,0-донорные группы, которые, образуя в организме прочные эндогенные комплексы, разрушают металлолигандный обмен биологических систем, вызывая тем самым различные побочные реакции. Поскольку биокомплексы, синтезированные вне организма, в большинстве случаев не разрушают металлоорганеллы, это позволяет более перспективно использовать их в медицине.
Основным объектом исследования служил витамин Вб (пиридоксин- 2-метил-3-окси-4,5-ди(оксиметил)-пиридин), являющийся биокатализатором во многих ферментативных превращениях аминокислот в организме. В присутствии ионов За-переходных металлов скорость этих превращений значительно увеличивается. Поэтому комплексы биометаллов с витамином Вб могут служить моделями биокаталитических систем.
В литературе существует противоречивое мнение о донорных свойствах пиридоксина, а его смешанные комплексы с глутаминовой, аспарагиновой, пиколиновой кислотами, гистидином и метионином в твердом состоянии до настоящего времени систематически не изучались.
Установление конкурентной координации донорных атомов, совмещение разнородных лигандов во внутренней координационной сфере комплекса и изучение их влияния на биоактивность соединений являются актуальными вопросами химии координационных соединений.
Цель и задачи исследования. Диссертационная работа посвящена поиску оптимальных путей целенаправленного синтеза и исследованию физико-химических свойств смешанолигандных координационных соединений Зсі-металлов с представителем витаминов группы В и протеиногенными а-аминокислотами. В качестве металлов - комплексообразователей выбраны Co(II), Ni(II), Cu(II) и Zn. Основными лигандами служили пиридоксин (ПН) и пиколиновая кислота (ПК), а также а-аминокислоты - глутаминовая (ГК), аспарагиновая (АК),гистидин (ГН) и метионин (Мет).
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
разработать способы и методики синтеза новых смешанолигандных координационных соединений солей Зсі-металлов с ПН, ПК, ГК, АК, ГН и Мет;
- изучить и охарактеризовать состав, физико-химические
свойства синтезированных соединений;
- установить способы конкурентной координации лигандов и
особенности строения синтезированных комплексов спектральными и
рентгеноструктурными методами;
- выбрать к рекомендовать наиболее эффективные комплексы с целью дальнейшего их применения в медицинской практике.
Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 30 новых смешанолигандных координационных соединений Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn с пиридоксином и аспарагиновой, глутамшговой, пиколиновой кислотами, гистидином, а также метионином. Установлено образование различных по составу комплексов , доказана их индивидуальность и охарактеризованы важнейшие физико-химические свойства. По совокупности данных, полученных методами ИК- и электронной спектроскопии, дериватографии, рентгено-фазового ( в отдельных случаях рентгеноструктурного) анализов, выявлены особенности конкурентной координации донорных атомов лигандов по отношению к центральному иону.
Практическая значимость работы. Разработанные методики синтеза новых смешанолигандных соединений могут быть полезными при синтезе разнородных комплексов Зсі-металлов с другими о> аминокислотами. В результате фармако-тсксикологических исследований синтезированных комплексов выявлен и предложен для дальнейшего внедрения в практике здравоохранения малотоксичный и высокоэффективный препарат "Цинкап" с противодиабетической активностью. Нормативно-техническая документация на препарат "Цинкап" представлена в Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз.
На защиту выносятся:
разработка методов синтеза новых разнородных координационных соединений кобальта(П), никеля(И), меди(И) и цинка с ПН, ПК, ГК, АК, ГН, Мет;
- экспериментальные данные по идентификации комплексов и результаты физико-химических исследований;
установление зависимости конкурентной координации лигандов от природы центрального атома, состава комплекса и условий синтеза;
исследование кристаллической структуры транс-дигидро-бис-(пиколинато) цинк(И) дигидрата;
биологические свойства нового смешанолигандного комплекса цинка с пиколиновой кислотой и метионином.
Апробация работы. Отдельные результаты работы доложены на научном коллоквиуме "Узбекистон Мустакиллиги - унинг фани ва технологияларини ривожлантириш кафолати", организованном ГКНТ РУз и ВАК при Кабинете Министров РУз ( Ташкент, 1996г) и расширенном заседании Ученого совета Главного Управления по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 научные статьи, 1 тезис доклада, получен предварительный патент РУз N 1801 от 22.07.93 г.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель включает 109 литературных источников.