Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 7
1.1. Влияние сольватации на термодинамику реакций в растворах.
1.1.1. Сольватация электролитов в смешанных растворителях. 9
1.1.2. Сольватация неэлектролитов. 16
1.1.3. Сольватация комплексных частиц. 22
1.2. Комплексообразование пиридина и его производных с иона ми металлов в воде и ее смесях с органическими растворителями.
1.2.1. Устойчивость комплексов ионов d-металлов с пиридином и его производными 25
1.2.2. Изменение термодинамических характеристик реакций комплексообразования.
1.3. Использование термодинамических характеристик комплек сообразования для описания процессов с участием биологически активных веществ. 32
2 Экспериментальная часть 42
2.1. Изучение комплексообразования ионов Ag+ с никотинамидом потенциометрическим методом. 42
2.1.1. Потенциометрическая установка. 42
2.1.2. Выбор концентрационных условий и методика эксперимента. 45
2.2. Калориметрическое изучение равновесий комплексообразования никотинамида с серебром (I). 46
2.2.1. Калориметрическая установка. 47
2.2.2. Измерение тепловых эффектов реакций. 50
2.3. Определение энергии Гиббса переноса никотинамида из воды в ее смеси с этанолом и ДМСО. 52
2.3.1. Метод определения коэффициентов распределения икоти-намида между двумя несмешивающимися фазами растворителей.
2.3.2. Турбидиметрическое определение растворимости перхлората никотинамидного комплекса серебра (I).
2.4. Применяемые вещества и их очистка. 57
3 Обсуждение результатов 58
3.1. Устойчивость никотинамидных комплексов серебра (I). Влияние растворителей вода - этанол и вода - ДМСО на равновесие комплексообразования. 58
3.1.1. Электронное строение реагентов и его влияние на процессы комплексообразования и сольватации.
3.1.2. Факторы, влияющие на устойчивость никотинамидных комплексов серебра (I). 66
3.2. Изменения энергии Гиббса, энтальпии и энтропии при переносе никотинамида из воды в водно-органические растворители.
3.3. Растворимость перхлората никотинамидного комплекса серебра (І) в водных растворах этанола. 87
3.4. Влияние сольватного состояния реагентов на смещение равновесия комплексообразования в водных растворах этанола и ДМСО. 91
3.5. Энтальпийные и энтропийные характеристики реакции образования, никотинамидных комплексов серебра (I) и сольватации реагентов. 98
3.6. Практическое значение полученных результатов для прогнозирования транспорта веществ через биологические мембраны. 113
Основные итоги работы 120
- Комплексообразование пиридина и его производных с иона ми металлов в воде и ее смесях с органическими растворителями.
- Калориметрическое изучение равновесий комплексообразования никотинамида с серебром (I).
- Изменения энергии Гиббса, энтальпии и энтропии при переносе никотинамида из воды в водно-органические растворители.
- Практическое значение полученных результатов для прогнозирования транспорта веществ через биологические мембраны.
Введение к работе
Множество концепций и теоретических воззрений в современной химии связано с рассмотрением закономерностей протекания тех или иных процессов в химических системах с точки зрения корреляции между молекулярной структурой веществ и их реакционной способностью. Значительное влияние, которое растворитель оказывает на реакционную способность соединений свидетельствует о том, что химические свойства молекул и ионов в значительной степени обуславливаются физико-химическими свойствами окружающего их растворителя.
Изучение термодинамических характеристик реакций, протекающих в индивидуальных и смешанных растворителях подразумевает рассмотрение среды (растворителя) в качестве активной матрицы, вовлеченной во весь спектр физико-химических взаимодействий между реагентами рассматриваемой системы. Подобная трактовка роли растворителя связана с одним из фундаментальных понятий современной химии - сольватацией.
Рассмотрение сольватационных характеристик процессов и, участвующих в них реагентов, является одной из центральных задач и проблем физической химии, координационной химии, химии растворов и бионеорганической химии. Ряд теоретических подходов для рассмотрения термодинамики сольватационных процессов был разработан отечественными [1-4] и зарубежными учеными [5-7]. В работах Крестова Г. А. [4] и Шорманова В. А. [8] описан сольватаци-онно-термодинамический подход для описания роли растворителя в реакциях комплексообразования. Этот подход является мощным инструментом для создания научных основ использования растворителей с целью наиболее эффек-: тивного управления процессами в жидкой среде.
Сольватационно-термодинамический подход, в рамках которого дается , термодинамическая характеристика всех участников рассматриваемого химического равновесия, обладает универсальным характером и выбран в качестве основного описательного инструмента для обсуждения результатов, полученных в данной работе.
