Злокачественные супратенториальные астроцитарные опухоли: организация медицинской помощи, новые технологии и результаты лечения Ростовцев Дмитрий Михайлович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы лечения злокачественных супратенториальных астроцитарных опухолей (обзор литературы) 23

1.1. Классификация 23

1.2. Гистологическая характеристика злокачественных астроцитарных опухолей 27

1.2.1 Иммуногистохимия 30

1.3. Эпидемиология 32

1.4. Клиническая картина 39

1.5. Диагностика

1.5.1. Предоперационная диагностика 41

1.5.2. Диагностика во время операции 44

1.5.3 Послеоперационная диагностика 46

1.6. Хирургическое лечение 50

1.6.1 Открытые оперативные вмешательства 51

1.6.1.1. Открытая хирургия опухолей, расположенных в функционально значимых зонах 55

1.6.1.2. Открытая хирургия опухолей глубинной локализации 56

1.6.1.3. Нейронавигация 56

1.6.2. Стереотаксическая биопсия 57

1.7. Лучевая терапия 59

1.7.1 Планирование ЛТ 60

1.7.2. Суммарная и разовая дозы облучения 62

1.7.3. Гиперфракционирование 64

1.7.4. Гипофракционирование 65

1.7.5. Гиперрадиочувствительность 66

1.7.6. Радиосенсибилизаторы 66

1.7.7. Брахитерапия 67

1.7.8. Интраоперационная лучевая терапия 68

1.7.9. Гамма-нож 68

1.8. Химиотерапия 69

1.8.1. Темодал 70

1.8.2. Препараты нитрозометилмочевины 72

1.8.3. Препараты платины 74

1.8.4. Таргетная химиотерапия 74

1.8.5. Прочие схемы XT 76

1.9. Фотодинамическая терапия 77

1.9.1 Фотосенсибилизаторы 77

1.9.2 Избирательность ФДТ 78

1.9.3 Технология ФДТ

1.9.4. Доза света 79

1.9.5. Клинические результаты ФДТ 80

1.9.6. Фотодиагностика 82

1.10. Иммунотерапия 83

1.10.1. Цитокины 84

1.10.2. Интерфероны 86

1.10.3. Клиническое применение 1.10.

3.1. Активированные Т-киллеры 86

1.10.3.2. Эффекторные Т-клетки 86

1.10.4. Антигенидентификация и таргетинг 87

1.10.4.1. Дендритные клетки 87

1.10.4.2. Белки теплового шока 88

1.11. Криодеструкция 89

1.12. Экономичеcая составляющая организации медицинской помощи

больным злокачественными астроцитарными супратенториальными

опухолями 90

ГЛАВА 2. Общая характеристика материала и методика исследования 94

2.1. Гистологическая характеристика выбранных для исследования опухолей 94

2.2. Характеристика субъекта Российской Федерации и медицинских учреждений, находящихся на его территории, включенных в исследование 95

2.3. Принципы формирования базы медицинских данных 98

2.4. Общая характеристика исследуемого материала 101

2.5. Принципы оценки качества оказания медицинской помощи 105

2.6. Новые медицинские технологии в комплексном лечении больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями 115

2.6.1. Фотодинамическая терапия 115

2.6.2. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток 117

2.6.3. Принципы формирования групп больных для исследования эффективности применения фотодинамической терапии и иммунотерапии 119

2.7. Методы статистической обработки результатов 122

ГЛАВА 3. Распространенность злокачественных супратенториальных астроцитарных опухолей в санкт петербурге и клиническая картина 126

3.1. Распространенность злокачественных глиальных опухолей в Санкт-Петербурге 126

3.2. Клиническая картина, манифестация заболевания и тяжесть состояния больных на момент поступления 137

3.3. Резюме 151

ГЛАВА 4. Комплексное лечение больных со злокачественными астроцитарными опухолями в санкт-петербурге и результаты лечения 154

4.1. Цели госпитализации 154

4.2. Нейрохирургические стационары, хирургическая активность 155

4.2.1. Предоперационное нейровизуализационное обследование больного, поступившего для хирургического лечения и послеоперационный контроль 158

4.2.2. Нейровизуализационные исследования в ближайшем послеоперационном периоде 165

4.3. Хирургическое лечение больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями 169

4.3.1. Ближайший послеоперационный период. Адъювантная терапия 184

4.3.2. Осложнения в послеоперационном периоде, уровень качества жизни при выписке, летальность 186

4.4. Адъювантная терапия у больных со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, оперированных в 2010-2011 гг 194

4.4.1. Лучевая терапия 194

4.4.1.1. Осложнения лучевой терапии 199

4.4.2. Химиотерапия 200

4.5. Резюме 205

4.6. Рекомендации 212

ГЛАВА 5. Сравнение результатов комплексного лечения больных со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации при использовании методик, входящих в стандарты, с результатами лечения больных, которым дополнительно проводились фотодинамическая терапия и иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток 215

5.1. Формирование групп больных для проведения анализа 215

5.2. Оценка однородности групп больных 217

5.3. Катамнез 227

5.3.1. Адъювантная терапия 228

5.4. Отдаленные результаты 229

5.4.1. Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости 229

5.4.1.1. Влияние гистологического диагноза на выживаемость в группах 229

5.4.1.2. Влияние возраста больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах 234

5.4.1.3. Влияние статуса Карновского при поступлении у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группа.. 242

5.4.1.4. Влияние радикальности хирургического лечения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах 248

5.4.2. Влияние дозы светового облучения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, которым проводилась фотодинамическая терапия, на выживаемость в группах 254

5.4.3. Влияние количества курсов специфической противоопухолевой иммунотерапии у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах 257

5.4.4. Безрецидивный период

5.4.4.1. Первый безрецидивный период 261

5.4.4.2. Второй безрецидивный период 268

5.5. Клинические примеры 273

5.5.1. Клинический пример (1 группа) 273

5.5.2. Клинический пример (2 группа) 279

5.5.3. Клинический пример (3 группа) 284

5.5.4. Клинический пример (4 группа) 286

5.5.5. Клинический пример (5 группа) 292

5.6. Резюме 295

Заключение 301

Выводы 322

Практические рекомендации 325

Список сокращении 328

Список литературы

• Клиническая картина
• Характеристика субъекта Российской Федерации и медицинских учреждений, находящихся на его территории, включенных в исследование
• Клиническая картина, манифестация заболевания и тяжесть состояния больных на момент поступления
• Осложнения в послеоперационном периоде, уровень качества жизни при выписке, летальность

Введение к работе

Актуальность исследования.

