Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Стереотаксическое облучение пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга (обзор литературы) 19
Глава 2 Материалы и методы 51
2.1 Клинический материал 51
2.1.1 Облучение пациентов на аппарате «Гамма-нож» 53
2.1.2 Облучение пациентов на ЛУЭ «Новалис» 60
2.1.3 Облучение пациентов на ЛУЭ «Кибер-нож» 66
2.2 Распределение пациентов с АВМ головного мозга после стереотаксического облучения для анализа результатов 72
2.2.1 Характеристика пациентов с АВМ I-II степени по шкале Спецлера-Мартина 73
2.2.2 Характеристика пациентов детского возраста с АВМ 74
2.2.3 Характеристика пациентов с АВМ, расположенными в критических структурах мозга 76
2.2.4 Характеристика пациентов, проходивших фракционированное лечение 78
2.3 Оценка результатов 82
ГЛАВА 3 Результаты радиохирургического облучения пациентов с артериовенозными мальформациями на различных аппаратах 86
3.1.Анализ облитерации АВМ после радиохирургического облучения на различных аппаратах 86
3.2 Анализ факторов, влияющих на облитерацию АВМ после радиохирургического облучения 94
3.3. Анализ неврологического статуса после радиохирургического облучения пациентов с АВМ головного мозга 102
3.4 Повторные кровоизлияния 107
3.5 Результаты лечения пациентов с АВМ I-II степени по шкале Спецлера-Мартина после радиохирургического облучения 110
3.6 Результаты лечения пациентов детского возраста после радиохирургического облучения 114
3.7 Результаты облучения пациентов с АВМ, расположенными в области критических структур 119
3.8 Результаты повторного радиохирургического облучения АВМ 123
ГЛАВА 4 Лучевые реакции, ранние и поздние осложнения после радиохирургического облучения пациентов с АВМ головного мозга 139
4.1 Развитие отека 139
4.2. Развитие лучевого некроза 146
4.3 Поздние осложнения после радиохирургического облучения 152
4.4 Лечение лучевых реакций после радиохирургического облучения 155
ГЛАВА 5 Результаты стереотаксического облучения больших АВМ головного мозга различными методиками гипофракционирования 159
5.1 Результаты облитерации после облучения различными методиками
гипофракционирования 159
5.2 Динамика неврологического статуса у пациентов после стереотаксического облучения 167
5.3 Анализ лучевых реакций после стереотаксического облучения различными методиками гипофракционирования 169
Заключение 182
Выводы 216
Практические рекомендации 218
Список литературы 219
- Облучение пациентов на ЛУЭ «Кибер-нож»
- Анализ факторов, влияющих на облитерацию АВМ после радиохирургического облучения
- Поздние осложнения после радиохирургического облучения
- Анализ лучевых реакций после стереотаксического облучения различными методиками гипофракционирования
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Артериовенозные мальформации (АВМ) — это врожденные аномалии сосудов головного мозга. Высокое давление и скорость потока в сосудах АВМ в сочетании со слабо сформированной стенкой шунтирующего сосуда повышают их склонность к разрыву и внутричерепному кровоизлиянию (Д. Е. Мацко, 1991). Впервые АВМ были описаны W. Hunter в 1764 году.
По данным различных авторов АВМ встречаются в 10 раз реже, чем аневризмы головного мозга, в среднем, их частота составляет 1,3 на 100 000 населения в год (C.Stapf, J.P.Mohr et al. 2001). Клиническая картина у пациентов с АВМ представлена симптомами кровоизлияния, эпилептическими приступами, головной болью или прогрессирующим неврологическим дефицитом. Чаще всего началом заболевания является кровоизлияние в головной мозг, которое может быть фатальным или приводить к появлению общемозговой симптоматики или, реже, протекать без какого-либо неврологического дефицита. Кровоизлияния из АВМ отмечаются с частотой 0,4 на 100 000 населения в год ( C.А.Васильев 2008, I.J.Abecassis, F.Xu et al. 2014).
В мире накоплен большой опыт хирургического лечения АВМ головного
мозга. В своих исследованиях практически все авторы обосновывают
необходимость радикального удаления артериовенозных уродств и указывают
на неэффективность паллиативных операций (Ю.М.Филатов, 1972,
J.Hernesniemi et al. 2010). Большие достижения в хирургическом лечении АВМ
стали возможны благодаря эндоваскулярной нейрохирургии. В 80-90-х годах
XX века эндоваскулярная эмболизация АВМ, ранее используемая только в
качестве комбинированного лечения, обрела свою самостоятельность благодаря
совершенствованию техники суперселективной катетеризации церебральных
артерий и появлению клеевых полимерных композиций. Неоспоримым
преимуществом эндоваскулярного метода и хирургического иссечения АВМ
является то, что сразу после эмболизации или полного удаления мальформации
пациент избавляется от вероятности возникновения повторного
4 кровоизлияния.