В рамках настоящего исследования было изучено влияние состава растворителей вода-этанол и вода-диметилсульфоксид на термодинамические характеристики процесса комплексообразования ионов Ag+ с биологически активным лигандом никотинамидом.
Кроме общенаучного самостоятельный интерес представляет изучение выбранной системы с точки зрения биологической и фармакологической значимости каждого из участников рассматриваемого процесса. Ряд исследований показал, что значительное влияние на биологическую активность соединений ионов металлов с различными лигандами оказывают термодинамические свойства центрального иона и образующегося комплекса, что связано с характером сольватации компонентов рассматриваемой системы в результате изменения их заряда, поляризации, реакционной способности и других свойств при комплек-сообразовании [9].
Противомикробные свойства Ag+ и способность выступать в роли микроэлемента способствовали его применению в медицине в виде различных препаратов (нитрат серебра, протаргол, сульфадиазин серебра и др.), обладающих, однако, рядом существенных недостатков (неблагоприятное влияние противо-аниона, малая растворимость и др.), которые могут быть устранены в результате создания новых серебросодержащих форм [10]. Актуальным соединением в этом плане может быть никотинамидный комплекс серебра, который помимо ионов Ag+ содержит никотинамид (противовоспалительный агент, витамин РР).
Исследование процесса комплексообразования ионов серебра (I) с никотинамидом в среде смешанных водно-органических растворителей включает в себя ряд задач: а получение потенциометрическим методом численных значений величин констант устойчивости никотинамидных комплексов серебра в широком диапазоне концентраций водно-органических растворителей;
калориметрическое определение тепловых эффектов реакции комплексообразо-вания Ag+ с никотинамидом в водно-этанольных и водно-диметилсульфоксидных смесях;
а изучение сольватации молекул никотинамида и комплексного иона в бинарных растворителях методами растворимости и распределения лиганда между двумя несмешивающимися фазами;
а интерпретация результатов исследования в рамках сольватационно-термодинамического подхода, основанного на термодинамической характеристике реакций комплексообразования и сольватации каждого участника химического равновесия;
а рассмотрение возможности использования термодинамики процессов для оценки фармакологических свойств системы серебро (I) - никотинамид - водно-органический растворитель.
Комплексообразование пиридина и его производных с иона ми металлов в воде и ее смесях с органическими растворителями.
Возможность образования комплексного соединения изначально определяется свойствами центрального иона и лиганда. Комплементарность электронных структур иона комплексообразователя и молекулы лиганда, обуславливающих индивидуальные свойства этих частиц, является наиболее важным фактором, влияющим на устойчивость координационного соединения. Тщательное рассмотрение и учет электростатических (заряд, радиус, дипольный момент и др.), орбитальных (электронная структура, способность образовывать п-, о-связи и др.) и стереохимических (координационное число, дентатность и др.) характеристик центрального иона и лиганда привел к созданию ряда классификаций [58 - 62]. Все эти классификации являются взаимодополняемыми и способны охарактеризовать природу связи в различных координационных соединениях, помогая интерпретировать результаты многочисленных исследований. Специфичность процессов комплексообразования в растворах обусловлена особым влиянием растворителей на эти процессы. Эта специфика проявляется в том, что растворитель является активным участником межчастичных взаимодействий [63]. В свою очередь активность растворителя как участника химического процесса в растворе характеризуется его сольватирующей способностью. Таким образом, изучение процессов в растворах способствует более глубокому пониманию данной проблемы. Влияние природы металла (Ag+, Со2+, Zn2+, Ni2+, Cu2+) и лиганда (Ру и его производные) на устойчивость их комплексов в воде было изучено потенцио-метрическим методом в работах [64, 65]. Закономерности в устойчивости исследованных соединений являются проявлением особенностей взаимодействия металлов и лиганда на электронном уровне. Образование изученных комплексов в значительной степени зависит от я-связывания М— L. Сравнение констант устойчивости и констант протонирования лигандов показало уменьшение силы 7и-связывания при увеличении основности лиганда, что приводит к снижению устойчивости комплексов. К аналогичным выводам пришли авторы работы [66], изучившие процесс комплексообразования Fe , Zn , Ni и Си с НИКОТИ-намидом и другими производными пиридина в воде криоскопическим методом. В работах [67-69], посвященных потенциометрическому изучению реакций комплексообразования ионов серебра (I) с производными пиридина в воде установлена линейная корреляция между константами устойчивости образующихся комплексов и константами протонирования лигандов. Также отмечено, что стабилизация изученных координационных соединений зависит от электро-нодонорных/электроноакцепторных свойств заместителей пиридинового кольца в молекуле лиганда.