Злокачественные астроцитарные опухоли – разновидность злокачественных глиальных образований возникающих из клеток астроглии. Учитывая их распространенность, они занимают значимое место среди известных опухолей глиального ряда.

В настоящее время в соответствии с последним, 4-м изданием классификации ВОЗ 2007 (LouisD.N., OhgakiH. etal. 2007) года группа астроцитарных опухолей является одной из 9 групп, составляющих опухоли из нейроэпители-альной ткани. К «астроцитарным опухолям» относят 10 опухолей, 5 из которых являются злокачественными.

В последние десятилетия сохраняется устойчивая тенденция к увеличению как общей онкологической заболеваемости в целом, так и общей заболеваемости опухолями головного мозга в частности (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2006.). Данные статистики для различных субъектов РФ в отношении больных злокачественными астроцитарными опухолями отсутствуют. Вся имеющаяся информация основана на единичных, проведенных в рамках диссертационных исследований, работах. В соответствии с ними частота верифицированных первичных опухолей головного мозга величина непостоянная и зависит от региона, где проводится исследование и года проведения исследования. Считается, что в среднем она составляет от 5 до 14 случаев на 100000 населения, а доля опухолей головного мозга среди всех новообразований у человека составляет 0,7-1,5% (Мацко Д.Е. 2012.; Валеева К.Г. 1972.; Савченко Ю.Н. 1972.; Усмаханов Р.У., Халитов И.А., Айдиев Г.А. 1990.; Шебзухова Л.М. 1995.; HwangS.L., HowngS.L. 1994.; IbraimA.W. 1992.).

Особенности роста злокачественных астроцитарных опухолей создают объективные сложности для хирургов и делают невозможным проведение радикального хирургического лечения. Несмотря на развитие и усовершенствование хирургических технологий, и определенные успехи проблема лечения этих опухолей является до конца не решенной.

Результаты лечения, выживаемость пациентов зависят от множества факторов, таких как: возраст, гистологический тип опухоли, уровень качества жизни в дооперационном периоде по шкале Karnofsky, размеры опухоли, вовлечение в патологический процесс жизненно важных структур мозга и степень резекции опухоли. Максимальная циторедукция приводит к лучшим результатам лечения, поэтому хирургия является безусловным стандартом (Pichlmeier U., Bink A. Et al. 2008).

Проблема адъювантной терапии первичных злокачественных опухолей головного мозга имеет большое значение в связи с невозможностью их тотального удаления и, как следствие, большим числом нерадикальных нейрохирургических операций. Однако, ее проведение также связано с определенными сложностями, основной проблемой при этом является относительная радио- и химиорезистентность данных образований, которая усложняется относительно

низкой толерантностью к облучению и химиолучевой терапии структур мозга и снижением биодоступности химиопрепаратов из-за анормального кровоснабжения опухоли и наличия перитуморозного отека (Трофимова Т.Н. и соавт. 2013). В то же время считается доказанным, что проведение лучевой терапии после операции увеличивает медиану выживаемости больных приблизительно в 2 раза (Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. 1981.; Смолин А.В., Конев А.В. и соавт. 2011.; Laperriere N., Zurow L., Cairncross G. 2002.).

Химиотерапия наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией является безусловным стандартом лечения больных злокачественными астроци-тарными опухолями (Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Личиницер М.Р. и соавт. 2002.). Ее эффективность подтверждена множеством исследований. Основной сложностью при этом является преодоление гематоэнцефалического барьера (Кобяков Г.Л. 2002.; Константинова М.М. 2002.).

Учитывая, что глиальные опухоли крайне редко метастазируют, а рецидивы их в своем подавляющем большинстве возникают на границе зоны цито-редукции, вопросы совершенствования методов локального воздействия на перифокальную зону и остаточную опухолевую ткань в целом остаются актуальными.

Для решения проблемы лечения больных злокачественными астроцитар-ными опухолями происходит поиск и разработка дополнительных методов контроля над опухолевым процессом, таких как фотодинамическая терапия с использованием современных фотосенсибилизаторов и специфическая противоопухолевая иммунотерапия (Олюшин В.Е., Комфорт А.В. 2007.; Гельфонд М.Л. 2005.; Gulley J.L., Drake C.G. 2011.).

Несмотря на успехи, достигнутые в развитии хирургической техники и лучевых методик, разработку и внедрение новых химиопрепаратов, уровень инвалидизации больных злокачественными глиомами остается высоким, а медиана выживаемости непродолжительной. Тактика при лечении больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации разработана Ассоциацией нейрохирургов РФ и утверждена Министерством здравоохранения РФ, однако, до сих пор остается неясным насколько принятые стандарты выполняются на практике.

Оценка ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения пациентов с низкодифференцированными астроцитарными супратенториальными опухолями, у которых в процессе лечения использовались различные методики, позволит выработать оптимальную тактику хирургического лечения и послеоперационной адъювантной терапии, а также позволит определить недостатки системы оказания медицинской помощи данной категории больных на различных этапах ее оказания.

Степень разработанности темы исследования.

