Введение к работе
Актуальность темы. В последние годы всё большее внимание уде
ляется синтезу, физико-химическим и медико-биологическим исследо
ваниям координационных соединений биометаллов о биолигандами. К
последним относятся сульфаниламида(н2н-с6н4-зо2-ш-н) и продукты
их конденсации с-альдегидами и кетонами, которые являются бакте-
риостатическими молекулами,и многие из них применяются в медицин
ской практике как противомикробные препараты. Из литературы изве
стно, что ответственной за противомикробную активность в сульфа
ниламиде является NHg-группа, а группа в- служит для регулирова
ния активности. Поскольку в ряде случаев координационные соедине
ния биометаллов с биолигандами более активны, чем исходные вещес
тва, то мояно было ожидать, что комплексы, полученные на основе
продуктов конденсации сульфаниламидов и альдегидов или кетонов,
будут физиологически более активны, чем свободные основания Шиффа
В связи с этим накопление экспериментального материала по синтезу
координационных соединений биометаллов с основаниями Шиффа, полу
ченными из сульфаниламидов, установление их состава, вероятного
отроения и выявление медико-биологических свойств представляет
научный и практический интерес. , >
Цель работы заключалась в нахождении оптимальных условий синтеза координационных соединений меди(П), никеля(П), кобальта(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из 2-(п-аминобензолсульф-амидо)-4,6-диметилпиримидина (сульфадимезина), 2-(п-аминобензол-сульфамидо)-5-ЭТИЛ-1,3,4-тиадиазола (этазола), 6-(п-аминобензол-сульфамидо)-3-метоксипиридазина (сульфапиридазина) и фурфурола, 5-нитрофурфурола, изатина и ароматических оксиальдегидов, в установлении состава, вероятного строения и в выяснении поведения их при нагревании; в исследовании противомикробной активности, in vitro синтезированных координационных, соединений по отношению к серии грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов
Научная новизна работы состоит в разработке методик синтеза 70 не описанных в литературе комплексных соединений меди(П), нике-ля(Л),кобальта(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезина, норсульфазола,этазола,сульфапиридазина-к фурфурола, '5-нитрофурфурола, изатина; в определении на основании спектральных, магнетохимическихІ термогравиметрических исследований для полученных веществ способа координации лигандов с центральным атомом, стереохимии комплексов и их поведения в твердофазном состоя-
нии;в изучении влияния природа металла, лиганда - основания Шиффа на термическую устойчивость комплексов и в расчете кинетических параметров некоторых стадий, топохимических реакций отщепления внутрисферных лигавдов; в . исследовании 'совместно с лабораторией стафилококковых инфекций Молдавского государственного медицинского университета влияния природы иона металла, основания Шиффа, кислотных остатков, внутрисферных аминов на противомикробнуга активность к пятнадцати штаммам тест-микробов стафилококка, сибиреязвенной вакцины и кишечных палочек.
Практическая ценность полученных результатов заключается в раз
работке методик синтеза 70 координационных соединений меди(П),
никеля(П), кобальта(П) и цинка с продуктами конденсации сульфади
мезина, норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и фурфурола,
5-нитрофурфурола, изатина и некоторых ароматических оксиальдеги-
дов, обладающих противомикробнши свойствами; синтезированные ос
нования Шиффа. и их координационные соединения являются потенциа
льными физиологически активными веществами, они могут служить ос
новой для создания новых прогивомикробных средств,расширяя спектр
действия сульфаниламидных препаратов; полученные вещества могут
найти применение в микробиологической практике для дифференциации
различных штаммов микроорганизмов, некоторые из них могут служить
основным компонентом питательной среда отдельных микроорганизмов;
практическая ценность определяется и тем, что полученный экспери
ментальный материал по координационным соединениям за-элементов с
основаниями Шиффа,синтезированными из сульфаниламидов, может быть
использован в спецкурсах и спецпрактикумах по координационной и
бионеорганической химии. .
