Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Хирургическая тактика при первичных глиомах
1.2. Хирургическая тактика при продолженном росте
1.3. Значение перифокальной зоны в онкогенезе злокачественных глиом
1.4. Дифференциально-диагностические особенности продолженного роста
1.5. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика клинического материала
2.2. Характеристика методов обследования
2.3. Характеристика проведнных лечебных мероприятий
2.4. Анализ результатов
Глава 3. Особенности клинических и томографических проявлений продолженного роста опухоли у больных со злокачественными глиомами
3.1. Характеристика клинических проявлений
3.1.1. Клинический статус при первичных операциях
3.1.2. Клинический статус при продолженном росте
3.2. Характеристика радиологических проявлений
3.2.1. Характеристика радиологических проявлений при первичной верификации
3.2.2. Характеристика радиологических проявлений на этапах противорецидивного лечения
3.2.3. Характеристика радиологических проявлений при продолженном росте
Страница
3.3. Анализ клинико-радиологических параллелей 65
Глава 4. Хирургическая тактика при продолженном росте злокачественных глиальных опухолей 76
4.1. Экстренные операции 77
4.2. Плановые операции 78
4.3. Отсроченные операции 82
4.4. Группа не оперированных больных 86
4.5. Обоснование вариантов хирургической тактики при продолженном росте 95
Глава 5. Особенности хирургии продолженного роста
5.1. Планирование повторных операций 99
5.2. Технические особенности повторных операций 104
5.3. Технические примы при повторных операциях 109
5.4. Анализ результатов повторных операций 119
Заключение 128
Выводы
- Хирургическая тактика при продолженном росте
- Характеристика проведнных лечебных мероприятий
- Характеристика радиологических проявлений при первичной верификации
- Технические примы при повторных операциях
Хирургическая тактика при продолженном росте
Повторный рост злокачественных глиом – неотвратимый процесс. С одной стороны, возможность рецидива заложена в саму природу глиальных опухолей, что и объясняет низкую эффективность их комплексного лечения. С другой сто-ронры, инфильтративный характер роста с распространением опухолевых клеток до 4 см от опухолевого узла, отсутствие чткой гранцы «опухоль-мозг» делают практически не возможным тотальное удаление глиальной опухоли, что является ключевым фактором рецидивирования и продолженного роста, формируя своеобразный порочный круг течения заболевания [164]. Даже гемисферэктомия, родо-ночальником которой был Walter Dandy, не является излечивающей операцией при продолженном росте, и продолжительность жизни у таких пациентов не превышает двух лет на фоне грубейшего неврологического дефицита [127]. У 53% пациентов признаки продолженного роста в виде нарастания объма резидуаль-ной опухоли или появления новых контрастируемых очагов отмечается уже в период между первичной операцией и началом радиотерапии [128].
Для пациентов с хорошим предоперационным статусом и локализацией опухоли вне функционально-значимых зон, реоперация может дать положительный эффект в отношении уменьшения неврологических проявлений и увеличения продолжительности жизни. Более того, отмечено, что даже частичное удаление рецидива может улучшить ответ на последующую адьювантную терапию [117]. Keles с соавторами установили, что при резидуальном объме опухоли после рео-перации до 10 см на фоне последующей химиотерапии шестимесячный безрецидивный период наблюдался у 32% пациентов, в то время, как при 15 см - только у 3% пациентов, в первой группе однолетняя выживаемость отмечена у 37%, во второй – у 18% пациентов [101]. В работе A.Bekar с соавт. (2012) ретроспективно проанализировано влияние реоперации на выживаемость. Из 161 пациентов, 50 подверглись реоперации, соответственно, 111 – были прооперированы однократно. Достоверно было установлено положительное влияние реоперации на медиану выживаемости: в группе реоперированных пациентов она составила 26,7±4,0 месяцев, в группе однократно оперированных – 12,2±1,6 месяцев. При этом не было выявлено достоверно значимого влияния на выживаемость таких показателей, как возраст и локализация опухоли [58].