В последние годы идет активное обсуждение стандартов лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями в нашей стране. С 2005 года по настоящее время Ассоциацией нейрохирургов России эти стандарты трижды дополнялись и переиздавались. В последней редакции они были ут-

верждены Министерством здравоохранения РФ. Однако, вопросы выполнения этих стандартов на практике в медицинских учреждениях изучены недостаточно. Также недостаточно отражены в исследованиях последних лет вопросы, посвященные качеству оказания медицинской помощи данной категории больных и вопросы преемственности между хирургическим, лучевым и химиотерапев-тическим этапами лечения. Обязательное применение этих этапов в структуре комплексного лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями приводит к увеличению средней продолжительности жизни пациентов, однако, отдаленные результаты лечения трудно признать удовлетворительными. Этот факт создает предпосылки к применению в клинической практике новых подходов к лечению данной категории пациентов, основанных на иных принципах воздействия на опухолевую ткань по сравнению с методами, входящими в стандарты лечения. Такими методами являются фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутоло-гичных дендритных клеток. Применение этих методов в структуре комплексного лечения, как по отдельности, так и совместно до настоящего времени изучено недостаточно, а ожидаемый эффект от их применения не подтвержден катамнестическими данными. Все это, несомненно, создает предпосылки для углубленного исследования эффективности и безопасности использования этих методик в клинической практике.

Цель исследования.

Разработать научно обоснованный комплекс мероприятий, направленный на совершенствование организации и повышение качества оказания медицинской помощи больным злокачественными астроцитарными опухолями супра-тенториальной локализации; усовершенствовать новые технологии комплексного лечения данных пациентов и оценить их эффективность.

Задачи исследования.

1. Выявить клинико-статистические особенности заболеваемости злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации на примере Санкт-Петербурга по трехзначным рубрикам (С71.0 - С71.5, С71.8, С71.9) МКБ-10 путем сравнения параметров за 2010 – 2011 гг., оценить больничную летальность.

2. Провести комплексный анализ системы оказания медицинской помощи в Санкт-Петербурге больным злокачественными глиальными опухолями супратенториальной локализации на различных ее этапах (поликлинический, хирургический, лучевой и химиотерапевтический) и оценить преемственность между этими этапами.

3. Разработать и научно обосновать новый метод оценки качества и эффективности оказания медицинской помощи путем экспертной оценки выполнения стандартов лечения больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, принятых Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденных Министерством здравоохранения РФ, в городских и федеральных стационарах Санкт-Петербурга.

4. Оценить эффективность использования современных диагностических методик, включая нейровизуализационные методы (КТ и МРТ), используемые в до- и послеоперационном периоде, а также методы интраоперацион-ной электрофизиологической, нейронавигационной и метаболической диагностики злокачественных астроцитарных опухолей.

5. Определить показания и оптимальную дозу светового облучения при проведении фотодинамической терапии, показания к специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток и оценить эффективность их раздельного и комбинированного применения на основании ретроспективного анализа средней продолжительности жизни, медианы выживаемости, среднего безрецидивного периода, а также гистологического диагноза, полноты удаления опухоли во время операции, возраста и уровня качества жизни больных по шкале Карновского при поступлении в стационар для хирургического лечения.

6. Оценить безопасность применения фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток у больных злокачественными астроцитарными опухолями.

7. Оценить длительность безрецидивного периода у больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации.

Научная новизна.

Автором впервые на большом клиническом материале изучены эпидемиологические и клинико-статистические особенности больных низкодиффе-ренцированными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации по трехзначным рубрикам (С71.0 - С71.5, С71.8, С71.9) Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти 10 пересмотра (МКБ-10) в Санкт-Петербурге, определены достоверные различия заболеваемости в разных районах города.

Впервые предложена и на большом клиническом материале осуществлена новая методика оценки качества оказания медицинской помощи у больных злокачественными астроцитарными опухолями на основе экспертной оценки выполнения федеральными и городскими стационарами Санкт-Петербурга стандартов лечения пациентов, предложенных Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденных Министерством здравоохранения РФ, дано ее научное обоснование и определена эффективность.

Комплексный анализ преемственности между этапами оказания медицинской помощи показал, что пациенты несвоевременно направляются на обследование и лечение, что приводит к поздней диагностике и позднему оперативному лечению и к снижению качества и эффективности специализированной помощи изученному контингенту больных. Материалы, полученные в ходе исследования, позволили разработать практические рекомендации по совершенствованию системы оказания медицинской помощи больным.

Впервые проведена оценка уровня хирургической активности, осложнений и результатов хирургического и адъювантного лечения больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями в различных

нейрохирургических отделениях городских и федеральных стационаров Санкт-Петербурга.

Проведено комплексное исследование эффективности отдельных лечебных методик в структуре комплексного лечения больных с низкодифференци-рованными глиальными опухолями полушарий большого мозга и их клинико-статистическая обработка с разработкой практических рекомендаций по их использованию и определена рациональная тактика лечения данной категории пациентов.

Впервые на большом клиническом материале изучены ближайшие и отдаленные результаты лечения больных, которым проведена интраоперацион-ная фотодинамическая терапия, и комбинация фотодинамической терапии со специфической противоопухолевой иммунотерапией на основе аутологичных дендритных клеток, а также проведено сравнение с результатами лечения больных, которым проводились только методы лечения, входящие в стандарты. Впервые проведена оценка безопасности применения этих методик при лечении больных низкодифференцированными астроцитарными опухолями полушарий большого мозга. Достоверно доказано значительное увеличение медианы выживаемости больных анапластическими астроцитомами и глиобластома-ми при проведении фотодинамической терапии.

Получен патент на изобретение № 2551241, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 16.04.2015. Заявка № 2013114971. «Способ лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации». Способ включает введение фотосенсибилизатора, хирургический доступ к опухоли, освещение операционной раны синим светом длиной волны 400Нм, определение границ опухоли при помощи флюоресценции избирательно накопившегося в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, удаление опухоли под контролем свечения опухоли в синем свете с использованием операционного микроскопа, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют препарат группы хлоринов Е6 – фотодитазин, который вводят больному за 2 часа перед удалением опухоли в дозе 1 мг/кг массы тела, а после удаления в ложе опухоли помещают гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм, мощностью 2.0 Вт с рассеивающей свет насадкой и облучают перифокальную зону опухоли, дозу облучения определяют по исчезновению флюоресцентного свечения.

Изучена динамика качества жизни пациентов злокачественными астроци-тарными опухолями супратенториальной локализации до и после хирургического этапа лечения в зависимости от тяжести состояния пациентов при поступлении, возраста, гистологического диагноза, размеров и локализации опухоли, радикальности хирургического лечения, использования фотодинамической и иммунотерапии.