Рассматривая процессы комплексообразования ионов металлов с никоти-намидом, следует иметь в виду, что молекула NicNH2 имеет две функциональные группы, по которым может осуществляться координация: гетероатом азота пиридинового кольца и амидная группа. При рассмотрении ИК спектров координированного и некоординированного никотинамида авторы работы [70] сделали предположение о том, что NicNH2 является монодентатным лигандом и координирует с металлами через гетероатом азота. В своей следующей работе [71] авторы расширили круг исследований и рассмотрели возможности координации NicNH2 с ионами Ni2+, Со2+, Mn2+, Zn2+ и Cd2+. Наблюдаемое повышение частот валентных колебаний связей пиридинового кольца позволило авторам сделать вывод о координации молекул NicNH2 через гетероатом азота. Подобные выводы были сделаны авторами работ [72 - 74] при изучении термического разложения комплексов NicNH2 с Ni , Mg и Fe , а также при исследовании конкурирующих равновесий комплексообразования в системе NrT - NicNH2 -триптофан [75]. На координацию NicNH2 через гетероатом азота с ионами Ag+ указывают данные работы [76], в которой методом дифракции Х-лучей изучено влияние природы противоиона на процесс межмолекулярного связывания. Большинство работ по изучению комплексообразования ионов Ag+ с производными пиридина выполнено в водной среде [77 - 81]. В этих работах рассматривается зависимость констант устойчивости образующихся комплексных соединений от кислотно-основных свойств лигандов. В табл. 1 приложения приведены значения констант устойчивости моно- и бис-комплексов пиридина и его производных, определенных потенциометрически. Влияние состава и природы растворителя на комплексообразование пи- \ ридина и его производных с Ag+ рассматривается авторами значительно реже. Результаты подобных рассмотрений приведены ниже. Буду и Назарова провели ряд исследований по изучению влияния водно -органических растворителей (вода-этанол, вода-пропанол, вода-ацетон) на устойчивость комплексных соединений серебра с производными пиридина по-тенциометрическим методом [82]. Для комплексов с 4-метилпиридином изменение устойчивости обнаруживает минимум при содержании спирта 50-75 %. Для комплексов с 2- и 4-аминопридинами обнаружен рост устойчивости при переходе от водного к водно-органическому растворителю.
Устойчивость про-тонированных форм лигандов во всех случаях снижается при переходе от водного к 50 % водно-органическому раствору. Причем, это изменение устойчивости сравнительно мало зависит от природы органического растворителя. Данные, полученные авторами статьи, показывают, что если устойчивость прото-нированных форм лигандов значительно снижается (примерно на 1 единицу рК) в водно-органических растворах, то для комплексных соединений этих ли- гандов с серебром значения констант устойчивости проходит через минимум. При снижении устойчивость протонированных форм лигандов примерно на 0.4-0.6 единицы рК в водно-органических растворах наблюдается только рост устойчивости комплекса металл-лиганд при добавлении к воде органического растворителя. В работе [83] показано, что при изучении комплексообразования Ag+ с пиридином (Ру) и пиперидином (Pipy) в смесях ДМСО-ацетонирил происходит увеличение констант устойчивости комплексных соединений с ростом концентраций ацетонирила, что связано со значительным влиянием на рассматриваемые процессы фактора разведения. Это следует из детального рассмотрения изучаемых процессов и образующихся соединений, при этом комплексообразо-вание Ag+ в среде ДМСО-ацетонитрил рассматривается как замена молекул ДМСО в сольвате А(ДМСО)2+ на молекулу пиридина или пиперидина. Форма А(ДМСО)г+ более предпочтительна, чем Ag(AN)2+, так как донорные свойства ДМСО (DN=29.8) выше, чем у ацетонитрила (DN=14.1). Авторы представляют процесс комплексообразования следующим образом: Упрощенный процесс: при этом lgKi=lgK3Kcn + lg[7JMCO]. Результаты показывают, что при образовании AgPy+ значение lgKi= 2.51±0.11 для каждой мольной доли ДМСО, поэтому решающее влияние на процесс оказывает фактор разведения. Аналогичный вывод сделан авторами при рассмотрении влияния фактора разведения в системе с теми же реагентами, но в среде вода-ДМСО. Устойчивость комплексов серебра (I) с Ру в смесях Н20-ЕЮН, Н20-МеАс выше, чем в воде [84]. Наиболее значительное смещение равновесия комплексообразования в сторону образования [AgPy]+ характерно для водно-органических смесей с концентрацией неводного компонента выше 0.5 мол. д. При комплексообразовании 2,2 -дипиридила с Ag+ устойчивость комплексов незначительно растет при увеличении концентрации ацетона. Увеличение кон- центрации ДМСО вызывает уменьшение устойчивости [AgDipy] + и [AgDipy2] . Зависимость величин первой и второй ступенчатых констант устойчивости исследованных комплексов от состава растворителя Н2О-ЕЮН носит экстремальный характер с минимумом в точке, соответствующей 0.3 мол. д. EtOH.