Апробация работы. Результаты работы докладывались на ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Молдавского госуниверситета (I989-I99I), на XJII Всесоюзном Чуковском совещании по химии комплексных соединений (Минск, 1990).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Структура и объеУ. работы.Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. Она изложена на 132 страницах машинописного текста,содержит 10 рисунков и 35 таблиц. Список цитируемой литературы включает 104 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
СОДЕРЕАіГйЕ РАБОТЫ
В литературном обзоре (глава I) приведен анализ работ-по синтезу, изучении различней физико-химическими методами способе, кс-
ординацші лигандов с центральними ионами, строения и медико-биологических, свойств координационних соединений p-,d и f-элементов с сульфаниламидами и основаниями Шиффа, полученными на их основе. Рассмотрены результаты изучения Ш спектров сульфаниламидных препаратов, выявлены параметры, позволяющие проводить их индивидуальную и групповую идентификацию.Отмечается, что сульфаниламиды способны образовывать координационные соединения как в щелочных, так и в нейтральных и кислых средах, для некоторых из них приведены результаты рентгеностр.уктурного исследования. Показано, что координационные соединения биометаллов с основаниями Шиффа, полученными из ароматических оксиальдегидов и сульфаниламидов, проявляют бактериостатическую активность к серии стандартных штаїлмов микроорганизмов, причём комплексы более активны, чем сами исходные вещества. Выявлено, что природа лпганда - основания Шиффа - и центрального атома в Координационном соединении влияет на бактериостатическую и бактерицидную активность (МПК и МЕЖ соответственно}
В главе П представлена экспериментальная часть исследования.
2. Координационные соединения кобальта(П), никеля(П),меди(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофурфу-рола, изатина, ароматических оксиальдегидов и некоторых сульфаниламидов
Из литературы известно, что медико-биологические- свойства как оснований Шиффа (ОШ), полученных из.сульфаниламидов,так и их комплексов зависят от природы центрального атома и карбонильного соединения. В связи с этим представляло интерес провести целенапра-.вленный синтез координационных соединений биометаллов с такими 0Ш,в которых.в качестве кетонов или альдегидов выступают фурфуРл (ила его замещённый 5-нитрофурфурол) и изатин, являющиеся в ряде случаев исходными веществами для получениямедико-биологических препаратов. В качестве сульфаниламидов были взяты сульфадимезин, норсульфазол, этазол и сульфапиридазин, которые внедрены в медицинскую практику и применяются при Лечении заболеваний, вызванных как грамположителышми, так и грамогрицательными микроорганизмами
2.1. Координационные соединения кобальта(П), никеля(П), меди(И) и цинка с основаниями Шиффа,полученными из Фурфурола, 5-нитрофурфурола и сульфадимезина,-1 норсульфазола или этазола
Эксперимент показал, что при взаимодействии горячих (^50С) атанольных растворов хлоридов, бромидов или нитратов указанных
металлов с 5-нитрофурфуролом (или фурфуролом) и сульфадимезином (или норсульфазолом, этазолом), взятыми в соотношении 1:2:2, получены мелкокристаллические вещества состава MT/iggXg-nHgO (м - Си,
Ni.Coj big = А*, А'**, В***, С****; Х- 01, Br, NO,; п * 2-5).
На основании данных элементного анализа ' и физико-химических свойств'можно предположить, что в растворе в присутствии ионов цинка, меди(2+), никеля(2+) или кобальта(2+) идёт конденсация 5-нитрофурфурола или фурфурола о исследуемыми сульфаниламидами с образованием {2-fK-(5-нитро-2-фурфурилиден)-4-аминобеизоЛсульфамидо] -4,6-диметшширимидина}(А),{2-[н-(2-фурфурилиден)-4-аминобензол-сульфамидо] -4,6-диме тилпиримидина] (А'), { 2- [н- (5-нитро-2-фурфурили-ден)-4-аминобензолсульфамидо]-тиазола}(В) или{2-[н-(5-нитро-2-фур-фурилиден)-4-аминобензолсульфамидо]-5-этил-1,3,4-тиодиазола}(С), которые с исследуемыми ионами металлов образуют соединения состава tlttlggXg.nHgO' (M=Zn,Cu,Ni,Oot Li6-A,A*,B,0} I-01,Br,N0?j n-2-5).
Основания Шиффа - А, А',В и С - били получены при взаимодействии этатальннх растворов сульфаниламида с фурфуролом или 5-нптро-1 фурфуролом. Установлено,что они взаимодействуют с вышеуказанными ионами металлов с образованием аналогичных по составу координационных соединений, но с меньшим выходом, чем в случае темплатного синтеза.
Магнетохимйческое исследование синтезированных веществ показало , что значения А медных соединений при комнатной температуре близки к чисто спиновому значению для одного неспарешюго электрона, что даёт основание предположить для них мономерное строение; никелевые комплексы парамагнитны и,судя по значентол[ф~3,0 М.Б., они имеют октаэдрическое окружение: для CoMg2x2*nH2o (big «= А, А', В, С-, I - 01, вг, NOji n = г-5) значение Л^ соответствует
трём неспаренным электронам, что указывает на степень окисления кобальта, равную 2+.