Теоретическая и практическая значимость.

1. Проведенное эпидемиологическое исследование распространенно-

сти злокачественных астроцитарных супратенториальных опухолей у населения Санкт-Петербурга в целом и в районах Санкт-Петербурга в частности

позволяет рационально оценивать потребность в дорогостоящих и высокотехнологичных видах медицинской помощи, необходимой для лечения данной категории больных.

2. Комплексный анализ качества оказания медицинской помощи пациентам, имеющих постоянную регистрацию в Санкт-Петербурге, на различных этапах ее оказания в городских, ведомственных и федеральных стационарах с использованием новой, предложенной автором методики оценки, основанной на определении выполнения стандартов, рекомендаций и опций Ассоциации нейрохирургов России, утвержденных Министерством здравоохранения РФ, позволил получить объективные показатели качества лечения данных пациентов.

3. Проведенный анализ осложнений, исходов, ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения пациентов со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации в городских и федеральных стационарах позволяет определить перечень медицинских учреждений, в которых лечение проводится наиболее эффективно и определить требования к ресурсной базе отделений.

4. Разработан и научно обоснован оптимизированный алгоритм направления пациентов к хирургам, радиологам и онкологам, сокращающий временные интервалы между этапами лечения больных, что в перспективе будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения.

5. При применении фотодинамической терапии в структуре комплексного лечения больных злокачественными супратенториальными гли-альными опухолями средняя продолжительность жизни, медиана выживаемости и средний безрецидивный период увеличиваются. При этом имеется прямая зависимость между увеличением дозы светового облучения во время операции и увеличением этих показателей, что позволяет рекомендовать ее применение в клиническом лечении пациентов.

6. Доказана безопасность и эффективность проведения фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии на основании аутологичных дендритных клеток.

Методология и методы исследования.

В качестве объекта выбраны пациенты с первичными и повторными злокачественными астроцитарными опухолями головного мозга супратентори-альной локализации (степень злокачественности по классификации ВОЗ III-IV), граждане РФ, имеющие постоянную регистрацию в Санкт-Петербурге, которые находились на стационарном лечении в 2010 и 2011 годах.

Из медицинских учреждений, расположенных в Санкт-Петербурге выбрано 22, включая больницы, НИИ, ведомственные стационары и Городское патологоанатомическое бюро. Основными критериями включения медицинского учреждения в исследование явилось наличие в его структуре нейрохирургических, радиологических и химиотерапевтических отделений.

Истории болезни отбирались в архивах медицинских учреждений по списку, сформированному отделами статистики. Учитывался год нахождения пациента в стационаре (2010 и 2011) и код МКБ. За этот период в стационарах

находились на лечении 344 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом (862 истории). На основании полученных данных проведен комплексный клинический и статистический анализ.

Система оказания медицинской помощи пациентам со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации оценивалась в соответствии с нормативными актами и приказами Министерства здравоохранения, имеющимися и действующими на территории Российской Федерации, а также стандартами и рекомендациями оказания медицинской помощи больным данной категории.

Этими же критериями (стандартами и рекомендациями) пользовались при оценке качества оказанных медицинских услуг на различных этапах оказания медицинской помощи федеральными и городскими стационарами, расположенными на территории Санкт-Петербурга.

Для оценки эффективности новых методик лечения (фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапии на основе аутоло-гичных дендритных клеток) были анализированы результаты лечения и катам-нестические данные 242 больных, оперированных в 2010-2011 гг.

Кроме этого, учитывая недостаточное для анализа число пациентов, у которых в структуре комплексного лечения были использованы новые методики, к анализируемой группе больных были добавлены 114 пациентов, которым фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия были проведены в другие годы (с 2000 по 2009 и с 2011 по 2012).

Для оценки результатов были сформированы 5 групп:

1. группа – больные, у которых в структуре комплексного лечения применялись только методики, входящие в стандарты лечения: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия – 201 больной.

2. группа – больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялась фотодинамическая терапия – 37 больных.

3. группа – больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялась специфическая противоопухолевая иммунотерапия – 82 больных.

4. группа – больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялись фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия – 19 больных.

5 группа – больные, которым в качестве хирургического этапа лечения
проводилась только стереотаксическая биопсия – 17 больных.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на персональном компьютере в программе Microsoft Excel – 7,0 c помощью программной системы STATISTICA for Windows.

При статистической оценке достоверности полученных результатов руководствовались следующими критериями: степень вероятности безошибочного прогноза – Р = 95% или уровень допустимой ошибки – = 0,05; ошибка репре-

зентативности показателя, т.е. это погрешность, обусловленная переносом результатов выборочного исследования на всю генеральную совокупность.

При статистической оценке достоверности различий исследуемых выборок значений показателя в сравниваемых группах применена оценка непараметрической статистики S двухвыборочного критерия Уилкоксона (далее развитая Манном-Уитни). Оценка качества лечения с помощью анализа функций дожития и функций риска возникновения дефолта осуществлена с применением процедуры Каплан-Мейера в модификации PASW Statistics 18 статистического пакета IBM SPSS Statistics компании PREDICTIVE SOLUTIONS.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Стандарты лечения больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, принятые Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденные Министерством здравоохранения РФ, городскими и федеральными стационарами, проводящими лечение жителям Санкт-Петербурга, выполняются неудовлетворительно и не в полном объеме.

2. Поздняя верификация злокачественных астроцитарных опухолей супратенториальной локализации приводит к преобладанию у больных опухолей больших и гигантских размеров.

3. Отсутствие преемственности между этапами лечения больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями приводит к несвоевременному началу комплексного лечения.

4. Использование в структуре комплексного лечения больных низко-дифференцированными астроцитарными опухолями полушарий большого мозга новых технологий (фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии) безопасно и не приводит к увеличению количества осложнений. Проведение фотодинамической терапии в хирургии злокачественных глиом обеспечивает лучшие результаты лечения пациентов. Применение этой методики позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни (АА – 50,79 мес., ГБ – 47,86 мес.) и медиану выживаемости (АА – 35 мес., ГБ – 30 мес.) больных, а также снижает риск рецидивирования опухоли.