Калориметрическое изучение равновесий комплексообразования никотинамида с серебром (I).
Калориметрия является одним из наиболее важных методов анализа, позволяющим определять различные физико-химические параметры процессов в растворах прямым способом. При использовании корректной модели изучаемого процесса, возможна интерпретация результатов калориметрического эксперимента на молекулярном уровне [154]. Калориметрический метод позволяет получать данные не только о термодинамических характеристиках реакций в растворах, но и о сольватном состоянии отдельных участников этих процессов, что является ключевым моментом при обсуждении результатов в рамках соль-ватационно-термодинамического подхода. В конструкционном отношении калориметрическая установка представляла собой описанные в работах [155, 156] калориметры. Основные функциональные блоки установки: калориметрическая ячейка; система термостатит-рования; блок измерения температуры, тока и времени калибровки. Калориметрическая ячейка состояла из следующих конструкционных элементов: S реакционный стакан; S безиндукционный калибровочный нагреватель стержневого типа, изготовленный из бифилярно свитой состаренной манганиновой проволоки помещенной в тонкостенный металлический чехол (сопротивление калибровочного нагревателя при 298.15 К составляет 130.40 Ом); S термистор, помещенный в защитный металлический чехол; S пропеллерная мешалка с ампулодержателем; S герметизационный затвор, предотвращающий испарение жидкости из реакционного сосуда через ввод мешалки; S латунная оболочка, в которую помещается реакционный стакан. Сравнительным методом измеряли количество тепла, выделявшееся в ходе эксперимента [157]. После каждого опыта проводили калибровку по току. Величину измеряемого теплового эффекта рассчитывали по формуле: где / - величина калибровочного тока (A), R - сопротивление калибровочного нагревателя (Ом), т - время пропускания тока при калибровке (сек.), Д/схр и А/са- изменение температуры в условных градусах (мм диаграммы самопис- ца) в опыте и при калибровке соответственно.
Поправку на теплообмен находили графическим методом [157]. Калориметрическая установка проверялась на надежность работы путем измерения тепловых эффектов процесса растворения хлорида калия (табл. 2.2) и реакции нейтрализации сильной кислоты (НСЮ4) сильным основанием (NaOH) в воде (табл. 2.3). Стандартные значения энтальпий растворения хлорида калия (AsolH) рассчитывали путем коррекции экспериментально полученных величин ASoiHm на тепловые эффекты разведения КС1 [158]. Молярную энтальпию растворения КС1 рассчитывали по формуле: Для измерения теплового эффекта процесса смешения гидроксида натрия с хлорной кислотой в реакционный стакан помещали 0.00818 М водный раствор NaOH, а в ампулу - 0.57660 М НС104. Содержание соды в щелочи не превышало 1.5 %. Навеска НС104 подбиралась таким образом, чтобы исключить образование угольной кислоты при взаимодействии хлорной кислоты с карбонатом, содержащимся в NaOH. Для этого НСЮ4 брали в 10 % -ном недостатке по отношению к NaOH [159, 160]. Стандартную энтальпию реакции ионизации воды рассчитывали по формуле: где ANH - энтальпия процесса нейтрализации сильной кислоты сильным основанием, Y, diiH - сумма энтальпий процессов разведения растворов NaOH и НС1О4[160]. Полученное значение энтальпии процесса ионизации воды хорошо согласуется с литературным значением этой величины: - 55.798 ± 0.075 кДж-моль"1 [159]. Выбор оптимальных концентрационных условий осуществляли тем же способом, что и при выборе условий для потенциометрического эксперимента (математическое планирование, программа RRSU). Пример расчета приведен в приложении (пример 2). При этом, для системы вода - этанол брали во внимание возможность образования осадка, что не позволило использовать более высокие концентрации реагентов при выполнении эксперимента. В суммарный тепловой эффект смешения (qmix) растворов никотинамида и перхлората серебра входят следующие слагаемые: где qcomp - тепловой эффект реакции комплексообразования, qacjbas - тепловой эффект реакции протонирования лиганда, q u - суммарный тепловой эффект разведения раствора лиганда, qdm - тепловой эффект разведения раствора перхлората серебра раствором лиганда, qexp - тепловой эффект побочных процессов, связанных с. движением штока ампулодержателя, разрушением ампулы и испарением растворителя в ее свободный объем. В связи с тем, что вклад теплового эффекта протонирования лиганда незначителен ( 1-2%) принимали qac/bas= 0- Величины вкладов qdH2,qexp пренебрежимо малы, что позволило не учитывать эти процессы в уравнении для расчета энтальпии реакции комплексообразования: где а - доля образующегося комплекса.