Анализ ИК-сдектров синтезированных комплексов показал, что подученные на матрице ионов цинка, меди(2+), никеля(2+) или кобаль-та(2+) основания Шиффа ведут себя как бйдентатше лиганда,координируясь с центральным атомом через кислород so2- группы и пирими-диновый {к,к) или тиазольный (В,С) азот с "образованием шестичленного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует расщепление на две компоненты и сдвиг в низкочастотную область на 20-50 см полос поглощения валентных колебаний этих связей, а также появление ?(M-N) ит?(и-о) в области 530-405 см . Участие других функциональных групп в координации с ионами метачяов исключается, так как их характеристические частоты практически не изменяются по сравнению с лигандами А, В, С,
Термогравиметрическое исследование синтезированных комплексов показало, что природа основания Шиффа практически не влияет на термическую устойчивость соединения. Температура полного разложения вещества (Т) зависит от природы центрального атома и при одном и том же кислотном остатке изменяется в P1W:Tz^TCl>T„iVF0o. На термическую устойчивость оказывает влияние также природа кислотного остатка: она уменьшается при переходе от хлоридного к нитратному комплексу.Анализ дериватограмм ubig2x2-nH2o (м - Zn.Cu, Ni, Со; Lig «А, А', В,С} X = 01, Вг, НО,; п - 2-5) показал, ЧТО у всех комплексов в области 60-35С, а у ULig2(uo5)2>пН2о (м-Си, Hi, со; Lig s а, в, С; п - 2-5) и при 140-180С наблюдаются эндотермические эффекты, отвечающие отщеплению кристаллизационных и внутрисфершх молекул воды соответственно; в области температур 2Б0-2Э0С имеется экзотермический эффект, сопровождаемый убылью маосн, соответствующей отрыву и сгоранию одной молекулы лиганда (А, А', В, С); вторая молекула отщепляется в области температур 360-440С, после чего наступает полное разложение комплекса.
2.2. Координационные соединения 5d-элементов с продуктом конденсации сульфапиридазина и 5-нитрофурфурола
Из литературы известно, что сульфалиридазин относится к группе длительно действующих сульфаниламидных препаратов и применяется для лечения заболеваний, вызванных как грамположителъннми, так и .грамотрицательными микроорганизмами.
При взаимодействии этанольных растворов 'хлоридов, бромидов или нитратов кобалъта(2+),:никеля(2+) и. цинка с сульфапиридазином и 5-нитрофурфуролом, взятыми.в соотношении 1:2:2, получены мелкокрис-
таллические трудно растворимые в полярных и хорошо растворимые в неполярных растворителях вещества, для которых на основании данных элементного анализа предложен состав: мь^-чШ-О (м - Со, ні, Zn; I «. Cl, Brj n - 1-б).Соли меди(2+) в зависимости от соотношения реагирующих коглпонентов, равном 1:2:2 или 1:1:1, образуют ко-, мплексы CuL^-nHgO (I = 01, Br, NOji n = 1-5)t СиЫ2-2Н20 (I » CI, Вг) соответственно.
Магнетохимическое исследоБание синтезированных соединений показало, что значения Дф> медных соединений близки к чисто спиновому значению для одного неспаренного электрона, что даёт основание предположить для них мономерное строение; комплексы мус^пН^О (li > Со, Ni| і в Сі, Br, NO,; n = 4-6) парамагнитны и, судя по их магнетохкмическим данным, ионы кобальта(2+) и никеля(2+) находятся в них в октаэдрическом окружении.
Из анализа ИК спектров следует, что ОШ в комплексе ведёт себя как бидентатный лиганд, координируясь к ионам металла через кислород сулыоксидной группы и пиридазиновый азот с образованием шестичленного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует расще-' пление на две компоненты и сдвиг в низкочастотную область на 20-25 см полос поглощения Т? (So2) h^C=n), а также появление полос поглощения валентных колебаний связей металл-азот и металл-кислород в области 530-415 см . ИК спектры М12(ко,) пН2о (М-Со, Си; п » 4-5) показали, что нитрат-ион в них является виешие-сферным, в пользу чего свидетельствует наличие полос поглощения при 1390, 820, 725 и 1050 ом-1.