Несмотря на весь прогресс микрохирургической техники, опыта хирургов, развития клеевых композиций и методов доставки клеевых композиций в мальформации, остается большое количество пациентов, которым хирургические методы не показаны, либо лечение таких пациентов оказывается неполным и мальформации продолжают функционировать.
В последние десятилетия важное значение в лечении пациентов с АВМ головного мозга занимает радиохирургия (РХ) и стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ). Впервые проф. L. Leksell применил новый метод, названный им «стереотаксическая радиохирургия» в 1951 году. Сущность данного метода заключается в использовании стереотаксической навигации для высокоточного облучения интракраниальных мишеней пучками ионизирующего излучения, создаваемыми внешними источниками за одну процедуру. Ионизирующее излучение высокой мощности собирается в узкий пучок и используется в качестве средства деструкции биологических тканей.
С 80-х годов прошлого века для стереотаксического облучения стали использоваться линейные ускорители, протонные аппараты, аппараты с кобальтовыми источниками типа «Гамма-нож». Цель радиохирургии в лечении АВМ — это их облитерация после облучение клубка мальформации (нидуса). Процесс облитерации является длительным, с самыми ранними сроками отмеченными в течение 2–3 месяцев, в 50% случаев эффект от облучения (облитерация) отмечается в течение первого года после облучения, в 80% случаев - в течение двух лет и в 90 % - в течение трех лет после облучения (G.T.Szeifert, M. Levivier et al. 2013).
Недостатком радиохирургического облучения является латентный период в 2-3 года, в течение которого происходит облитерация сосудов мальформации и сохраняется возможность развития кровоизлияния, практически с той же вероятностью, как и до облучения АВМ (В.Е.Pollock, J.C. Flickinger et al. 1998, G.J. Zipfel, P. Bradshaw et al. 2004, S.G.Zammar et al. 2014).
Степень разработанности темы
Несмотря на довольно длительное использование стереотаксического облучения в литературе нет рекомендаций для различных режимов фракционирования. Представленная эффективность облучения в зависимости от дозы на край, средней дозы, объема отличаются от автора к автору. Остаются неустановленными факторы, влияющие на развитие лучевых реакций от нагрузок на здоровые ткани для радиохирургии и фракционированной лучевой терапии в режиме гипофракционирования (ГФ) на различных аппаратах. В нашей стране впервые стали использоваться аппараты СЛТ для лечения патологии центральной нервной системы (ЦНС). Представляется целесообразным обосновать, разработать и внедрить различные варианты современного стереотаксического облучения для пациентов с АВМ головного мозга, а также оценить эффективность современного конформного облучения и провести анализ рисков развития осложнений после проведенной радиохирургии и фракционированной стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования для пациентов с АВМ головного мозга.
Анализу результатов хирургического и эндоваскулярного лечения АВМ головного мозга посвящено множество исследований, а в последнее десятилетие возрастает особый интерес к использованию стереотаксического облучения в лечении пациентов с АВМ головного мозга, как метода выбора, так и в составе комбинированного лечения. Данная работа является комплексной в области использования различных методик стереотаксического облучения, оценки эффективности облитерации, развития осложнений у различных групп пациентов в лечении данной патологии и с учетом использования различных аппаратов для проведения облучения.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения АВМ головного мозга путем создания алгоритма, стандартизации стереотаксической лучевой терапии, основанной на клинических факторах прогноза.
6 Задачи исследования
-
Определить показания для проведения стереотаксического облучения: радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии.
-
Разработать оптимальный алгоритм нейровизуализации сосудистых мальформаций для планирования стереотаксического облучения и последующего мониторинга пациентов после проведения лечения.
-
Оценить эффективность радиохирургии сосудистых мальформаций головного мозга на различных аппаратах. Установить основные прогностические факторы, влияющие на облитерацию сосудов после радиохирургического лечения.
-
Оценить частоту и характер осложнений после радиохирургии АВМ головного мозга. Изучить основные прогностические факторы постлучевых осложнений.
-
Оценить эффективность СЛТ в режиме гипофракционирования для лечения больших АВМ головного мозга. Установить основные прогностические факторы, влияющие на облитерацию АВМ после гипофракционирования. Оценить частоту лучевых реакций после СЛТ в режиме гипофракционирования при лечении больших АВМ головного мозга. Изучить основные прогностические факторы постлучевых изменений после проведенного лечения.
-
Выяснить особенности результатов радиохирургического облучения у различных групп пациентов: у детей, АВМ I-II степени по шкале Спецлера-Мартина, АВМ в области критических структур головного мозга. Определить показания к повторному облучению.