Расчет долей распределения частиц в реакционной системе в интервале рабочих концентраций реагентов показал отсутствие в системе гидроксоком- плексов (AgOH) и протонированных частиц лиганда (LH+) в интервале рабочих концентраций реагентов: c"(Ag) = 0.01478 - 0.00752 моль-л 1, c (L) = 0.00096 - 0.09555 моль-кг"1, c"(ht) = 0 моль-л"1. Выход бикомплекса (AgL,2+) в выбранных концентрационных условиях не превышал 5% от общей концентрации Ag+ (рис. 2.2). Кроме расчетов по программе RRSU, были проведены вычисления тепловых эффектов изучаемых реакций комплексообразования с помощью программы HEAT [161]. Эти расчеты показали, что величины тепловых эффектов образования моно- и билигандных комплексов значительно коррелируют между собой, что выражается в коэффициенте корреляции равном 0.998. Подобные закономерности в изменении тепловых эффектов, рассчитанных на основе значений констант устойчивости, связанны со значительной корреляцией последних (коэффициент корреляции 0.936 - 0.978). Таким образом, невозможно с приемлемой точностью рассчитать одновременно величины тепловых эффектов образования моно- и билигандных комплексов. Поэтому в условиях минимального выхода бикомплекса (рис. 2.3) тепловой эффект, рассчитываемый по формуле (2.6) полностью относили к образованию монолигандного комплекса. В калориметрическую ячейку помещалась аликвота (35.46 мл) раствора, содержащего AgC104 с концентрацией 0.07581 моль-л"1 и фоновый электролит. В запаянной стеклянной ампуле находился раствор NicNH2 с концентрацией 0.1283 - 0.5324 моль-кг" и фоновый электролит. Измерения проводили при ионной силе 0.25 (NaC104) и температуре 25.00 ± 0.01 С путем разрушения ампулы об дно ячейки. Одним из немногих методов определения энергий Гиббса сольватации неэлектролитов является метод распределения изучаемого соединения между двумя несмешивающимися фазами: фазой полярного растворителя (вода, ее смеси с полярными растворителями) и фазой неполярного растворителя (гексан, гептан, октанол, циклогексан и т.д.). Этот метод является достаточно простым в исполнении и позволяет получать данные с достаточной степенью точности, что привело к его широкому распространению, особенно в области фармацевтической химии [107- 109]. При определении коэффициентов распределения веществ между смесью полярного растворителя и неполярным растворителем основной проблемой является подбор неполярного растворителя, который бы не смешивался как с водой, так и с органическим компонентом смешанного растворителя. Нами был проведен ряд опытов по установлению смешиваемости водно-этанольных и водно-диметилсульфоксидных смесей со следующими неполярными растворителями: толуол, четыреххлористый углерод, бензол, ксилол и гексан. Первичное визуальное наблюдение показало, что растворитель вода - ДМСО во всей области концентраций ДМСО полностью смешивается со всеми выше перечисленными неполярными растворителями с образованием гомогенной смеси.
Изменения энергии Гиббса, энтальпии и энтропии при переносе никотинамида из воды в водно-органические растворители.