Из термогравиметрического исследования следует, что термолиз протекает через ряд стадий. На дериватограммах всех веществ в области 60-95С, а у ML2(N03)2«nH20 (И - Со, Ni, Си; п - 4, 5) при 160-170С наблюдаются эндотермические эффекты, отвечающие отщеплению кристаллизационных и внутрисферных молекул воды, соответственно. В области температур 240-340С у їЯі2х2*піі20 (м = Со, Ni, Си, Zn; X = 01, вг, ко,; n = 1-6) имеется экзотермический эффект, со-провоадаемый убылью массы, соответствующей отрыву одной молекулы 0Ш;ири jjji20-430oC происходит полное термическое разложение комплексов (Т).При одном и том же количестве ОШ в комплексе и кислотном остатке Т изменяется в A4Ay>'TZn>TCo>TKi>TCu, а п*,и одном и том же центральном ионе - в ряду: ТС1->тВг-^тш -„Уменьшение количества ОШ в CuiiX-,'2H-,0 (х '-Si, вг) приводит\ уменьшению Г соединения на 40-50*% по сравнению с с-аЬ^-пН-л (х = Я1,иг; п .-? ?«3)-
2.3,Координационные соединения 3d-элементов с основаниями Шиффа, полученными на основе изатина и сульфадимезина или этазола Изатин является производным индола и на протяжении многих лет привлекает внимание исследователей. На его основе получены многочисленные лекарственные препараты,пестицида,стимуляторы роста растений и др. Яривзаимодействии изатина и сульфадимезина или этазола,взятых в соотношении 1:1, в этанольной среде образуются мелкокристаллические вещества:(саНсШ)*н-а6н4-зо2-ш-о^ш2(сн5)2 -(d)
И (C8H5KO).N-06H4-SO2-NH-C2HSN2(02H5) - (D1).
Эксперимент показал, что при взаимодействии этанольннх растворов хлоридов, бромидов или нитратов кобальта и никеля с изатином и сульфадимезином или отазолом, взятыми в соотношении 1:2:2, образуются вещества состава: MLiggl^пН2о (М - Со, Nij big - D, D" $ X - сі, Br, ко,і n . 2-4). Соли меди и цинка взаимодействуют с изатином и вышеуказанными сульфаниламидами независимо от взятых соотношений (1:1:1 или 1:2:2) с образованием MbigXvitfUO (Ы « Ои, Znj big - D, I'll. 01, Br, NOjj n - 1, 2).
Координационные соединения такого же состава могут быть получены при взаимодействии соли металла с D или с, однако первым способом реакция протекает за более короткое сремя и с большим выходом конечного продукта.
Определение молекулярной электропроводности в ШР синтезированных соединений показало, что все галогенидные комплексы' являются неэлектролитами, а нитратные - тройными электролитами. На основании магнетохимических исследований установлено, что /^ мед- " пых соединений при комнатной температуре близки к чисто спиновому значению для одного неспаренного электрона, кобальтовые и никелевые комплексы парамагнитны и, судя по значениям их эффективных магнитных моментов, имеют октаэдричоское Лигандное окружение.
Из анализа Ж спектров синтезированных соединений, установлено, что основания Шиффа в комплексах ведут себя как бидентатнне лига-нды присоединяясь к центральному иону .через карбамидный кислород и азот C-N группы с образованием пятичленного металлоцикла. 3 пользу этого свидетельствует смещение полос поглощения валентных колебаний с-о и o.R групп на 35-40 см в низкочастотную область по сравнению со свободными лигандами.и появление ряда новых полос в области 530-410 см , обусловленных поглощением валентных колебании связей м-N и и-о.
?
Термогравиметрическое исследование синтезированных соединений показало,что их термолиз протекает через ряд стадий. На деривате— грамме каждого комплекса в области 70-Ю5С наблюдается эндотермический эффект с. убылью массы, отвечающей отрыву кристаллизационных молекул вода; у нитратішх соединений "в области 140-2100 наблюдается второй эндотермический эффект с убылью массы, соответствующей отщеплению внутрисферных молекул вода;нри 220-440С происходит полное термическое разложение веществ. Как показал эксперимент, температура полного разложения комплекса (Т) зависит от природы основания Шиффа: соединения, содержащие в своём составе в, термически более устойчивы, чем аналогичные по составу вещества, содержащие Ь'. Природа центрального атома и кислотного остатка также влияет на Т комплекса и для соединений одинакового состава Т изменяется в следующем порядке: тСо ^. TZn > TNi > T0u ,
XC1 > ТВі? <*TNO,'
-2.4. Внутрикомплексіше соли некоторых Зй-элементов с основаниями Шиффа.полученными из 5-нитрофурфУРола и сульфадимезина или этазола
Из литературы известно, что в зависимости от природы растворителя и величины рН среды сульфаниламиды (ЗАМ) могут находиться в растворе в изоамидной, ашнной или шинной таутомериых формах.Эти свойства., SAM увеличивают их возможности как лигандов и приводят к образованию с солями металлов разнообразных по составу, строению и свойствам комплексов, в которых сульфаниламиды проявляют различные способы координации и дентатпость.