7. Определить показания для проведения различных режимов
фракционирования у больных с артериовенозными мальформациями головного
мозга. Разработать алгоритм лечения сосудистых мальформаций с
использованием метода стереотаксического облучения на различных аппаратах.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике разработаны и внедрены методики радиохирургии и стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования, определены показания и противопоказания к проведению стереотаксического облучения для пациентов с АВМ головного мозга. На репрезентативной группе пациентов проведен анализ результатов стереотаксического облучения различных групп пациентов (пациенты детского возраста, пациенты с АВМ, расположенными в области критических структур мозга), сравнены результаты облучения на различных аппаратах. Апробированы и внедрены в клиническую практику методики гипофракционирования, а также программа XNav, позволяющая оптимизировать планирование и лечение пациентов с АВМ головного мозга.
На основании клинических данных и методов нейровизуализации проведен сравнительный анализ эффективности облучения, проанализированы лучевые реакции на различных аппаратах и проведен анализ различных групп пациентов: пациентов с небольшими АВМ, пациентов детского возраста, пациентов с мальформациями, расположенными в области критических структур головного мозга. Выявлены статистически значимые факторы, влияющие на процесс облитерации и развитие постлучевых осложнений.
Теоретическая и практическая значимость
Определены показания для проведения стереотаксического облучения: радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии. Разработан оптимальный алгоритм нейровизуализации сосудистых мальформаций для планирования стереотаксического облучения и последующего мониторинга пациентов после проведения лечения.
Оценена эффективность радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования сосудистых мальформаций головного мозга на различных аппаратах. Установлены основные прогностические факторы, влияющие на облитерацию сосудов после
8 радиохирургического лечения. К ним прежде всего относятся объем АВМ < 2,0 см3 и краевая доза 24 Гр. Оценены частота и характер осложнений после радиохирургии АВМ головного мозга.
Внедрены методики стереотаксического облучения, которые позволяют добиваться результатов более успешных, чем при традиционных нейрохирургических и эндоваскулярных методах лечения пациентов с АВМ головного мозга. Данный вид лечения является единственно возможным при невозможности проведения микрохирургического и/или эндоваскулярного лечения.
На основании полученных данных были разработаны и стали использоваться клинические рекомендации по лечению пациентов с АВМ головного мозга.
Результаты работы внедрены в практику отделения радиологии и радиохирургии ФГАУ «НИИ НХ» Минздрава России, АО «Деловой центр нейрохирургии», ГБУ здравоохранения г. Москвы «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы» и других медицинских центров стереотаксического облучения, в которых лечатся пациенты с АВМ головного мозга. С научной точки зрения статистически доказана и обоснована высокая эффективность стереотаксического облучения для облитерации АВМ.
Методология и методы диссертационного исследования Дизайном работы является нерандомизированное проспективное когортное исследование. Проведен статистический анализ результатов комплексного анамнестического, клинико-инструментального обследования, хирургического, лучевого или комбинированного лечения 624 пациента с АВМ головного мозга, оперированных и прошедших стереотаксическое облучение в нейрохирургических отделениях и отделении радиологии и радиохирургии ФГАУ «НИИ НХ» Минздрава России и в АО «Деловой центр нейрохирургии» в период с 2005 по 2013 год, с учетом катамнестических данных.
9 Основные положения, выносимые на защиту
1. Показания для проведения стереотаксического облучения:
радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии. Установление роли
стереотаксического облучения в комбинированном лечении АВМ головного
мозга.
-
Оптимальный алгоритм нейровизуализации сосудистых мальформаций для планирования стереотаксического облучения и последующего мониторинга пациентов после проведения лечения. Оценка программы ХNav в планировании облучения.
-
Эффективность радиохирургии сосудистых мальформаций головного мозга на различных аппаратах. Основные прогностические факторы, влияющие на облитерацию АВМ после радиохирургического лечения.
-
Эффективность СЛТ в режиме гипофракционирования для лечения больших АВМ головного мозга. Основные прогностические факторы, влияющие на облитерацию АВМ после гипофракционирования.
-
Оценка частоты лучевых реакций после радиохирургии, СЛТ в режиме гипофракционирования АВМ. Основные прогностические факторы постлучевых изменений после проведенного лечения.
Степень достоверности
Теория построена на известных проверенных фактах и согласуется с современными представлениями и опубликованными экспериментальными данными по теме диссертации; использованы сравнения авторских данных с литературными данными, полученными ранее по рассматриваемой тематике; установлено количественное и качественное совпадение авторских результатов с данными представленными независимыми источниками по данной тематике; использованы современные методы сбора и обработки информации.