Процесс сольватации растворенного вещества может быть определен как перенос этого вещества из фиксированной точки в газовой фазе в фиксированную точку в растворителе при постоянной температуре, давлении и составе растворителя. Свободная энергия сольватации является ключевым параметром при описании явления сольватации и может быть определена как обратимая работа, затрачиваемая на перенос рассматриваемого вещества при указанных выше условиях. Таким образом, энергия Гиббса сольватации включает в себя две энергетические составляющие: 1) непосредственный вклад от прямого взаимодействия растворитель - растворенное вещество; 2) вклад, возникающий при изменении состояния растворенного вещества и растворителя в процессе сольватации [199]. Коэффициенты распределения никотинамида и определенные на их основе энергии Гиббса сольватации лиганда Величины энергии Гиббса сольватации (переноса) получают при определении коэффициентов распределения изучаемых соединений между двумя не-смешивающимися растворителями (как правило, водой и неполярным растворителем). Коэффициент распределения вещества соотносится с его свободной энергией переноса между несмешивающимися фазами растворителей посредством соотношений: где AtrG - изменение энергии Гиббса переноса вещества между фазами несме-шивающихся растворителей; AsoivGorg и AsoivGwat - энергии Гиббса сольватации вещества в фазе неполярного органического растворителя и водной фазе соответственно. В настоящей работе были измерены коэффициенты распределения никотинамида в двух системах несмешивающихся растворителей: система I: фаза 1 гексан (Hex); фаза 2 вода-этанол (ХЕюн = 0-0 - 0.5) система II: Как следует из литературных данных, представленных в табл. 3.3, величины коэффициентов распределения никотинамида в различных системах несмешивающихся растворителей в значительной степени разнятся. Это, по-видимому, обусловлено существенным различием в характере межмолекулярных взаимодействий лиганд - растворитель и растворитель - растворитель, что отражается на величинах коэффициентов распределения никотинамида между представленными в табл. 3.3 растворителями.
По увеличению смешиваемости с водой органические растворители, применяемые для изучения коэффициентов распределении веществ, можно расположить в следующей последовательности [109]: циклогексан гептан четыреххлористый углерод ксилол толуол бензол хлороформ нитробензол диэтиловый эфир олеиловый спирт метил изобути кетон этилацетат октанол циклогексанон пентанол бутанон-2 циклогексанол бутанол. В литературе широкое распространение получили данные по изучению различных биологически активных соединений в системе вода - октанол [107 -109], в то время как исследования процессов распределения веществ между фазами водно-органических растворителей и неполярными фазами единичны [36, 41]. Несмотря на то, что вода является наиболее распространенной в биологических системах средой, водно-органические системы также представляют значительный интерес в данной области исследований. Биомакромолекулы могут рассматриваться в качестве специфического анизотропного растворителя, окружающего растворенные вещества (лиганды) [199]. Свойства такого раствори- теля должны отличаться от свойств воды и, возможно, могут быть смоделированы посредством водно-органических смесей. В табл. 3.4 представлены результаты эксперимента по определению коэффициентов распределения никотинамида между гексаном и водно-органическими смесями. Уменьшение численных значений коэффициентов распределения никотинамида в системе Hex - Н20-ЕЮН и Hex - Н20-ДМСО (Xs = 0.0 - 0.5) свидетельствует об уменьшении концентрации амида в слое гексана при увеличении концентрации неводного компонента водно-органических смесей (табл. 5 приложения). При дальнейшем увеличении концентрации ДМСО происходит некоторое увеличение коэффициента распределения никотинамида. Для обеих систем характерно соотношение: P0.is Pw, где P0.is - коэффициент распределения NicNH2 между водно-органическим растворителем с концентрацией 0.1 мол д. и гексаном, Pw- коэффициент распределения NicNH2 между водой и гексаном. Это может быть следствием влияния структуры водно-органических смесей на сольватационное поведение молекулы лиганда в процессе перераспределения.