5. Применение в структуре комплексного лечения специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток в дополнение к фотодинамической терапии при лечении пациентов злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации не увеличивает среднюю продолжительность жизни и медиану выживаемости пациентов по сравнению с применением только фотодинамической терапии.

Достоверность и апробация результатов исследования.

Достоверность результатов диссертационного исследования обеспечена достаточно большим количеством верифицированных клинических наблюдений, современными методами исследования и адекватной статистической обработкой полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Статистический

анализ и интерпретация данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Апробация проведена на проблемной комиссии по нейрохирургии и нервным болезням ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на V,VI и VII съездах нейрохирургов России (Уфа, 2009; Новосибирск, 2012, Казань 2015), VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2014), Всероссийских научно-практических конференциях «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), II Российском нейрохирургическом форуме (Екатеринбург, 2013), III всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), Сибирском международном нейрохирургическом форуме (Новосибирск, 2012), научно-практических конференциях неврологов, нейрохирургов и рентгенологов (Тамбов, 2009; Балаково, 2009; Челябинск, 2010; Архангельск, 2014), Германо-Российском онкологическом симпозиуме «BiophotonikinderOnkologie» (Мюнхен, 2010),V съезде нейрохирургов Украины (Ужгород, 2013), научно-практической конференции нейрохирургов Украины (Судак, 2011), заседаниях общества нейрохирургов СПб (2010, 2013), Японо-Российском симпозиуме (Хиросима 2014).

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в работу ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова Минздрава РФ, ГОУ ДПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, ФГБУ «МНИОИ имени П.А. ГЕРЦЕНА» Минздрава РФ, ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.

Личный вклад автора.

Автором самостоятельно разработан дизайн настоящего исследования, определена его цель и сформулированы задачи, выполнен сбор и обработка материалов, изучены данные литературы, проведено обобщение полученных результатов и осуществлен их анализ. Вклад соискателя в сбор статистического материала – 100%, в проведение экспертной оценки – 95%, в обработку материалов исследования – 90%, в обобщение и анализ результатов исследования – 100%.

Соискателем лично проведено популяционное эпидемиологическое исследование с комплексным анализом структуры заболеваемости злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации, в Санкт-Петербурге в целом и с учетом гистологической структуры опухоли.

Диссертантом самостоятельно проанализированы данные более 2000 историй болезни пациентов онконейрохирургического профиля, в 22 федеральных и городских медицинских учреждениях Санкт-Петербурга в 2010-2011 гг.

Оценка эффективности проведения фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток в структуре комплексного лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации проводилась на основе анализа лечения 356 больных, в лечении 102 (28,65%) из которых автор принимал непосредственное участие.

Публикации.

По теме диссертации автором опубликовано 78 научных работ (16 в рецензируемых ВАК журналах), в том числе 1 монография, 1 патент на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав исследовательского материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, указателя литературы и приложений. Она изложена на 426 страницах собственно текста, иллюстрирована 78 рисунками и 125 таблицами. Указатель литературы содержит 493 источника, из них 144 отечественных и 349 зарубежных.

Клиническая картина

Злокачественные астроцитарные опухоли - разновидность злокачественных глиальных образований, возникающих из клеток астроглии. Учитывая их распространенность, они занимают значимое место среди известных опухолей глиального ряда.

С момента появления термина «глиома», впервые предложенного Р. Вирховым более 150 лет назад (Зозуля Ю.А., 2007), по мере накопления новых знаний, представления о существующих видах глиальных опухолей постоянно менялись, и, вместе с этими представлениями, изменялись и гистологические классификации.

Известно множество вариантов классификации глиальных опухолей. Структурной основой каждой из них являлось гистологическое строение опухолевой ткани. Еще в 1952 г. Anonymous Expert Committee on Health Statistics (подкомиссия экспертного комитета по статистике здоровья ВОЗ) опубликовала принципы, положенные в основу статистического подхода к опухолям головного мозга. Наиболее ранние попытки систематизировать подход к номенклатуре и классификации опухолей центральной нервной системы на международном уровне, такие как «Иллюстрированная номенклатура опухолей» (1965), «Атлас гистологии опухолей мозга» (1971), «Большой атлас нейрохирургической патологии» (1975) оказались неудачными (International Union Against Cancer (UICC). Committee on Tumor Nomenclature, 1965.).

В соответствии с классификацией K.J. Zulch (1957), к глиомам относились только астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли. В то же время, пятью годами позже, Л.И. Смирнов (1962) в монографии «Опухоли головного и спинного мозга» помимо астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей относит к глиомам эпендимомы, медуллобластомы и глиобластомы. В дальнейшем в классификациях термин «глиомы» был заменен на термины «нейроэпителиальные опухоли» или «опухоли из нейроэпителиальной ткани».

K.J. Zulch (1965) предложил разделить все опухоли головного мозга на 5 групп злокачественности в зависимости от характера их роста. В настоящее время данная классификация не используется, однако подобный клинико гистологический подход нашел свое отражение в классификациях ВОЗ. Подобный принцип разделения на степени злокачественности использован в числе прочих в классификации Doumas-Douport (WHO grades I-IV). Однако данный подход не является универсальным: он достаточно удобен для астроцитарных, олигодендроглиальных, олигоастроцитарных и эпендимарных опухолей и не удобен для таких опухолей, как невриномы и менингиомы (Louis D.N., Scheithauer B.W. et al., 2000.; Kepes J.J., 1991.).

В 1998 году Д.Е. Мацко и А.Г. Коршунов (1998) предлагают собственную классификацию, в которой к «нейроэпителиальным опухолям» относят 8 групп: астроцитарные опухоли, олигодендроглиальные опухоли, смешанные глиомы, эпендимарные опухоли, опухоли сосудистых сплетений, нейрональные и смешанные глиально нейрональные опухоли, эмбриональные нейроэпителиальные опухоли, опухоли паренхимы шишковидной железы. Начиная с 1979 года основой для гистологической верификации опухолей является классификация ВОЗ. Первая классификация ВОЗ получила заслуженное признание и вслед за ней последовали дальнейшие издания, все они осуществлялись под руководством ВОЗ (1993, 2000, 2007 гг.), а некоторые так же под руководством Международного агентства исследования рака (IARC) (Kleihues Р., 1993.; Kleihues P., Cavenee W.K., 2000.; Kleihues P., Cavenee W.K., 2000.; Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., 2007.).