Эксперимент показал, что при взаимодействии этанольной суспензии гидроксидов кобальта, никеля, меди и цинка со спиртовым раствором 5-ннтрсфурфурола и сульфадимезина или этазола, взятых в соотношении 1:2:2, образуются мелкокристаллические вещества состава м(Ы.б-н)пН2о (м = Co,Ni,0u,2n} big = л,С; n = г, 5). Если реакцию взаимодействия гидроксидов вышеуказанных металлов проводить в присутствии пиридина или <*-,fi~, Г-пиколинов (рН~9), то из раствора выделяются вещества, для которых на основании данных элементного анализа предложен состав:[м(ы.е-н)2хР] (м =* co,Ni,Cu,Zn; х -руэос-, J3-, У-Ріс). Определение молекулярной электропроводности в ъщ синтезированных соединений показало, что все они являются неэлектролитом!. На основании магнетохишчоского исследования установлено, что /^ медных соединений при комнатной температуре бли-зки к чисто. ;гошойому значению для одного кісіт.'лреппогс электрона, кобальтовые и никелапке ког,<шіукс» ляраглгг-тнн г., судя по з:у.іче-._ 8
ниям их fgb , они имеют октаэдрическое лигандное окружение.
Из анализа ИК спектров синтезированных соединений установлено, что А и С находятся в [M(Lig-H)gx2'] в депротонированной имидной форме и ведут себя как бидентатные лиганда, присоединяясь к центральному атому через кислород эОл-группы и депротонированный пи-римидиновый (А) или тиазольный (С) азот с образованием шестичленного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует исчезновение в ИК спектрах всех комплексов полосы поглощения "р (ш) в области 3320-3260 см , сдвиг в низкочастотную область на Ib-25 см полос i> (so2), "Р3(зо2), S(so2), 5"(с-м), 'P(c-n), а также появление полосv(M-N), ^(м-о) в области 525-410 см . Участие других функциональных групп в координации с ионами металлов исключается, так как их характеристические частоти практически не изменяются по сравнению с А, С.
Термогравиметрическое исследование синтезированных соединений показало, что термолиз протекает через стадии отщепления кристаллизационных молекул вода (80-I05C), отрыва внутрисферных молекул воды (130-160С) или амина(130-180С) и полного термического разложения комплекса (4?0-580С).Установлено, что температура полного разложения вещества (Т) зависит от природы центрального атома и изменяется в ряду: ч >Tn,5*TNi>!rC ^а ^Р^ческУ10 устойчивость соединения оказывает также влияние природа основания Ши$фа и внутрисферных лигандов;она уменьшается при переходе от веществ, содержащих в своем составе сульфадимезиноЕый фрагмент, к этазоль-нсму и от амин (пиридин, пиколшш) к аквакамплексам.
Используя метод Хоровица-Мецгера с учётом дополнений Н.Д.Топора, по программа для ПЭБМ оценены кинетические параметры отрыва внутрисферных молекул воды и аминов (пиридин или пиколшш) от
[МСідй-Н)^! (М-« Go, Ui, Си, Znj Lig = А, С; X « h^O, Ру, ОС-, ,/9-, Г-Ріс).Полученші8 результати представлены в'таблице I, из которой видно, что на Е', lgz, lgK. оказывает, влияние природа.центрального атома, основания Шиффа и других Енутрисферных лигандов. Для комплексов одинакового состава изменение їг набладается в ряду:ЕСо^^> > ENi > aZn > Cu ' ва > Ес Следует отметить, что природа уходящего лиганда (вода или амин) также влияет на кинетические параметры: при переходе от аква- к 'акридин- или шіколїшсодєряащкм -комплексам ЕГ и lgz возрастают, что согласуется с ростом у них нараду с С-донорними и'ЗГ-акцепторных свойств. Б случае николинов it линейно возрастает (рис.) с ростом основности амина (исключение из-за стеричвеких затруднений составляет только о-пі;колин).