В данном случае мы имеем дело с мало структурированным гексаном и водно-органическими смесями, значительно стабилизированными в структурном отношении [47, 48]. На процесс распределения вещества между фазами несмешивающихся растворителей влияют когезионные свойства среды, характеризуемые параметром растворимости Хильдебранда и производными от него параметрами Хансена [30, 31]. Параметр растворимости ([8] = Дж -см ) связан с когезионным давлением (с). Последнее является мерой общей молекулярной когезии, отнесенной к единице объема и определяется соотношением: где AUV и AHV - энергия и энтальпия испарения растворителя (до газообразного состояния при нулевом давлении) соответственно; Vm - молярный объем растворителя. Гексан обладает наименьшим значением параметра растворимости, и межмолекулярные взаимодействия в нем носят преимущественно дисперсионный характер. Когезионное давление гексана наименьшее в ряду растворителей НгО, ДМСО, EtOH, Hex (растворители расположены в порядке уменьшения ко-гезионного давления). Таким образом, величина работы, затрачиваемой на создание полости необходимого размера для размещения молекулы NicNH2, будет также минимальна в случае гексана. Следовательно, можно предположить, что равновесие процесса распределения никотинамида H20-S - Hex (S = EtOH, ДМСО) будет смещаться вправо. При увеличении концентрации этанола или ДМСО когезионное давление водно-органических смесей уменьшается, способствуя понижению энергии, затрачиваемой на создание полости для NicNH2, что выражается в возможности смещения равновесия распределения лиганда в противоположном направлении. Величины энергий Гиббса переноса амида никотиновой кислоты из воды в ее смеси с этанолом и ДМСО, рассчитанные по формулам (2.11) приведены в таблице 3.5. На основе этих и литературных данных об AtrH(NicNH2) [57] бы- ли рассчитаны значения TAtrS (NicNhk), которые также приведены в таблице 3.5. Первой особенностью в изменении сольватного состояния никотинамида при варьировании составов растворителей вода-этанол и вода-ДМСО является симбатный характер всех термодинамических функций переноса в области концентраций неводного компонента Х$ = 0.0 - 0.1 (рис. 3.8, 3.9). Вторая особенность проявляется при дальнейшем увеличении диапазона составов смешанных растворителей: симбатность сохраняется для функций AtrH(L) и TA,rS (L) в водном ДМСО, что не характерно для AtrG (L). Ввиду невозможности определения величин AtrG (L) (и соответственно TAlrS (L)) при концентрации этанола выше 0.5 мол. д. по методу распределения вследствие смешиваемости фаз системы Hex - Н20-ЕЮН, недостающие значения энергий Гиббса и энтропии переноса лиганда в диапазоне составов АЕЮН = 0.7 - 0.9 получены методом растворимости. Этим методом получены зависимо- сти AtrG (L) = (ХСЮІІ) во всей области составов водно-этанольного растворителя. Поэтому здесь и в дальнейших рассуждениях, касающихся функций AtrG(L) = №юн) и TAtrS (L) = (ХЕЮН), МЫ будем ссылаться на соответствующие зависимо- сти (рис. 3.14, 3.19), полученные на основе значений, рассчитанных по результатам метода растворимости (табл. 6 приложения).
Практическое значение полученных результатов для прогнозирования транспорта веществ через биологические мембраны.
Определение термодинамических параметров процессов образования комплексов предполагает получение ценной информации о характере образующихся/разрывающихся межмолекулярных связей (энтальпийная составляющая) и об изменении упорядоченности в системе, включая конформационные и сольватационные изменения в состоянии изучаемых веществ (энтропийная составляющая) [230]. Особое значение при определении термодинамических характеристик в растворах имеют функции переноса изучаемых соединений из воды в водно-органические среды. Процессы переноса могут рассматриваться в качестве модельных систем для явления распределения лекарственного (биологически активного) соединения между водной средой и средой, создаваемой молекулярным слоем клеточной мембраны [231]. Баннет и Миллер в своих исследованиях показали наличие удовлетворительных корреляций между проницаемостью мембран и растворимостью исследованных соединений в различных модельных растворителях [111]. Было показано, что в целом мембрана характеризуется средним эмпирическим параметром растворимости 10.3 ± 0.40 кал1/2-см"3/2, а липидный слой - мембраны параметром растворимости равным 8.7 ± 1.03 кал1/2-см"3/2. Первое значение близко к величине 10.2 кал -см для октанола, а второе - к величине 7.8 кал/2-см"3/2для гексана. В настоящей работе установлено, что перенос молекулы никотинамида из воды в водно-этанольные и водно-диметилсульфоксидные среды при уменьшении полярности последних, сопровождается уменьшением энергии Гиббса переноса соединения, приводящим к стабилизации сольватного состояния никотинамида. Эти данные, полученные на основе коэффициентов распределения никотинамида между фазами растворителей, отражают влияние гидрофильно/гидрофобных свойств молекулы на ее сольватационные характеристики. Проникновение никотинамида через биологические мембраны осуществляется преимущественно путем диффузии и лишь частично — путем активного транспорта [232]. Коэффициент распределения никотинамида между водой и гексаном равен 1.47 ±0.07, что свидетельствует о предпочтении молекулы размещаться в пределах слоя неполярного растворителя. Можно предположить, что проникновению молекул NicNH2 через мембранный слой будут способствовать гидрофобные свойства молекулы, обеспечивающие ее эффективные межмолекулярные взаимодействия с гидрофобным липидным слоем в момент проникновения.