В настоящее время в соответствии с последним, 4-м изданием классификации ВОЗ (Louis D.N., Ohgaki Н. et al. 2007.) группа астроцитарных опухолей является одной из 9 групп, составляющих опухоли из нейроэпителиальной ткани. В отличие от классификации Д.Е. Мацко и А.Г. Коршунова в классификации ВОЗ 1993 года (Kleihues P., Burger Р.С, Scheithauer B.W., 1993.) дополнительно в отдельную группу быль выделены опухоли неясного происхождения. Последнее издание классификации ВОЗ (Louis D.N., Ohgaki Н. et al., 2007.) по сравнению с изданием 1993 года имеет 4 изменения: из классификации «опухолей из нейроэпителиальной ткани» исчезли две группы -«нейроэпителиальные опухоли неясного происхождения» и «смешанные глиомы»; в тот же раздел добавлены 2 группы - «олигоастроцитарные опухоли» и «другие нейроэпителиальные опухоли».

В группе «астроцитарные опухоли» в соответствии с классификациями ВОЗ с 1979 (Zulch K.J., 1980.) по 2007 (Kleihues P., Louis D.N. et al., 2002.; Bernd W., Scheithauer M.D., 2009) годы происходили следующие изменения: 1979 - группа «астроцитарные опухоли» включала астроцитому и анапластическую астроцитому, астробластому, пилоцитарную астроцитому и субэпендимарную гигантоклеточную астроцитому. В группу астроцитарных опухолей не входила глиобластома. Гигантоклеточная глиобластома считалась как вариантом ГБ, так и вариантом опухолей сосудистого происхождения («монстроклеточная саркома») (Zulch K.J., 1979.). 1993 - в группу «астроцитарные опухоли» добавлена плеоморфная ксантоастроцитома. Глиобластома перемещена из группы «низкодифференцированных и эмбриональных опухолей» в группу «астроцитарные опухоли». Астробластома перемещена из группы «астроцитарные опухоли» в группу «нейроэпителиальные опухоли неясного происхождения». В этом же году приняты ВОЗ четыре критерия злокачественности инфильтративных астроцитарных опухолей по классификации Anne Mayo: они включают ядерный полиморфизм, митотическую активность, эндотелиальную пролиферацию и некрозы (Kleihues P., Burger Р.С, Scheithauer B.W., 1993.). 2000 - группа «астроцитарные опухоли» не изменилась (Kleihues Р., Cavenee W.K., 2000.). 2007 - пиломиксоидная астроцитома добавлена как разновидность пилоцитарной астроцитомы. Глионейрональные опухоли с нейропилевидными В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 года (Louis D.N., Ohgaki Н. et al., 2007.) к «астроцитарным опухолям» относят 10 опухолей, причем у «Диффузной астроцитомы» выделяют 3 варианта (табл. 1).

Характеристика субъекта Российской Федерации и медицинских учреждений, находящихся на его территории, включенных в исследование

Таким образом, в 2010-2011 годах в стационарах города находились на лечении 539 пациентов, которые госпитализировались от 1 до 10 раз, суммарное количество госпитализаций составило 1073, а среднее 1,98 госпитализации на человека.

Из 344 (100%) пациентов с гистологически верифицированными злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, находящихся на стационарном лечении в стационарах Санкт-Петербурга в 2010-2011 гг., у 243 (70,64%) хирургическое лечение по поводу данных новообразований было проведено в указанный период времени. У 101 (29,36%) пациента хирургическое лечение и верификация гистологического диагноза были проведены ранее 2010 года (табл. 8)

По данным, указанным в исследованных историях болезни, среди 344 больных злокачественными астроцитарными опухолями преобладали пациенты с глиобластомами (231). Реже при гистологическом исследовании были выявлены 104 анапластические астроцитоми (97), глиосаркомы (19) и гигантоклеточные глиобластомы (2) (табл. 9). У 5 больных в 2010-2011 гг. были выполнены несколько хирургических операций, направленных на удаление злокачественных астроцитарных опухолей, при этом в первый раз у всех были выявлены анапластические астроцитомы, а при повторных операциях у 4 больных были выявлены глиосаркомы и у 1 больного глиобластома.

С учетом 5 больных, у которых в период 2010-2011 гг. выявлены разные злокачественные астроцитарные опухоли. Пациенты (344) со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями в 2010-2011 годах были госпитализированы в стационар города 862 раза. Эти 862 истории болезни разделены на 4 группы в зависимости от цели госпитализации (табл. 10).

Число больных в графе «всего» превышает общее число пациентов (344), поскольку один и тот же больной мог быть госпитализирован несколько раз для различных целей, и, следовательно, учитывался в данной таблице несколько раз.

Для оценки эффективности новых методик лечения (фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток) были анализированы результаты лечения и катамнестические данные 242 больных, оперированных в 2010-2011 гг. (за исключением одного больного, которому была проведена только шунтирующая операция, а операция, направленная на удаление опухоли была проведена ранее 2010 года). Кроме этого, учитывая недостаточное для анализа число пациентов, у которых в структуре комплексного лечения были использованы новые методики, к анализируемой группе больных были добавлены 114 пациентов, которым фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия были проведены в другие годы (с 2000 по 2009 и с 2011 по 2012) (табл. 11).

На основании полученных данных проведен комплексный клинический, социально-гигиенический и статистический анализ.

Система оказания медицинской помощи пациентам со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации оценивалась в соответствии с нормативными актами и приказами Министерства здравоохранения, имеющимися и действующими на территории Российской Федерации, а также стандартами и рекомендациями оказания медицинской помощи больным данной категории.