Таблица I
Кинетические параметры реакции:
150-180С (М -.Со, Ni, Gu, Znj Lig - А, С; I « Н20, Ру, «-, /-, f-Pic)
: БГ, кДж/моль
і lgZ
5,0 5,5 6,0 pXa
Рис. Корреляционная зависимость м-зяду Sr -и рКа амина для tMCMg-H)^!
(М - Ou, Со, N^ZnjLig - А, 0} X - *Г» Р-» Jf-Pic)
Вышеприведенное результати физико-химических исследований поз
воляют предположить для синтезированных соединений следующее рас
пределение химических связей:
х а х.
nHgO
0H-Q*
н,с
-он-
ш„
Ц . Со, Ni, Си, Znj' X - НрО, їу, ОС-, Д-, "T-Picj в » 0,1.«
, \/ —
І и %
_/\
пн2о
Н5С2
Ц Co, Ні, Ou, Zaj г * н2о, Pyt fi-, У-Ріс} р - 0, 1
2.5. Противомикробная активнооть координационных соединений кобальта(іі), никеля(П), ыедп(П) и цинка о основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофурфурола, изатина, 2-ок-си-1-бвнз- или 2-окси-1-нафтальдегидов и некоторых сульфаниламидов Совместно с лабораторией эпидемиологии и иммунологии Молдавского государственного медицинского университета под руководством профессора Э.Н.Шляхова и кандидата биологических наук Т.А.Бурден- , ко были проведены исследования, оснований Шиффа и координационных > соединений кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка с д., в, О, L, D, D', г, ї", полученными из 5-нитрофурфурола, изатина, 2-окси--ї-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегидов и сульфадимезина, норсульфазола, этазола или сульфапирйдазина. Противомикробную активность изучали in vitro методом двукратных серийных разведений в-жидкой питательной среде, в качестве тест-микробов использовали музейные культуры грамноложительних (Staphylococcus aureue Wood 46, Cowan 1, Smith, 209 P» Staphylococcus epidermidis 42 aj Bacillus anth-r&ois STI) и грамотрицателышх (fiscbericiiiu coli 14-17, Proteua vulgaris, Salmonella typhinurium-1) микроорганизмов.
Данные биологических испытаний приведены в таблице 2, из которой видно, что сульфадимезин, норсульфазол, отазол,' сульфапирида-зин, их продукты конденсации с 5-нитрофурфуролом (А, В, С, L) и координационные соединения биометаллов, полученные на их основе, обнаруживают различные противомикробные свойства. Исследуемые сульфаниламиды неактивны в отношении использованных тост-микробов,
Таблица 2 Лротивоминробная.активность (в мкг/мл) некоторшс из коордиаацкошшх соединений кобальта(П), ншсе-
ля(П), меда(П) и плнка о А, В, С, и L
тогда как а, в, с, ьи комплексы кобальтаШ), нанеля(П), меди(П) и.цикка с этими лигандами проявляют противомикрооную активность по отношению к грашюлокителышм дакроорганизмам в концентрации 4,5-300 мкг/мл, причём наибольшую чувствительность к исследуемым соединениям показали4штаммы staphylococcus aureus. Более высокая активность комплексов в отношении стафилококков и сибиреязвенной палочки объясняется различиями в строении клеточной стенки грам-полоаительных и грамотрицательных микроорганизмов. Экспериментально установлено, что сами А» в, Си Ь оказались активнее синтез зировакных координационных соединений биометаллов. Их противомик-робная активность зависит от природы сульфаниламида и изменяется в ряду:Д>в>С>1,. На МІЖ и MEKJMLiggX^-nH^ (и - Со« и*» «t 2щ big - А, В, С, Ь; X = CI, Br, NOjj п = 2-5); CuLX2« 2HgO (I - 01,
Br) оказывает сильное влияние природа основания Шиффа - они воз -растают при замене в комплексах лиганда А на В, С или ь. Природа биометалла и кислотного остатка также влияет на МІЖ и МБК полу-^ ченных комплексов и для соединений одинакового состава они изменяются в ряду: СойЯіїг-йп'^Си, а при' одном и том же металле и 0Ш - в рядугШ^^- Вг~ 7 сі". Обращает на себя внимание тот факт, что для лиганда А и комплексов Ш.в2С12-н2о и СиС2С12-зн2о бахте-риостатический эффект к протею более чётко выражен, чем в отноше- . нии других микроорганизмов кишечной группы. Зто свойство может быть использовано в микробиологической практике при выделении кишечных палочек из загрязнённых протеем первичных материалов . или смешанных культур.