Значительная липофильность молекулы никотинамида может способствовать не только проникновению самой молекулы лиганда, но и комплексных соединений никотинамида с ионами металлов [102]. На что косвенно указывает стабилизация сольватного состояния [AgL] при переходе от воды к менее полярным средам (этанол, ДМСО) (рис. 3.14, 3.15). Для никотина-мидного комплекса серебра (I) этот аспект носит особое значение, так как обе составляющие соединения обладают фармакологической активностью. Никотинамид обладает противовоспалительным действием [233], а ионы Ag+ являются эффективным дезинфектантом [234]. Ионы серебра (I) и NicNH2 проявляют свою фармакологическую активность через связывание с макромолекулярными биологическими рецепторами. С этой точки зрения важен также аспект, связанный с увеличением эффективности образования связи рецептор - препарат (свободная энергия связывания, приходящаяся на атом) при использовании металлсодержащих соединений и лигандов с невысоким числом атомов в молекуле [235]. В табл. 3.9 приведены литературные значения коэффициентов распределения сульфадиазина и никотинамида в системе октанол/вода и значения растворимостей этих соединений в воде. Сульфадиазин является компонентом препарата "сульфадиазин серебра", который представляет собой комплексное соединение [236]. Как видно из данных табл. 3.9 молекула сульфадиазина несколько более липофильна по сравнению с молекулой амида никотиновой кислоты, что может быть причиной лучшего проникновения сульфадиазина через биологические мембраны. Однако растворимость сульфадиазина намного ниже растворимости никотинамида в воде, что, по-видимому, значительньмым образом сказывается на низкой растворимости сульфадиазинового комплекса серебра (І) в воде. Растворимость соединения в гидрофильной среде и его способность преодолевать липофильные биологические барьеры (мембраны) являются одними из основных показателей, характеризующих его биологическую активность и влияющих на фармакологический аспект его применения. Высокая растворимость NicNH2 в воде наряду с низкой устойчивостью [AgNicNH2]+ обеспечивают возможность поддержания оптимальных концентраций ионов Ag+ и NicNH2 в среде, как потенциальных составляющих препарата. Следует отметить, что добавки EtOH и ДМСО к водным растворам, содержащим [AgNicNH2]+, не снижают растворимость последнего, что предполагает возможность использования ценных фармакологических свойств этих растворителей при составлении лекарственных форм. Рассматривая вопрос о регулировании процессов проникновения биологически активных веществ через клеточные мембраны, следует учитывать две потенциальные возможности в данном отношении.
Во-первых, фармакологически активное соединение может взаимодействовать с эндогенными веществами (электролиты, сахариды и др.), что вызывает изменение характера проникновения последних через мембраны. Во-вторых, в состав лекарственного препарата может входить мембранотропный агент, способный активировать транспорт целевого активного компонента [238]. В этой связи следует отметить особые свойства ДМСО, который легко проникает через биологические барьеры и активизирует проникновение растворенных в нем веществ. Эффективность добавок ДМСО к водным растворам солей серебра (I) с целью увеличения проникающей способности ионов Ag+ через биологические мембраны подтверждено исследованиями in vivo [238]. Мембранотропные свойства ДМСО связаны с его физико-химическими характеристиками, которые обуславливают повышенную сольватирующую способность ДМСО к ионам металлов. Принимая во внимание результаты работы [136], можно сделать вывод о том, что эффективный транспорт веществ через биологические барьеры при помощи ДМСО определяется спецификой сольватирующей способности ДМСО по отношению к растворенным в нем веществам и к компонентам мембранного слоя. На рис. 3.24 приведены зависимости энергий Гиббса процесса перераспределения никотинамида между изученными водно-органическими средами и гексаном. Из полученных зависимостей может быть сделано предположение о большей эффективности проникновения никотинамида в неполярную среду при добавлении к воде небольших количеств этилового спирта и ДМСО. Наряду с высокой проникающей способностью ДМСО через биологические барьеры, этанол также проявляет активность в этом отношении [239]. При этом положительное влияние на процесс проникновения веществ раз-личной природы из водно-этанольных смесей в неполярный слой модельного биологического субстрата, как и в случае никотинамида, наблюдается в области составов смешанного растворителя с преобладанием водного компонента. Увеличение проникающей способности никотинамида в слой липо-фильной фазы в диапазоне составов изученных водно-органических смесей 0.0 Х$ 0.3 обусловлено спецификой сольватного состояния никотинамида, которое описывается симбатными функциями переноса AlrG(L) в обеих водно-органических системах (рис. 3.24). Добавки ДМСО к воде увеличивают проницаемость липофильных барьеров по отношению к ионам Ag+, сольватация которых монотонно увеличивается с ростом концентрации ДМСО.