Этими же критериями (стандартами и рекомендациями) пользовались при оценке качества оказанных медицинских услуг на различных этапах оказания медицинской помощи федеральными и городскими стационарами, расположенными на территории Санкт-Петербурга.

В Российской Федерации официальная практика подготовки и применения лечебных стандартов в здравоохранении введена Приказом Минздравсоцразвития № 4 Юн от 11 августа 2008 г. «Об организации в Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации работы по разработке порядков оказания отдельных видов (по профилям) медицинской помощи и стандартов медицинской помощи».

Настоящий приказ определяет порядок организации работы по разработке в соответствии со статьей 37.1 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. № 5487-1 (Ведомости Съезда народных депутатов Российской Федерации и Верховного Совета Российской Федерации, 1993, № 33, ст. 1318; Собрание законодательства Российской Федерации, 2007, № 1, ст. 21; № 43, ст. 5084) в Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации, порядков оказания отдельных видов (по профилям) медицинской помощи и стандартов медицинской помощи при конкретных заболеваниях и состояниях.

Назначение Стандарта — указать модель пациента (описание «типового» случая), область и условия применения стандарта (диагнозы, амбулаторные или стационарные условия, длительность лечения и т. д.), способ лечения с указанием конкретных рекомендаций по использованию технических и медикаментозных средств. Стандарт предназначен для обязательного исполнения в системе здравоохранения.

Обычно Стандарт выполнен в виде таблицы с указанием кода услуги, ее наименования, частоты предоставления и количества. Например, в разделе "Инструментальные исследования: код А05.10.001, услуга «Регистрация электрокардиограммы», частота — 1, среднее количество — 3.

Несмотря на то, что приказ вступил в силу в 2008 году, до настоящего времени утвержденных Министерством здравоохранения стандартов оказания медицинской помощи больным со злокачественными опухолями головного мозга не существует. В доступных нам документах, утвержденных Министерством здравоохранения, определены лишь несколько патологических состояний центральной и периферической нервной системы, в отношении лечения которых имеются стандарты (табл. 12).

Клиническая картина, манифестация заболевания и тяжесть состояния больных на момент поступления

В целом, уровень хирургической активности в нейрохирургических стационарах Санкт-Петербурга в отношении больных со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации следует признать крайне низким. В среднем, за 2010-2011 гг. он составляет чуть более 40%. В двух отделениях при большой госпитализации хирургическая активность была низкой: в нейрохирургическом отделении Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологической), открытого в 2011 году, из 128 госпитализированных пациентов не оперирован ни один; в отделении Городского клинического онкологического диспансера, которое в 2011 году прекратило свое существование, за 2010 год в было госпитализировано 157 пациентов, из которых оперировано 14 (8,92%), а в 2011 году госпитализировано 12 пациентов, из которых оперировано 2 (16,67%). Объяснением этому факту служит то, что работа этих отделений была в основном направлена на проведение химиотерапевтического лечения.

Более важным показателем, влияющим на качество оказания хирургической помощи, является число выполненных отделением операций. Большое число хирургических вмешательств напрямую влияет на опыт врачей отделения, следствием чего является меньшее число осложнений.

Среди нейрохирургических отделений, включенных в исследование, в среднем более 1 операции в месяц (более 12 в год) у больных с супратенториальными злокачественными опухолями проводилось только в 3 отделениях: 1) 4 отделение ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (2010 - 41 операция, 2011 - 42 операции); 2) нейрохирургическое отделение Воєнно 158 медицинской Академии имени СМ. Кирова (2010 - 17 операций, 2011 - 33 операции); 3) нейрохирургическое отделение Городского клинического онкологического диспансера (только 2010-14 операций).

Еще в 4 нейрохирургических отделениях с высокой хирургической активностью в среднем в год оперировалось от 10 до 12 пациентов: 1) первое нейрохирургическое отделение Многопрофильной больницы № 2 (2010 - 10 операций, 2011 - 10 операций); 2) первое нейрохирургическое отделение Городской больницы № 26 (2010 и 2011 - 10 операций); 3) второе нейрохирургическое отделение Городской больницы № 26 (только 2011 - 12 операций); 4) 1 отделение ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (только 2011 -11 операций).

Все остальные отделения за 2010-2011 гг. выполнили менее 10 операций в год. Основная хирургическая нагрузка при операциях, выполненных больным злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями, за 2010-2011 годы приходится на 5 стационаров: 1) ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 2) Военно-медицинская Академия имени С. М. Кирова, 3) Городская больница № 26, 4) Многопрофильная больница № 2, 5) Городской клинический онкологический диспансер. В 2010 году из 134 хирургических операций 115 выполнено в этих стационарах, что составило 85,82%. В 2011 году из 146 хирургической операции в указанных 5 стационарах выполнена 123, что составило 84,25%.

Предоперационное нейровизуализационное обследование больного, поступившего для хирургического лечения и послеоперационный контроль.

Нейровизуализация при злокачественных опухолях астроцитарного ряда супратенториальной локализации входит в стандарты комплексного обследования больных («Стандарты, опции и рекомендации в лечении первичных опухолей ЦНС» Ассоциация нейрохирургов России 2013). После установления диагноза по нейрохирургический стационар (стандарт). Для пациентов хирургических стационаров выполнение МРТ с контрастированием и без него до операции в режимах ТІ, Т2, Flair является стандартом. При невозможности проведения МРТ до операции необходимо выполнить КТ с контрастированием и без него (опция 2005 г., рекомендация 2013 г.). Проведение МР-спектроскопии, MP-перфузии, функциональной-МРТ до операции возможно, но не является обязательным (рекомендация 2005 г., опция 2013 г.). MP-ангиография перед операцией также является опцией.

В послеоперационном периоде проведение МРТ с контрастированием и без него в течение 24-72 часов после операции является рекомендацией, КТ с контрастированием и без него после операции является «стандартом».

В дальнейшем, в отдаленном послеоперационном периоде, проведение МРТ головного мозга с контрастированием и без него необходимо каждые 3 месяца. При рецидивах возможно проведение ПЭТ головного мозга (опция 2005 г., рекомендация 2013 г.).