Апробация работы
Основные положения и материалы диссертации были обсуждены и доложены на: научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 17–19 апреля 2009); Российском нейрохирургическом
10 форуме «Сосудистая нейрохирургия» (Екатеринбург, 26-28 октября 2011); научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург,
17 – 19 апреля 2012); VI Всероссийском съезде нейрохирургов (Новосибирск,
18 - 21 июня 2012); образовательном цикле «Сосудистая нейрохирургия»
(Тюмень, 17–19 мая 2012); Сongress of neurosurgery, Joint meeting SFNC –
SNCLF (Toulouse, 9-12 may 2012); образовательном цикле «Сосудистая
нейрохирургия» (Тюмень, 6 - 18 мая 2013); 11th International Stereotactic
Radiosurgery Society Congress (ISRS 2013), An International Meeting Dedicated to
Advanced Brain and Body Radiosurgery, (Toronto, Canada, June 16-20, 2013);
Российском нейрохирургическом форуме «Сосудистая нейрохирургия»
(Москва, 14-16 мая 2014); VII Всероссийском съезде нейрохирургов (Казань,
03-05 июня 2015); форуме с международным участием «Сосудистые эксперты»
(Москва, 10-11 декабря 2015); расширенном совместном заседании проблемных
комиссий по проблемам «Сосудистая нейрохирургия» и «Нейрорадиология и
ядерная медицина» ФГАУ «НИИ НХ» Минздрава России 26.02.2016 года.
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, включая 24 статьи в научных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ, 21 работа опубликована в виде статей, тезисов на профильных отечественных и зарубежных конференциях, конгрессах и глав в книгах. Одна работа опубликована в виде клинических рекомендаций. Одна работа опубликована в виде патента (патент №2529629, устройство для биопсии паренхиматозных органов с одновременным спектроскопическим контролем).
Структура и объем диссертации
Диссертация содержит введение, пять глав, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, список сокращений и приложения. Текст изложен на 248 страницах, содержит 108 рисунков и 72 таблицы. Список литературы включает ссылки на 20 отечественных и 151 зарубежный источники.
Облучение пациентов на ЛУЭ «Кибер-нож»
Эти пучки упакованных интрацитоплазматических фибрилл очень напоминают обычно экспрессируемые гладкомышечные клетки. Также выявляются необычные фибробластические клетки, содержащие хорошо развитые цистерны шероховатого эндоплазматического ретикулума и плотные тельца на периферии цитоплазмы с морщинистыми, неравномерными ядрами [150].
В соответствии с этими данными световой микроскопии, существуют различные паренхиматозные стадии окклюзии сосудов и соединительнотканной стромы, измененных при АВМ после облучения. Вероятно, в процессе облитерации играют роль как пролиферативные, так и дегенеративные изменения. Ранние этапы реакции соединительнотканной стромы при АВМ включают формирование грануляционной ткани, инфильтрированной клетками хронического воспаления после облучения. Затем грануляционную ткань инфильтрирует популяция веретенообразных клеток, в свою очередь сменяющаяся малоклеточной рубцовой тканью с гиалиновой дегенерацией, которая представляет собой стабильный конечный результат процесса облитерации. Окклюзия паренхиматозных сосудов начинается с разрушения эндотелия, с последующей субэндотелиальной и периваскулярной пролиферацией веретенообразных клеток. Эти клетки по экспрессируемым иммуногистохимическим характеристикам напоминают миофибробласты, и обладают сократительной активностью, поскольку вырабатывают гладкомышечный белок актин. На более поздних стадиях обычные покоящиеся фибробласты и фиброциты вырабатывают пучки коллагена, заменяя миофибробласты. Коллагеновые волокна подвергаются гиалиновой дегенерации и формируют рубцовую ткань, которая дополняет и стабилизирует сосуды при АВМ, таким образом, «безопасно» облитерируя просвет. Гиалинизированной рубцовой ткани не свойственно новообразование сосудов [149; 150].
Эти ультраструктурные характеристики с выраженной интрацитоплазматической системой филаментов и деформацией ядер отражают морфологические последствия сократительной активности [149]. По ультраструктурным характеристикам эти веретенообразные клетки аналогичны измененным фибробластам или миофибробластам. Они способны вырабатывать коллагеновые волокна, и одновременно содержат сократительные элементы, такие как гладкомышечный актин. Морфология ядер и тонкая архитектоника этих клеток также свидетельствует о наличии у них сократительной активности. Они могут образовываться из обычных покоящихся фибробластов под действием ионизирующей энергии высокодозного облучения. Сократительная способность может способствовать окклюзии сосудов и итоговому уменьшению их объема. Выработка коллагена, подвергающаяся гиалиновой дегенерации, может после радиохирургии полностью или частично облитерировать АВМ [150].