T.N.Eftimov с соавторами в 2007 году на небольшой группе из 32 повторно оперированных пациентов показали, что положительно на выживаемость влияют большой временной интервал между операциями, индекс Карновского более 60, молодой возраст, кортикальный либо субкорткальный вариант рецидива и объм резекции. Так тотальное и субтотальное удаление обеспечивает большую медиану выживаемости – для анапластических астроцитом при тотальном удалении 76 – 90 недель, при субтотальном – 19 – 43 недели, для глиобластомы при тотальном удалении 39,5 – 50,6 недель, при субтотальном – 21 – 33 недели. Авторы считают, что повторные операции при рецидивных глиомах наиболее оправданы у молодых пациентов (менее 60 лет) с хорошим предоперационным статусом (более 60 баллов по шкале Карновского), солидным или кистозным компонентом рецидива без инфильтрации в функционально-значимые и глубинные структуры, длительным интервалом после первичной операции (более 6 месяцев). В ситуациях, не отвечающих указанным критериям, операция может улучшить качество жизни, но не увеличить показатель общей выживаемости [80]. Похожее исследование проведено John K. Park с соавторами (2010) [129].
В работе Kyle E. Rusthoven было показано значение наличия или отсутствия лучевого некроза. Проанализированы 51 пациент с глиомами 3 – 4 степени злокачественности с медианой послелучевого периода 6,7 месяцев. По результатам гистологического исследования объмный процесс классифицировался как лучевой некроз, если в препарате было 80% некротических масс и как опухоль, если е объм был 20%. Медиана выживаемости после реоперации в группе с преобладанием лучевого некроза была 21,8 месяцев, в группе с продолженным ростом – 7 месяцев[134].
Влияние реопераций на 12, 18 и 24 месячную выживаемость исследовалось в работе C. Abrudan [48]. Было установлено, что возраст больного и объм резекции влияют на 12, 18 месячную выживаемость, а гистологический характер опухоли – только на 24х месячную выживаемость. Авторы считают, что, только гистологический диагноз не может быть основанием для ограничения хирургического лечения.
С другой стороны, в исследовании Jennifer L. Clarke не было выявлено статистически достоверной разницы влияния повторных операций на общую выживаемость и шестимесячную выживаемость без прогрессии. Только наличие Темо-золамида в схеме химиотерапии влияло на результат лечения [72].
При принятии решения о повторной операции, следует помнить и об увеличении числа послеоперационных осложнений. В руководстве «Нейрохирургия» Гринберга [7] указано о возрастании количества осложнений при реоперациях – до 18%, и о трхкратном увеличении инфекционных осложнений. С другой стороны, автор отмечает что повторная операция при ГБМ продлевает срок выживания на 36 недель с продолжительностью периода качественного выживания в 10 недель, при АА – 88 и 83 недели соответственно.
Ещ в 1993 году в работе Любивой М.А. показано, что повторный рост опухолей в ряде случаев сопровождается нарастанием степени атипии новообразования, однако, обоснованными реоперации автор считает только в случае повторного роста менингиом, в то время, как при глиобластомах – нецелесообразными или с крайне ограниченными показаниями [19].
Характеристика проведнных лечебных мероприятий
На этапе предоперационной подготовки при наличии клинических, офтальмологических и радиологических признаков внутричерепной гипертензии пациенты получали противоотчную и дегидратационную терапию: кортикостероиды - Дексаметазон до 24 мг в сутки внутримышечно, Маннит, Лазикс - внутривенно, перорально Диакарб. При выявленной сопутствующей соматической патологии проводилась соответствующая коррекция выявленных отклонений.
Всего было выполнено 91 вмешательство. СТБ выполнялась в двух случаях диффузного роста опухоли с распространением в функционально-значимые зоны, в одном случае – при подозрении на лимфому головного мозга и в одном случае при глубинной локализации процесса и низкоплотностных характеристик МР-сигнала без чтких границ. ВПШ производилось при клинических, радиологических и нейроофтальмологических признаках прогрессирования гидроцефалии. Пункция с последующим дренированием опухолевой кисты выполнялась в обоих случаях по экстренным показаниям при клинических и радиологических признаках латеральной дислокации, обусловленной значительным кистозным компонентом опухоли. В последующем, обоим пациентам было выполнено удаление опухоли. Во всех остальных случаях было выполнено радикальное вмешательство. Одна ревизионная операция была выполнена в связи с выявленной на контрольной КТ эпидуральной гематомой.
Операции по удалению продолженного роста опухоли были выполнены в 82 наблюдениях.
Степень радикальности оценивалась по результатам проводимого в послеоперационном периоде КТ исследования с контрастным усилением в сравнении с аналогичным дооперационным. Критериями ранжирования были общепринятые процентные соотношения остаточного объма опухоли к исходному: удаление более 90% опухолевых масс расценивалось как тотальное, 75-89% - субтотальное, 50-74% - частичное удаление, менее 50% - открытая биопсия.