Экспериментальные данные.прсмтошкробних испытаний внутриком-
. ПЛеКСНЫХ Соединений [!4(Lig-H LX^ Ш^О (М « Со, Ni, Си, Znj Lig = А., С J X « BgO, Ру, о-, /-, r-Picj ' л « о, 1) представлены в таблица 3. Как показал эксперимент, наибольшую'чувствительность к ,этим комплексам проявляют штаммы золотистого и эпидермиального стафилококков, сибиреязвзшюй вакцины, а наименьшую - граштрлцателыше микроорганизмы. Полученные результаты указывают на специфическую направленность противомикробной активности в отношении различных штаммов тест-микробов, что может представить несомненный, практический интерес, в частности, при конструировании селективных питательных сред. В пользу .этого свидетельствует и тот факт,что исследуемые комплексы, обладая достаточно высокой селективной противомикробной активностью, имеют низкую токсичность. Так, комплекс
tNi(0-H)2"2H2ol имеющий самые низкие из всех изученных соединений .значения МЛК и МЕН, в остром эксперименте на белых мшах показал
Taftram З Противрмикробная активность (в ыкг/ыл) некоторых га внуїрикомплексшх соединений кобадьта(П), никеля(П), меда(П) а панка с А г С
Соединение
IStapbylo- IBacillue
.. Ісоссцв еріlantbracis
pnq p Jderaidis
:Sscberi-.'oMa coll
: (U-17)
Staphylococcus aureus
Saith
(STI)
Wood 46 Cowan 1
МПК.: ШС : МПК : МБК : MffiC : Ш : МПК : МБК: MGK :MEK : МПК : МБК : МПК :MEK
LD50 > 1000 мг/кг, то есть он относится к классу малотоксичных препаратов.
Из таблицы 3 видно, что на МШ и МБК синтезированных соединений оказывает сильное^ влияние природа основания Шиффа:. они возра-г стают'ори замене в комплексе лиганда С на А, или при переводе их сульфаниламидного фрагмента из иминной в аминнув таутомерную форму. Природа центрального атома также оказывает влияние на проти-вомикробную активность : следуемых соединений: при одном и том se составе самые низкие значения МІЖ и МБК показали медные и никелевые комплексы.
Следует отметить, что особенностью [^(Lig-iO^ynH^o (м - Со, Ki, Си, Znj Ug = A, Cj X « Н20, Ру, сб-, Ji-, Г~Ріс\ n - О,-1)
' является близость значений МІЖ и МБК, а ато даёт основание предположить для них бактерицидный характер действия. Таким образом, конденсация сульфаниламида с 5-нитрофурфуролом и введение его в комплекс приводит не только к расширению спектра его противомик-робно'го действия, но и к изменению характера последнего. Представленные экспериментальные данные свидетельствуют о селективном бактерицидном характере действия координационных соединений коба-льта(П), никеля(П), меди(П) и цинка с основаниями.Шиффа, полученными на основе сульфаниламидов и 5-нитрофурфурола,. что делает перспективным дальнейший поиск-высокоактивных препаратов среди веществ этого класса соединений..
Микробиологический эксперимент по исследованию цротивомикроб-ной активности изучаемых соединений показал, что как 0Ш, полученные из сульфадимезина,этазола и изатина, 2-окси-1-бенз- или 2-ок-си-1-нафтальдегидов, так и их комплексные соединения 3d- элементов с этими лигандами практически неактивны (МІЖ и МБК > 300 мкг/мл), Таким образом, замена в лиганде 5-нитрофурфуролыюго фрагмента на изатиновый или ароматический оксиальдегид приводит к снижению (в 2-67 р'аз)противомикробной активности оснований Шиффа и их координационных соединений.
Из приведенного материала видно, что ответственным за противо-микробную активность,в основании,Шиффа, полученном из сульфаниламидов, является карбонильное соединение.Кроме того, спектр и характер противомикробного" действия 0111 и их координационных соеди-
. нений видоизменяется по сравнению с сульфаниламидами. Если у последних обнаруживается, в основном, бактериостатический характер действия, то исследованные соединения обладают как бактериостати-.ческои, так и бактерицидной активностью.