Как указывалось ранее, между лечением и облитерацией АВМ наблюдается скрытый интервал продолжительностью несколько лет. По результатам разных серий до сих пор не ясно, происходят ли во время латентного периода значительные изменения риска кровотечения. Риск кровоизлияния оказывается выше при более крупных АВМ и у пожилых пациентов, и ниже при более высокой дозе облучения [95; 99]. До недавнего времени окончательным доказательством излечения после радиохирургического лечения АВМ считали полную облитерацию мальформаций, верифицированную отрицательными результатами ангиографии. В проведенных исследованиях зарегистрированы несколько случаев рецидивирования кровоизлияний после ангиографического подтверждения окклюзии АВМ [99]. Результаты данного исследования позволяют косвенно предположить возможное объяснение этому несоответствию. Во время процесса облитерации должна происходить эволюция тромба, закрывающего просвет и препятствующего заполнению сосуда во время ангиографии. Эта окклюзия может обеспечивать положительный результат ангиографии, и пациент может считать себя «излеченным», однако тромбы могут подвергаться реканализации. Новообразованным сосудам обычно свойственна ненормальная, дезорганизованная, тонкая, хрупкая стенка, которая может патологически разрываться, что сопровождается рецидивом кровотечения, несмотря на нормальные результаты ангиографии. Таким образом, эти сосуды можно считать «небезопасно» облитерированными, пока организация тромбов грануляционной тканью не завершится, и не произойдет ее замены рубцовой тканью. Авторы подчеркивают, что итоговую стабилизацию тромбо-облитерационного процесса обеспечивает только гиалинизация рубцовой тканью [149].
Риск кровоизлияния из АВМ до и после стереотаксического облучения Существует три фактора, связанные с риском кровоизлияния после стереотаксического облучения: САК в анамнезе, наличие единственной дренажной вены на ангиографии и диффузная (разбросанная) структурная морфология АВМ на ангиограмме. Как указывалось выше, в среднем до радиохирургического лечения риск кровоизлияния составляет 2,4 % в год [57]. Исследования B.Pollock показывают, что риск кровоизлияния с момента лечения во время латентного периода до полной облитерации составляет 4,8% в год в течение первых двух лет после лечения и 5% в год в течение третьего и четвертого года после радиохирургии [125]. По данным W.A.Friedman, статистически существенной разницы частоты кровоизлияний в течение всего периода после радиохирургии до полной или частичной облитерации стромы АВМ в любое время после радиохирургического лечения не выявлено [50]. B.Karlsson с соавторами отметил, что риск кровоизлияния уменьшается во время всего пострадиохирургического периода [74]. K. Maruyama в ретроспективном анализе из 500 пациентов с АВМ, которые подверглись радиохирургическому облучению, показал, что риск кровоизлияния уменьшился на 54% во время периода после облучения и на 88% после облитерации [101]. Автор утверждает, что радиохирургический метод уменьшает риск кровоизлияния пациентов с АВМ, даже прежде, чем будет получено ангиографическое свидетельство облитерации. Риск кровоизлияния после лечения уменьшается, хотя не устраняется полностью. После полной облитерация пожизненный риск кровоизлияния оценивается 1 % [46].
Анализ факторов, влияющих на облитерацию АВМ после радиохирургического облучения
До лечения основными методами инструментальной диагностики было МР-исследование на аппарате с напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тл. в режимах 3D-SPGR, Т1 и Т2. Основными рентгенологическими симптомами АВМ являются гипоинтенсивные очаги округлой формы, соответствующие по форме и размерам клубку АВМ, и линейные извитые структуры, характеризующиеся отсутствием сигнала. При наличии перенесенного кровоизлияния в анамнезе на томограммах обнаруживается гиперинтенсивный фокус от метгемоглобина или гипоинтенсивная «корона» от гемосидерина. Всем пациентам была выполнена церебральная ангиография для оценки распространенности, выяснения деталей кровоснабжения и венозного оттока. Среди 624 пациентов у 51 (8%) была выполнена частичная резекция АВМ, у 187 (30%) была выполнена неполная эмболизация АВМ и у 10 пациентов было выполнено комбинированное лечение: неполная эмболизация и неполная микрохирургическая резекция мальформации. Методически ангиографическое обследование и эндоваскулярное лечение выполнялась по стандартному протоколу [14].
На аппарате «Гамма-нож» радиохирургическое облучение получили 139 пациентов с АВМ головного мозга, катамнестические данные получены у 108. Облучение осуществлялось на аппарате «Гамма-нож» модели С фирмы «El kta» (Швеция) (рисунок 3).