В 21 наблюдении при верификации продолженного роста повторная операция не выполнялась. Все операции проводились с использованием операционного микроскопа Karl Zeiss Vario 700 (Karl Zeiss Meditec AG, SN: 6636121296), микрохирургического инструментария, интраоперационной нейронавигации Medtronic Stelth Station S7 (Medtronic Navigation inc. SN: N01106710) и нейрофизиологического мониторинга Isis Inomed (ISIS IOM System, SN: 12L007) при вмешательстве в непосредственной близости к функционально-значимой зоне. Положение больного на операционном столе определялось локализацией опухоли и физиологичностью укладки. Жсткая фиксация головы применялась у всех пациентов (скоба Мейфил-да). Границы доступа – кожный разрез и трепанация – использовались от предыдущей операции, уточнялись данными нейронавигации и расширялись при необходимости. Удаление опухоли производилось по перифокальной зоне техникой коагуляции-аспирации, а так же с использованием ультразвукового деструктора. При закрытии раны на этапе ушивания ТМО с целью профилактики образования оболочечно-мозговых рубцов субдурально мы имплантировали силиконовую ТМО-Реперен (Репер-НН) по разработанной нами технологии (Патент РФ №2543855 МПК А61В17/00 от 03.02.2015). Все операции были костнопластические. Всем пациентам накладывался внутрикожный шов, что, с одной стороны, обеспечивало дополнительную герметизацию раны, с другой – позволяло сократить сроки стационарного лечения. Активный эпидуральный дренаж устанавливался на сутки.
Интраоперационное тепловидение Интраоперационно применялось тепловизионное оборудование – ТВ-камера Thermo Tracer ТН-9100 (NEC, Япония), работающая в спектральном диапазоне 8-14 мкм с чувствительностью 0,025-0,03C при погрешности ±1% и разрешением ИК матрицы 320х240 пикселов. Уточнялась локализации опухоли – е проекция на ТМО, кору головного мозга, проводилась оценка функционального состояния коры головного мозга, в том числе и с применением холодовой пробы. Тепловидение применялось так же на этапе интраоперационной фотодинамической тера 40 пии для контроля температуры мозговой раны (Рационализаторское предложение №2631 от 19.11.2013). Фотодинамическая терапия (ФДТ) Интраоперационная ФДТ проводилась с использованием отечественного лазера Латус Актус с длинной волны 661 нм и отечественный фотосенсибилизатор из группы хлоринов Фотодитазин (N-диметилглюкаминовая соль хлорина Е6, ООО «Вета-Гранд», Россия). Фотодитазин вводился внутривенно капельно в дозе 0.8 - 1.0 мг\кг не менее чем за 2 часа до сеанса ФДТ.
Статистическая обработка результатов проведена с использованием методов вариационной и описательной статистики. При нормальном распределении значений в выборке использовалось понятие «среднее значение», при отклонении от нормального - «медиана». Оценка достоверности различия производилась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента для доверительной вероятности р = 0,95, теста Манна-Уитни для непарных данных, использовались точный критерий Фишера и критерий 2 Пирсона с поправкой Йетса. Разница между выборочными показателями считалась статистически значимой при вероятности менее 0,05 (р 0,05). Для определения зависимости переменных применялись методы регрессионного анализа (линейная регрессия). Объм использованного материала и арсенал лечебно-диагностических методов позволил нам провести данное диссертационное исследование, получить объективные данные и достоверные результаты.
Характеристика радиологических проявлений при первичной верификации
Результаты показывают, что наименьшие изменения отмечаются у показателей латеральной дислокации и индекса отка. Общий тренд для размеров опухоли и комплекса «опухоль+отк» - повышение.
Тем не менее, мы оценили и индивидуальные тренды роста опухоли в наблюдениях, когда было возможно оценить томографические данные первичной верификации и констатированного рецидива (N=27). Тренд на увеличение рецидивного узла отмечен у 15 пациентов (55,5%), тренд на уменьшение – у 8 (29,6%), мультифокальный рост - 4 (14,8%). Особого интереса заслуживают наблюдения с мультифокальным рецидивом. Анализ результатов наблюдения показал, что во всех случаях динамика размера опухоли имела тренд на уменьшение, при этом размеры комплекса «опу-холь+отк» превышали площадь опухоли. Соответственно, характер перифокаль-ной реакции всегда расценивался как агрессивный, т.е с показателем i 0.42 (0.05 – 0.4) на всех этапах противорецидивного лечения (период наблюдения оставил от 6 до 17 месяцев).