В большинстве случаев приведенные ниже данные взяты из протоколов MP- и КТ-исследований. В ряде случаев, если в истории болезни отсутствовали протоколы КТ и МРТ, для получения информации о примененных методиках, размерах и локализации объемных образований, смещении срединных структур и т.д. использовались записи лечащего врача (первичный осмотр, предоперационный эпикриз и т.п.).

Из 280 историй болезни пациентов, которым было проведено хирургическое лечение, 8 в архивах на момент сбора материала отсутствовали. В связи с этим оценка результатов до- и послеоперационных нейровизуализационных исследований проводилась на основе анализа 272 историй болезни. Из этих 272 (100%) историй болезни сведения о проведенных до операции методиках нейровизуализации имеются в 266 (97,79%). Нет информации о КТ и МР-картине до операции только в 6 (2,21%) историях болезни (табл. 40).

Осложнения в послеоперационном периоде, уровень качества жизни при выписке, летальность

Учитывая недостаточное для проведения анализа число пациентов (жителей Санкт-Петербурга) во 2, 3 и 4 группах, эти группы увеличены за счет больных, приехавших на лечение из других регионов Российской Федерации, в лечении которых использовались методики фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия. Лечение всех больных в группах 2, 3 и 4 проводилось на базе ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (табл. 91).

При анализе групп выяснилось, что 16 больным из 1 группы и 1 больному из 3 группы в качестве хирургического этапа лечения выполнена только стереотаксическая биопсия. Во 2 и в 4 группах больных, которым бы выполнялась только стереотаксическая биопсия, не было. Поскольку радикальность хирургического лечения влияет на прогноз, из больных, которым проводилась СТБ, была сформирована 5 группа (табл. 92).

Во всех группах, кроме 5, преобладали глиобластомы. Вторым по частоте встречаемости гистологическим диагнозом, также во всех группах, исключая 5, были анапластические астроцитоми (в 5 группе они занимают 1 место). Третьим по частоте встречаемости был гистологический диагноз «глиосаркома», который установлен 12 пациентам: - 11 в первой группе, 1 - в пятой группе. Гигантоклеточные глиобластомы выявлены у 5 пациентов: у двух в первой и третьей группах и у одного во второй группе соответственно (рис. 9)

При проведении статистической обработки различия между группами статистически недостоверны, т.о. группы однородны по возрасту (Т(Уилкоксон) 1,96; а=0,05).

Тяжесть состояния больных при поступлении у большинства пациентов в каждой из групп оценивалась как удовлетворительная. Число больных, поступивших в состоянии средней тяжести и тяжелом, было примерно одинаковым в каждой из групп и существенно ниже по сравнению с числом больных, поступивших в удовлетворительном состоянии. В крайне тяжелом состоянии поступили для хирургического лечения только 2 больных из 1 группы (рис. 12, табл. 93).

По результатам статистической обработки достоверны различия 1 группы со всеми, кроме 4 группы. Также достоверны различия 2 группы от 1 и 3 групп. Все остальные сочетания не имеют статистически достоверных различий (Т(Уилкоксон) 1,96; а=0,05).

В подавляющем большинстве больные поступали в стационар для хирургического лечения в ясном сознании. У больных 2 и 4 групп нарушения сознания не было выявлено вовсе (рис. 14).

Множественные опухоли по данным МРТ и КТ, выполненных до операции, были выявлены только у 43 больных. Преимущественно они располагались в одном полушарии, реже в обоих. Супра-субтенториальные множественные злокачественные астроцитарные опухоли выявлены у 4 больных (рис. 16).

Различия всех групп друг от друга статистически недостоверны. Т.е. по множественности опухолей они статистически однородны (Т(Уилкоксон) 1,96; а=0,05).

Чаще всего опухоли располагались в пределах одной доли большого мозга -у 163 (45,79%) больных; в пределах двух долей большого мозга - у 100 (28,09%) больных; в пределах 3 долей большого мозга - у 14 (3,93%) больных; распространялись на все 4 доли большого мозга - у 1 (0,28%) больного. На глубокие отделы полушария (внутренняя капсула и таламус), мозолистое тело и субтенториально через вырезку намета мозжечка опухоли распространялись у 78 (21,91%) больных (табл. 95). в раздел «прочие» включены опухоли, распространяющиеся в мозолистое тело, внутреннюю капсулу, зрительный бугор, ножку мозга и в субтенториальные отделы. Размеры опухолей до операции известны у 240 (67,42%) пациентов из 356 (100%). По размеру опухолей больные условно разделены на 4 группы: 1) Маленькие - ни один из линейных размеров опухоли по данным КТ/МРТ исследований не превышает 20 мм. 2) Средние - ни один из линейных размеров опухоли по данным КТ/МРТ исследований не превышает 40 мм. 3) Большие - ни один из линейных размеров опухоли по данным КТ/МРТ исследований не превышает 60 мм. 4) Гигантские - один или более линейных размеров опухоли по данным КТ/МРТ-исследований превышает 60 мм. Во всех группах, кроме 5, преобладали больные с опухолями больших размеров (40x 60). В 5 группе незначительно преобладали больные с опухолями гигантских размеров (х 60). Больных с опухолями маленьких размеров было всего 6 (1,69%), причем в 4 и 5 группах таких больных не было вовсе (рис. 17). 60 50 40 30 20 10 0 58 41 23 Н

При проведении статистической обработки (по размерам опухолей) установлены достоверные различия 3 группы с 1 и 5 группами, а так же четвертой группы с пятой. Все остальные сочетания не имеют статистически достоверных различий (Т(Уилкоксон) 1,96; а=0,05).

Всем больным, кроме пациентов 5 группы, проводились открытые хирургические вмешательства, направленные на верификацию гистологического диагноза, устранение внутричерепной гипертензии и, по-возможности, более полное удаление опухоли. Данные о радикальности удаления опухоли были собраны на основании послеоперационных МРТ и КТ-исследований; в тех случаях, когда исследование не проводилось или радикальность в протоколе не была описана, основывались на записи в протоколе операции. Во всех группах, кроме 5, преобладали операции, во время которых опухоль была удалена тотально. Во 2, 3 и 4 группах биопсий не было (рис. 18).