Аппарат представляет собой установку, состоящую из трех основных частей: непосредственно источников естественного гамма-излучения, защитного кожуха и кушетки, оснащенной автоматической системой позиционирования. В качестве источников фотонов используется 60Со. Двести один такой источник зафиксирован по внутреннему периметру сферы из вольфрама (рисунок 4) [4]. Защитный кожух
Сферический коллиматорный шлем Стереотаксическая рама Leksell Изоцентр/ Внутричерепная мишень Автоматическая по зицио ниру ющая система 201 источник Со60
Пучки ионизирующего излучения, создаваемые источниками, фокусируются в изоцентре аппарата с высокой точностью, создавая дозовое распределение, имеющее форму близкую к сферической с радиусами по 50% изодозе 4, 8, 14 или 18 мм. Во всех случаях лечение осуществлялось по определенной методике. Фиксация стереотаксической рамы системы «L ks ll» осуществлялась, как правило, под местной анестезией. МРТ и дигитальная ангиография (АГ) являлись обязательными обследованиями для всех пациентов с АВМ после закрепления стереотаксической рамы с использованием специальных локалайзеров. Планирование облучения осуществлялось на рабочей станции с операционной системой HP-UX 11i c системой планирования «L ks ll Gamma Plan Wizard 5.34» (LGP). Система планирования LGP позволяет с помощью подбора расположений изоцентров и их «весов» (относительного времени облучения каждого изоцентра) получать дозовые распределения сложной формы, соответствующей объемной форме мишени, заданной контурами на цифровых снимках МРТ и ангиографии. С помощью специальной программы «Амфора» производилось совмещение МРТ изображений c данными ангиографии [12]. LGP позволяет отображать любые изодозовые кривые поверх томографических снимков, как в двухмерном, так и в трхмерном виде, а также строить гистограммы доза-объм, как для мишени, так и для прилегающих критических структур, заданных и «оконтуренных» врачом, что используется для выбора оптимального плана облучения. Выбирая диаметры коллиматоров, количество изоцентров, варьируя угол наклона головы, изменяя время облучения каждого изоцентра, создатся план, которым можно добиться «покрытия» мишени практически любой геометрической формы с минимальным облучением прилегающей здоровой мозговой ткани, с высокими показателями конформности и селективности. Для мишени выбирается строма самой мальформации без облучения афферентов и эфферентов. Непосредственно облучение занимает от 15 минут до 2-х часов. Автоматическая система позиционирования установки позволяет быстро производить перемещение между изоцентрами c высокой точностью (порядка 0,1 мм). Источники расположены таким образом, что создаваемые ими пучки фотонов сходятся в центре, создавая близкое к сферическому дозное распределение. Диаметр этих сфер может быть различным от 4 до 18 мм, что определяется диаметром отверстий коллиматорного шлема. Это необходимо для создания лучшей конформности облучения – создания дозного распределения, максимально точно повторяющего форму мишени. Каждый из пучков фотонов не может повредить мозговую ткань на пути к выбранной мишени, но сосредоточенные в одной точке (изоцентре) они создают достаточно высокую дозу ионизирующего излучения. Количество изоцентров при облучении АВМ может составлять от 2 до 35 в зависимости от размеров и формы мальформации [4].
Из 108 с полным катамнезом пациентов мужского пола было 52, женского 56. Возраст пациентов — от 7 до 69 лет (медиана 35 лет), 33 пациента были детского возраста. Из 108 больных 69 (64 ) пациентов перенесли кровоизлияние в анамнезе. У 29 (27 ) в клинической картине преобладала пароксизмальная cимптоматика различной степени выраженности. Предварительная микрохирургическая резекция была выполнена у 7 пациентов (у 6 больных удаление внутримозговой гематомы и у 1 пациента стереотаксическое опорожнение гематомы). У 24 пациентов была выполнена частичная эмболизация сосудов стромы мальформации до проведения сеанса радиохирургии, у 2 из них эндоваскулярное лечение проводилось дважды. У одного пациента перед облучением проводилось комбинированное лечение (удаление гематомы + эмболизация). По локализации все АВМ распределялись следующим образом (таблица 3).