В целом, анализ динамики томографических характеристик опухолевого роста показал: 1. Размеры рецидивного опухолевого узла при своей клинической манифестации больше, чем при первичном выявлении; 2. Перифокальная реакция присутствует на всех этапах лечения и не зависит от объма ранее перенеснной операции и объма полученного противоре-цидивного лечения; 3. Важное прогностическое значение имеет пропорциональность отношения площади опухоли к площади комплекса «опухоль+отк» (индекс отка). Агрессивный вариант перифокальной реакции может быть расценен как неблагоприятный прогностический признак.
Принятие решения о дальнейшей лечебной тактике при выявлении рецидива базируется на клинических или томографических данных. Но на практике нередка диссоциация этих показателей и у пациентов могут быть жалобы, не подкрепляемые результатами томографии, либо напротив, мотивацией обращения служит результат контрольной КТ/МРТ.
Клиническая и томографическая декомпенсация рано или поздно наступает у всех пациентов, что отражается на индивидуальных кривых снижения функцио 66 нального статус и нарастания размеров патологического очага, о чм говорилось ранее. Сопоставив темпы и выраженность проявления клинических и томографических признаков опухолевого роста, мы обнаружили, что в 35 наблюдениях (33,98%) нет параллельности их динамики.
В рамках данного варианта допустимо несколько сценариев его клинического проявления. Наиболее типичный, это нарастание неврологического дефицита после полного его отсутствия, что наблюдается у пациентов группы полного восстановления после первого этапа лечения. Другой сценарий – это наслоение новых неврологических симптомокомплексов на уже имеющийся дефицит. Соответственно, может наблюдаться у пациентов из групп с частичным восстановлением или со стойким дефицитом. Принципиальным моментом для любого из сценариев является отставание темпов томографических проявлений от клинических; часто наблюдается значительное преобладание размеров перифокальной реакции над размерами опухоли, что и объясняет отрицательную клиническую динамику. В нашем наблюдении первый вариант течения межрецидивного периода был отмечен у 14 пациентов (13,59%) вне зависимости от гистологической природы опухоли и объма полученного лечения. Представленный ниже клинический пример демонстрирует типичный вариант с опережением клинических проявлений.
Клинический пример №1. Пациент К-в, 63 года (№260578), госпитализирован в нейрохирургическое отделение ННИИТО 26.03.12. Болен с февраля, когда появилась головная боль, речевые нарушения, неловкость в правых конечностях. На МРТ 28.02.12 выявлена опухоль в паравентрикулярных отделах левой височ-но-теменной области. При поступлении в неврологическом статусе правосторонний гемипарез с силой 4 балла, элементы сенсорной афазии, индекс Карновского 70%. 29.03.12 пациенту выполнена операция – тотальное микрохирургическое удаление опухоли с интраоперационной фотодинамической терапией. Гистологический диагноз – глиобластома. В послеоперационном периоде отмена положительная динамика, восстановление силы в правых конечностях, значительный регресс афатических расстройств, нарастание показателя ИК до 80%. Выписан 26.04.12. В последующем получил ЛТ СОД 60 Гр, 4 курса темозоламида. Клиническая стабилизация до сентября 2012 года, когда вновь появились головные боли, явления гемипареза с афатическими нарушениями. На МРТ 14.09.13 - признаки продолженного роста с выраженным перифокальным компонентом. Результаты МРТ, динамика ИК и параметров опухолевого роста представлены на Рисунке 16.
Технические примы при повторных операциях
В 15 наблюдениях повторная операция не выполнялась ввиду неблагоприятного проноза для пациентов. Факторами неблагоприятного прогноза были рас-пространнность опухоли, темп е роста и клиническая декомпенсация.
В 3х наблюдениях с мультифокальной дессеминацией и 1 наблюдении с ме-тастазированием состояние пациентов было расценено как тяжлое (ИК 30 – 50). В 5 наблюдениях – при функциональном статусе 30 – 60 при локальном рецидиве были отмечены высокие темпы продолженного роста в течении от 1 до 3х месяцев. При этом размеры рецидива превосходили первичный узел. В 6 наблюдениях состояние пациентов было стабильное, субкомпенсированное, сознание ясное, имелся ранее сформированный стойкий неврологический дефицит с показателем функционального статуса 60%. По данным МРТ размеры опухолевого узла были в средних значениях (до 21 см2), без латеральной дислокации. По нашему мнению, повторная операция у этих пациентов не привела бы к улучшению их состояния. Поскольку данные пациенты не получили в полном объме рекомендованного противорецидивного лечения, продолжить его им и было рекомендовано.