выводы
1. Разработаны методики синтеза координационных соединений ко-
бальта(Н), никеля(И), меди(П) и цинка с основаниями Шиффа, полу
ченными на основе сульфадимезина, норсульфазола, этазола, сульфа-
пиридазина и фурфурола или 5-нитрофурфурола состава ^MUggi^-nHgO
ГДЄ М - Со, Ni, Си, Znj big = А, А', В, С., L; X - 01, Вг, N0,;
п - 1-6. На основании магнетохимических, ИК-снектроскопических и термогравиметричееких данных высказано суждение о способе координации лигандов и вероятном строении комплексов. Выявлена их про-тивомикробная активность в отношении серии стандартных штаммов стафилококка, сибиреязвенной вакцины и кишечных- палочек в концентрации 4,5-300 мкг/мл. Найдено, что введение в основание Шиффа 5-нитрофурфурола и сульфадимезина или этазола приводит к снижению ИПК к МЕК вещества.
2. Синтезированы внутрикомдлексные соли кобальта(П),никеля(П),
меди(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофурЇу-
рола и сульфадимезина или этазола, установлен их состав
{«(Lig-lO^gi-nHgO (И => Со, N1, Си, Zn; Lig = А, С; X » Н20, Ру,'
bt-tfi-t У-Рі; n = о, 1),способ координации лигандов и стереохи
мия комплексов. Изучена их протизомикробная активность к серии
стандартных штаммов стафилококка, сибиреязвенной вакцины, кишеч
ных палочек и установлено, что переход основания Шифра в кминную
таутомерную форму снижает МІЖ и МБК веществ и усиливает селектив
ность их воздействия. '
3. Изучена кинетика реакций термолиза и, используя программу
для ПЭВМ, оценены кинетические параметры отщепления внутрисферных
молекул води, пиридина, <*-, fl-, У-пиколина от координационных со
единений COCTaBa:fM(Llg-H)2X23 (М -> Со, Ni, Си, Zn; Idg - А, С;
х - н2о,~ Py.et-, fl-, У-Ріе)-. Установлено, что природа центрального атома, основания Шиффа и других внутрисферных лигандов оказывает влияние на-кинетические параметры топохимического процесса.
4. Синтезированы координационные соединения кобальта(П),нике-
ляШ), меди(П) и цинка с продуктами конденсации сульфадимезина или
этазола и изатина, для которых на. основании данных элементного
анализа установлены эмпирические формулы: [Ш^х^ш^о (м - Со,
Hi; Lig = L, L"; ' X « CI, Br, KQy, n -.2-4);.. MLigX-nHgO
(;л = Cu, Zn; Idg = D, D'; X « CI, Br, N0?; n - 1,.2). Их MaiV
нетохимическое исследование показало, что комплексы кобальта(ІГ) и
никеля(П) парамагнитны и центральные ионы в них находятся в окта-_
эдрическба координации: комплексы меди(П) мономерны. Установлено,
что замена 5-нитрофурфурола в сульфаниламидном основании Шиффа на изатин сильно подавляет противомикробную активность комплексов (МІЖ и МБК^ЗОО мкг/мл).
5. Темплатным методом синтезированы координационные соединения кобальта(П), никеля(П) и меди(П) с основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезина и 2-окси-1-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегидов, для которых на основании данных элементного анализа и физико-химических свойств установлен состав и вероятное строение. Изучена противомикробная активность этих комплексов и установлено, что их
.МІЖ и МБК находятся в области >300 мкг/ыл. .6. Проведен анализ влияния на противомикробную активность координационных соединений кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка о
- основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезинау норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и фурфурола, 5-нитрофурфурола, изатина, 2-окси-І-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегида в отношении тест-микробов стафилококка,сибиреязвенной вакцины, кишечных палочек и установлено, что их медико-биологическая активность зависит от природы центрального иона, сульфаниламида, его таутомерной формы, карбонильного соединения и других внутрисферных лигандов. Из семидесяти синтезированных комплексов наиболее -перспективными оказались
CuA^'-nHjO (X - 01, HOj} n - 2,3). CuB2Cl2-2H20, которые MO-
гут составить резерв синтетических противомякробных средств; [нЦс-н)2.2Н2оЗоказывает дифференцированное противомакробное действие и может служить осйовой микробиологической питательной среды. Переход сульфадимезин- или зтазолсодержадих оснований Шиффа в иминную таутомерную форму усиливает бэдтерицидный характер действия комплексов.