Поздние осложнения после радиохирургического облучения
Для оценки постлучевых изменений после облучения все пациенты проходили МР-обследование через 6 месяцев, далее каждый год. После выявления облитерации АВМ по данным МР-ангиографии было показано проведение дигитальной церебральной ангиографии в срок более 3-х лет после облучения (рисунок 15). В отдельных случаях использовались КТ- и МРТ- в режиме ангиографии для оценки результатов облитерации. Одно из этих обследований было обязательным для определения степени облитерации после облучения у наших пациентов. Через 3 года при наличии остаточной функционирующей АВМ после контрольной церебральной ангиографии, было рекомендовано проведение повторного стереотаксического облучения, а. б. в. пациентов прошли повторное облучение. АВМ левой теменной доли а. План облучения АВМ. б. МРТ-Т1 с контрастирование в. МРТ-Т2. г,д. МРТ Т1 с контрастным усиление и Т2 - артериовенозный узел не визуализируется Анализ результатов лечения основывался на результатах радиохирургического облучения пациентов с АВМ головного мозга на аппаратах «Гамма-нож», «Новалис» и «Кибер-нож». При оценке результатов лечения учитывались следующие параметры: 1. облитерация; 2. повторные кровоизлияния; 3. постлучевые изменения в виде: — отека (по данным МРТ в режиме Т2) — отека, сопровождающегося клиническими проявлениями — лучевого некроза (морфологическое поражение мозгового вещества). Все эти критерии оценивались на основании следующих физических параметров: дозы, охватывающей 95 мишени (Гр), средней дозы, объема АВМ, объма здоровых тканей, получающих дозу 12 Гр (см3). Был проведен анализ результатов радиохирургического облучения на различных аппаратах. Отдельно анализировались однородные по одному критерию группы пациентов: АВМ I-II степени по Спецлеру-Мартину, пациенты с АВМ детского возраста, АВМ в области критических структур. Оценка результатов основывалась на дисперсионном анализе, направленном на поиск зависимостей в экспериментальных данных путм исследования значимости различий в средних значениях. Многофакторный анализ позволяет проверить влияние нескольких факторов на зависимую переменную. В отличие от однофакторной модели, где имеется одна межгрупповая сумма квадратов, модель многофакторного анализа включает суммы квадратов для каждого фактора в отдельности и суммы квадратов всех взаимодействий между ними [3].
Для вычисления частоты наступления облитерации и развития кровоизлияния в этих группах пациентов был проведен анализ выживаемости методом Каплана-Мейера. При оценке кровоизлияния данные пациентов цензурировали по утрате из наблюдения в последующем или во время кровоизлияния. Таким образом, частота развития кровоизлияний отражает однократный случай кровоизлияния, перенесенного пациентом. На основе многолетнего наблюдения и общего количества кровоизлияний были рассчитаны годовые процентные показатели частоты кровоизлияния; как таковые, они представляют собой общее число кровоизлияний, перенесенное пациентом. Этим же методом оценивалась облитерация.
При оценке облитерации данные пациентов цензурировали по утрате из наблюдения в последующем или при наступлении облитерации. Частота наступления облитерации отражает однократный случай, который наступил у пациента. На основе многолетнего наблюдения и общего количества облитераций были рассчитаны годовые процентные показатели частоты облитерации. Соответствующими факторами оценки, влияющими на полную облитерацию АВМ и развитие кровоизлияний после радиохирургии, оказались следующие: возраст, пол, объем мишени, краевая доза, средняя доза. При многофакторном анализе с использованием модели пропорциональных рисков по Коксу мы проанализировали ряд переменных, включая возраст, объем мишени, максимальный диаметр, краевую дозу, наличие сосуществующей аневризмы, кровоизлияния в анамнезе.
За критерий выбора параметра оценки при однофакторном анализе принималась величина, которая приблизительно поровну делила оцениваемый параметр. Например, при оценке облитерации в зависимости от объема критерием оценки был объем / 2,0 см3, при оценке дозы на край критерием явилась доза / 24 Гр. Все статистически значимые критерии в однофакторном анализе анализировались в многофакторном анализе.
Отдельно анализировались пациенты, которые лечились фракционированной лучевой терапией. Большинство таких пациентов лечилось методикой гипофракционирования. Поэтому анализировались три группы пациентов, которые лечились за 7 фракций, 2- и 3 фракции по следующим параметрам: облитерация, повторные кровоизлияния, постлучевые изменения: отек (по данным МРТ в режиме Т2), симптоматический отек, лучевой некроз. Все эти критерии оценивались от следующих физических параметров: дозы, охватывающей 95 мишени (Гр), средней дозы, объема АВМ, дозы, облучаемой 15 см3 здоровых тканей (Гр).