Следующее клиническое наблюдение демонстрирует ситуацию в которой при продолженном росте выполнение повторной операции было не показано.
Пациентка Т-ва, 31 год (№274867), госпитализирована в нейрохирургическое отделение ННИИТО 20.01.2014. Больна с июля 2013 года когда впервые заметила речевые нарушения в виде замедления речи, трудности в подборе слов. Ухудшение в течении следующего месяца – усугубились нарушение речи, памяти, внимания, наросла общая слабость, утомляемость. На МРТ 05.08.13 выявлена опухоль левой височной доли. 20.08.13. в условиях ГКБ 39 выполнена операция – удаление опухоли. Гистологический диагноз – глиобластома. С 09.09.13 по 22.10.13 прошла курс ЛТ СОД 60Гр. Продолженный рост опухоли по МРТ был зафиксирован в ноябре 2013, после чего в декабре прошла 1й курс темозоламида. На МРТ (включая спектроскопию) от января 2014 – продолженный рост опухоли. В неврологическом статусе при поступлении явления смешанной афазии, аграфия, акалькулия, умеренная общемозговая симптоматика. Индекс Карновского 70%. 22.01.14 выполнена повторная операция – микрохирургическое тотальное удаление опухоли. В послеоперационном периоде отмечена положительная динамика. Пациентка выписана на 6 сутки после операции в удовлетворительном состоянии с остаточными явлениями афатических расстройств с индексом Карнов-ского 80%. В дальнейшем пациентка получила 2 курса темозоламида. К середине апреля появились явления гемипареза, наросшие в течении двух недель до плегии. На МРТ 25.04.14 – признаки продолженного роста с распространением на базаль-ные ядра, валик и задние отделы мозолистого тела, контрлатеральную сторону. На
Графически динамика основных томографических проявлений опухолевого роста и функционального статуса за период наблюдения за пациенткой представлены на Рисунке 23. Рисунок 23. Динамика данных МРТ и функционального статуса (KPS)
С учтом клинической и томографической картина второго рецидива, темпа его манифестации на фоне проводимой химиотерапии мы вынуждены были констатировать исчерпанность возможностей хирургического лечения.
В ряде случаев мы наблюдали, как у отдельных пациентов изменяется манифестация каждого последующего рецидива и как, соответственно, меняется хирургическая тактика. Это продемонстрировано в нижеприведнном клиническом наблюдении.
Пациент Г-ов, 34 года (№274951), госпитализирован в нейрохирургическое отделение ННИИТО 21.01.14. Болен с августа 2010 года, когда впервые на фоне головной боли возник эпиприступ. На МРТ выявлена опухоль правой лобной доли. Оперирован в условиях ГКБ 39. Гистологический диагноз – астроцитома grade II. Клинически и томографически состояние оставалось стабильным до апреля 2011 года, когда был отмечен второй эпиприступ. На МРТ выявлены признаки продолженного роста. Оперирован повторно в мае 2011 года. Отмечено нарастание степени анаплазии опухоли до анапластической астроцитомы. В последующем прошл курс ЛТ СОД 60 Гр, 3 курса темозоламида. Достигнута клиническая и томографическая стабилизация заболевания. С марта 2013 года на МРТ признаки продолженного роста опухоли. Однако, нарастания неврологического дефицита не отмечено. Пациент оставлен под динамическое наблюдение. По результатам МРТ от сентября 2013 года значимого увеличения размеров опухоли не выявлено. Клиническое и томографическое ухудшение в январе 2014 – на фоне головной боли с рвотой участились эпиприступы, зафиксирован контрлатеральный рост опухоли. При поступлении в неврологическом статусе очаговой симптоматики нет, индекс Карновского 90%. 29.01.14 выполнена повторная операция – удаление опухоли. В послеоперационном периоде нарастания неврологического дефицита не отмечено, индекс Карновского 90%. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии на 7 сутки после операции. Гистологическое и иммуногистохимиче-ское заключение – глиобластома. С начала марта 2014 года – нарастание цефалги-ческого синдрома. На МРТ 12.03.14 – продолженный рост опухоли с двусторонним ростом, смещение срединных структур 5 мм. Госпитализирован в ГКБ 39 13.03.14 в оглушении 1 степени с грубыми явлениями лобной психики. 19.03.14 проведена повторная операция – удаление опухоли. В послеоперационном периоде значительного регресса неврологической симптоматики не отмечено. Выписан в витально стабильном состоянии. Умер 26.05.14. На Рисунке 24 – результаты МРТ в динамике и графическое их отображение.