Анализ лучевых реакций после стереотаксического облучения различными методиками гипофракционирования
Патогенез образования лучевых реакций до конца неизвестен. Считается, что свободные цитокины приводят к воспалительным изменениям в мозговой ткани, а это в свою очередь приводит к изменению сосудистой проницаемости мозговой ткани. Выявляют следующие проявления лучевых реакций: отек, реактивный глиоз, расширение кровяных сосудов, эндотелиальное клеточное перерождение с эндотелиальным утолщением с разрушением капиллярных структур и некроз. Сразу после облучения в мозговом веществе повышается уровень воспалительных молекул, аналогичных фактору некроза опухоли-а (TNF a), интерлейкина 1в, внутриклеточных адсорбированных молекул и глиального фибриллярного белка. Происходит супрессия мозгового метаболизма глюкозы, которая приводит к окислительному производству свободных радикалов. Транзитные изменения в мозговом веществе после облучения соответствуют острому лучевому повреждению, которое может приводить к развитию отсроченной лучевой реакции. Мощным посредником этой реакции является фактор некроза опухоли (TNF-a). Он, как считается, приводит к сосудистому некрозу и, в конечном счете, приводит к реактивному глиозу. Повышение уровня цитокинов приводит к образованию макрофагов к облученной ткани мозга. Эти иммуноциты вырабатывают фибробластный или астроцитарный факторы роста, факторы которые будут критическими в механизмах васкулопатии при отсроченной радиоционной токсичности в мозге. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является другим молекулярным индикатором на роль отсроченной лучевой реакции. Повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста соответствует временной отсроченной индуцированной радиацией мозговой токсичности. Более того, сосудистый эндотелиальный фактор роста является медиатором разрушения гемато-энцефалического барьера и снижает эндотелиальную плотность клеток.
Профилактика развития лучевых реакций является сложным процессом так как требуется время для реорганизации наступивших лучевых изменений в мозге. До недавнего времени пациенты с лучевыми реакциями после облучения имели несколько опций. Основой лечения симптоматических лучевых реакций является курс высоких доз кортикостероидов. Хроническое использование кортикостероидов не является банальным лечением и может приводить к увеличению веса, диабету, иммуносупрессии, вторичным инфекциям и потери плотности костной ткани. После понимания молекулярных механизмов лучевых реакций, была разработана терапия. Воспалительные и иммуномодуляторные молекулы были включены как антитела на облучение. Так как эти молекулы повсеместны на повреждающий ответ, были сделаны усилия чтобы модифицировать их экспрессию и активность. Производные пентоксифилина (pentoxifylline) и метилксантина (methylxanthine) используются для увеличения регионарной микроциркуляции. Отмечено снижение уровней пентоксифилина-а и интерлекина 1, благодаря блокированию регулирования сосудистого эндотелиального фактора роста. Эти цитокины были вовлечены в развитие лучевых реакций. Пентоксифилин показал улучшение регионарного кровотока в связи со снижением уровня фибриногенной плазмы и повышением фибринолитической активности. Клинически пентоксифилин оказался полезным для регресса лучевой реакции после лучевой терапии. Алгоритм лечения постлучевых изменений представлен на рисунке 82.
Радиохирургическое облучение АВМ головного мозга сопровождается развитием лучевых реакций. По данным МРТ-головного мозга развитие отека отмечается у 128 (31,8%) из 402 пациентов после облучения на различных аппаратах. Средний срок развития отека составил 9 месяцев после радиохирургического облучения. При однофакторном анализе значимыми факторами развития отека являются: объем АВМ 2,0 см3, (ОР) составляет 2,1 (95% ДИ 0,92 - 3,81), (p 0,0001); доза на край 24 Гр, (ОР) составляет 1,14 (95% ДИ 0,98-1,29), (p = 0,4586); наличие ранее проведенной эмболизации, (ОР) составляет 1,12 (95% ДИ 0,88 - 1,40), (p = 0,0645); объема здоровых тканей мозга 10 см3, облученных дозой 12 Гр, (ОР) составляет 2,2 (95% ДИ 1,77- 3,10) (p 0,0001). Из 402 пациентов с АВМ после радиохирургического облучения у 20 (4,9%) пациентов было отмечено развитие лучевого некроза. Время наступления лучевого некроза составило от 8 до 18 месяцев. Средний срок развития составляет 14 месяцев. Однофакторный анализ показал, что статистически значимыми критериями развития некроза после радиохирургического облучения АВМ являются: объем АВМ 5,0 см3 по сравнению с объемом 2,0 - 5,0 см3 (ОР) составляет 3,51 (95% ДИ 0,95 - 13,03) и объем 5,0 см3 по сравнение с объемом 2 см3 (ОР) составляет 17,72 (95% ДИ 5,28 - 59,50) (p 0,0001) и объем мозга 10 см3, облученный дозой 12 Гр, (ОР) составляет 9,76 (95% ДИ 3,72 - 25,64), (p 0,00001). В поздних сроках наблюдения у 11 (2,7%) пациентов отмечено появление кист. Сроки их развития составляют 4 до 10 лет после облучения. Средний период развития кист составил 6 лет. Анализ факторов развития кист в отдаленных сроках после облучения не выявил статистически значимых различий. Факт ранее перенесенного САК, также не ассоциируется с большей частотой развития кист в отдаленном периоде после облучения. Важным, но статистически не значимым критерием различия развития кист, явился объем здоровых тканей, облученных дозой 12 Гр (p=0,0531). Для лечения и профилактики развития лучевых реакций используются кортикостероиды, пентоксифилин, витамин Е и авастин.